分子藥理學(xué)的課件資料

分子藥理學(xué)的課件資料第1頁(yè)/共125頁(yè)高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999年、WHO/ISH）（一）收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg（二）需在不同時(shí)間測(cè)量3次血壓，方能確定有無(wú)高血壓第2頁(yè)/共125頁(yè)高血壓可分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓；原發(fā)性高血壓患者約占高血壓患者的90%其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。繼發(fā)性高血壓系某些疾病的癥狀或藥物副作用的表現(xiàn)，如腎動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈縮窄、妊娠高血壓、藥物（如甘草）、內(nèi)分泌疾?。ㄈ缡茹t細(xì)胞瘤等）引起的高血壓等。第3頁(yè)/共125頁(yè)高血壓分型舒張壓（mmHg）收縮壓（mmHg）正常60<8590<130

正常高值85～89130～139 Ⅰ期90～99140～159Ⅱ期100～109160～179Ⅲ期﹥110﹥180

高血壓危象﹥110200高血壓分類第4頁(yè)/共125頁(yè)

原發(fā)性高血壓的發(fā)病原因尚未完全明確,主要的原因有:

一、遺傳因素高血壓病患者中有陽(yáng)性家族史者可達(dá)59％。認(rèn)為它是一種遺傳性缺陷，可使患者對(duì)應(yīng)激血管的反應(yīng)性增強(qiáng)。

第5頁(yè)/共125頁(yè)二、精神、神經(jīng)與體液因素1.精神緊張→大腦皮層的興奮、抑制平衡失調(diào)→交感神經(jīng)活動(dòng)↑→兒茶酚胺類介質(zhì)釋放↑→小動(dòng)脈收縮及血管平滑肌細(xì)胞增生→高血壓2.交感神經(jīng)活動(dòng)↑→腎素↑→高血壓第6頁(yè)/共125頁(yè)三、膳食因素調(diào)查不同人群攝入鈉鹽量的研究發(fā)現(xiàn)，每日食鹽量7～8g以上者患病率高。每日食鹽量少于6g者不易發(fā)生高血壓。而高鈉低鉀、低鈣飲食也易發(fā)生高血壓。

第7頁(yè)/共125頁(yè)四、肥胖與胰島素抵抗體重增加與血壓增高密切相關(guān)，肥胖常伴胰島素受體功能障礙、胰島素降解障礙、二者使胰島素水平升高。

第8頁(yè)/共125頁(yè)高胰島素血癥使血壓升高的原因：

1、交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)。

2、腎小管對(duì)鈉的重吸收增加。

3、使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加。

4、刺激血管壁增生肥厚。第9頁(yè)/共125頁(yè)五、腎素---血管緊張素系統(tǒng)（RAS）

腎素---血管緊張素系統(tǒng)可以使小動(dòng)脈收縮,外周血管阻力增加,并可使醛固酮分泌增加,引起水鈉潴留。組織腎素---血管緊張素系統(tǒng)比循環(huán)RAS對(duì)高血壓的發(fā)生、發(fā)展更重要。第10頁(yè)/共125頁(yè)

六、血管內(nèi)皮功能異常血管內(nèi)皮損傷，NO減少而內(nèi)皮素增加可以使血壓升高。第11頁(yè)/共125頁(yè)第二節(jié)抗高血壓藥物新進(jìn)展高血壓藥能降低外周血管阻力，使動(dòng)脈血壓下降，治療高血壓的藥物。第12頁(yè)/共125頁(yè)一、目前臨床一線抗高血壓藥物利尿藥（氫氯噻嗪、呋噻米等。）α受體阻斷藥β受體阻斷藥鈣拮抗藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（卡托普利）血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體阻斷藥第13頁(yè)/共125頁(yè)1．利尿藥:

氫氯噻嗪（雙克）

【藥理作用】

①初期：排鈉利尿→血容量減少。

②后期：血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)少鈉→Na+-Ca2+交換→細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少→血管舒張。

③誘導(dǎo)擴(kuò)血管物質(zhì)如PG、緩激肽等的產(chǎn)生。第14頁(yè)/共125頁(yè)2.α受體阻斷藥：

哌唑嗪prazosin

特點(diǎn)只阻斷α1，不影響α2受體。

【臨床應(yīng)用】

適于中度以上高血壓及伴腎功不良者、CHF伴高血壓者、伴高血脂的高血壓者。

【不良反應(yīng)】

首劑現(xiàn)象；鼻塞、嗜睡等。第15頁(yè)/共125頁(yè)※特拉唑嗪

作用同哌唑嗪，但藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；可輕度增加心率；可單用或與其他降壓藥合用。

松弛膀胱出口平滑肌及前列腺平滑肌，改善尿潴留；治療前列腺肥大癥。第16頁(yè)/共125頁(yè)3．Β受體阻斷藥：

①阻斷中樞β受體：

②阻斷心臟β受體：

③阻斷腎臟球旁器β受體：

④阻斷外周突觸前膜β受體：抑制正反饋?zhàn)饔枚菇桓羞f質(zhì)釋放減少。

※（降低壓力感受器敏感性、促進(jìn)PG合成有助降壓）第17頁(yè)/共125頁(yè)普萘洛爾propranolol（心得安）

【作用與應(yīng)用】

降壓緩慢、平穩(wěn)，不易產(chǎn)生體位低壓。

對(duì)心輸出量偏高或腎素增高者效果好；伴冠心病、腦血管病尤宜；個(gè)體差異大。

哮喘、慢支炎、腎功不良等慎用。

美托洛爾和阿替洛爾對(duì)β1有較高選擇性，對(duì)支氣管影響小；卡維洛爾作用強(qiáng)。

第18頁(yè)/共125頁(yè)α、β受體阻斷藥：拉貝洛爾labetalol具α、β受體阻斷作用阿羅洛爾，可阻斷α及β受體，但阻斷α受體的作用較弱，阻斷α受體與β受體的比為1∶8，故其體位性低血壓作用甚弱。第19頁(yè)/共125頁(yè)4.鈣拮抗藥：

阻斷心、腦及血管壁細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，減輕細(xì)胞內(nèi)Ca2+負(fù)荷；對(duì)心、腦缺血有保護(hù)作用。

硝苯地平、尼群地平、拉西地平、氨氯地平、維拉帕米等。第20頁(yè)/共125頁(yè)硝苯地平、尼群地平

硝苯地平降壓時(shí)伴心率加快、搏出量增多、血漿腎素活性增高；用于輕、中度高血壓。

尼群地平對(duì)心臟作用較弱，能舒張冠狀血管，增加冠脈流量；用于各型高血壓。第21頁(yè)/共125頁(yè)5.血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）

卡托普利Captopril

【作用機(jī)制】

①抑制轉(zhuǎn)化酶，引起動(dòng)、靜脈舒張而降壓。

②減少緩激肽降解而舒血管。

③促排鈉：減少醛固酮分泌、擴(kuò)張腎血管。第22頁(yè)/共125頁(yè)

※依那普利、貝那普利

均為前體藥，經(jīng)轉(zhuǎn)化后發(fā)揮效應(yīng)；t1/2約11小時(shí)，口服給藥一日一次即可。

用于各型高血壓；與利尿藥、β阻斷藥、鈣拮抗劑可協(xié)同。

可用于頑固性充血性心衰。

第23頁(yè)/共125頁(yè)6．血管緊張素Ⅱ（AgⅡ）受體阻斷藥：

后面還要講到。

第24頁(yè)/共125頁(yè)二．正在大力發(fā)展的（新型）抗高血壓藥：腎素抑制劑血管緊張素Ⅱ（AgⅡ）受體阻斷藥中性內(nèi)肽酶-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制劑咪唑啉受體激動(dòng)劑鉀通道開放劑多巴胺受體激動(dòng)劑第25頁(yè)/共125頁(yè)內(nèi)皮素受體阻斷劑：波生坦拮抗內(nèi)皮素對(duì)血管的收縮作用而降壓。作用于5-HT受體的藥物酮色林阻斷5-HT2A、α1降壓。醛固酮受體阻斷劑鈉泵阻斷劑：促進(jìn)前列環(huán)素合成：沙克太寧Cicletanine多種機(jī)制降壓。第26頁(yè)/共125頁(yè)1、腎素抑制劑腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem，簡(jiǎn)稱為RAS）或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS）是一個(gè)激素系統(tǒng)。當(dāng)大量失血或血壓下降時(shí)，這個(gè)系統(tǒng)會(huì)被啟動(dòng)，用以協(xié)助調(diào)節(jié)體內(nèi)的長(zhǎng)期血壓與細(xì)胞外液量（體液平衡）。第27頁(yè)/共125頁(yè)腎素--血管緊張素系統(tǒng)：血管緊張素原（肝臟合成、釋放入血漿）

腎素(腎近球細(xì)胞分泌)

血管緊張素Ⅰ（十肽）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素Ⅱ(八肽）

血管緊張素酶A

血管緊張素Ⅲ（七肽）第28頁(yè)/共125頁(yè)第29頁(yè)/共125頁(yè)當(dāng)血壓降低時(shí)，腎臟分泌腎素。腎素催化血管緊張素原水解產(chǎn)生血管緊張素I。然后經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（AngiotensinConvertingEmzyme,ACE）剪切C-末端兩個(gè)氨基酸殘基而形成血管緊張素II。血管緊張素II具有高效的收縮血管作用，從而使血壓升高；第30頁(yè)/共125頁(yè)血管緊張素II也能刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮。醛固酮能促進(jìn)腎臟對(duì)水和鈉離子的重吸收，繼而增加體液容量，升高血壓。第31頁(yè)/共125頁(yè)抑制腎素的活性可使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性降低致體內(nèi)血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量下降而引起血管舒張，鈉排出量增加，血壓下降。血管緊張素原

血管緊張素Ⅰ血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素Ⅱ

腎上腺皮質(zhì)醛固酮×腎素第32頁(yè)/共125頁(yè)第一代腎素抑制劑如H-142屬于血管緊張素類似物的肽。第二代腎素抑制劑。這一代均為肽模擬物化合物，例如Remikiren、Enalkiren和Zanikiren。第三代腎素抑制劑Aliskiren，也是非肽類化合物，并且也是迄今唯一一個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的腎素抑制劑。第33頁(yè)/共125頁(yè)2.血管緊張素受體阻斷藥如上面所見，血管緊張素(Angiotensin)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem)的重要組成部分。血管緊張素能引起血管收縮，升高血壓；促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮。如果抑制其受體，使其不與受體結(jié)合，則可起到降壓作用。第34頁(yè)/共125頁(yè)血管緊張素II受體拮抗劑（AngiotensinIIreceptorantagonist），或AT1受體拮抗劑，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物。主要應(yīng)用于治療高血壓、糖尿病腎病和充血性心力衰竭。第35頁(yè)/共125頁(yè)AgⅡ受體：AT1、、AT2。

AT1對(duì)心血管功能穩(wěn)定性有調(diào)節(jié)作用AT2受體可能與心血管功能的調(diào)節(jié)無(wú)關(guān)。第36頁(yè)/共125頁(yè)主要AT1受體拮抗劑洛沙坦（Losartan）纈沙坦（Valsartan）厄貝沙坦（Irbesartan）奧美沙坦（olmesartan）坎地沙坦（Candesartan）泰米沙坦(

Telmisartan)

第37頁(yè)/共125頁(yè)3.中性內(nèi)肽酶-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制劑心鈉素作用：（1）擴(kuò)張血管、降低總外周血管阻力，降低血壓。（2）排鈉利尿作用，使尿量增加，尿鈉排出增加，心臟前負(fù)荷降低。（3）抑制細(xì)胞增生，抑制心臟肥厚。（4）抑制交感神經(jīng)活性。第38頁(yè)/共125頁(yè)中性內(nèi)肽酶（neutralendopeptidase，NEP）可降解心鈉素

，抑制NEP，可抑制心鈉素的降解。開發(fā)抑制NEP的藥物，是治療高血壓的一個(gè)方向一些NEP抑制藥尚具有抑制ACE的作用，可使ATⅡ合成減少。所以，開發(fā)同時(shí)抑制NEP和ACE的抗高血壓藥，更具有吸引力。第39頁(yè)/共125頁(yè)早期這種藥物具有作用弱、作用時(shí)間短、口服利用率低等缺點(diǎn)。目前這一類藥物（如奧馬曲拉omapatrilat、法西多曲fasidotrilat、山帕曲拉sampatrilat，）具有作用強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。

第40頁(yè)/共125頁(yè)4.咪唑啉受體激動(dòng)劑Imidazoline

receptors

are

receptors

for

clonidine

and

other

imidazolines

Therearethreeclassesofimidazolinereceptors：I1

，I2

andI3receptorsOnlyI1mediatesthesympatho-inhibitoryactionsofimidazolinestolowerbloodpressure,第41頁(yè)/共125頁(yè)激活I(lǐng)1咪唑啉受體觸發(fā)磷脂酰膽堿水解為DAG。抑制去甲腎上腺素（NA）釋放，降低血壓。第42頁(yè)/共125頁(yè)胍基丁胺Agmatine

(endogenousagonist,non-selective,alsobindstoNMDA,nicotinic,and

2

adrenoceptors)阿拉可樂(lè)定Apraclonidine

(I1

selective)莫索尼定Moxonidine

(I1

selective)利美尼定

Rilmenidine可樂(lè)定Clonidine

usuallycitedasanalpha2

agonist,itsstructurecorroboratesrecentlabdatashowingitmaybeaImidazolereceptor(I1)agonist.第43頁(yè)/共125頁(yè)可樂(lè)定

clonidine

【作用機(jī)制】

1．激動(dòng)孤束核神經(jīng)元突觸后膜的α2受體。

2．激動(dòng)延髓嘴端腹外側(cè)的I1-咪唑啉受體。

3．激動(dòng)外周突觸前膜α2受體。第44頁(yè)/共125頁(yè)莫索尼定moxonidine

激動(dòng)延髓I1-咪唑啉受體而使外周交感活性降低，血管擴(kuò)張，血壓下降。

對(duì)中樞及外周α2受體作用較弱，不良反應(yīng)較少。第45頁(yè)/共125頁(yè)5.鉀通道開放劑鉀通道開放劑（PCOs），一類特異性地增強(qiáng)鉀離子通道通透性的化合物，①ATP敏感的鉀通道開放劑：能被鉀通道開放劑拮抗劑格列本脲所拮抗。②混合開放劑：既能開放ATP敏感的鉀通道，又能激活鳥苷酸環(huán)化酶依賴的鉀離子通道。這兩類鉀離子通道開放劑能引起舒張壓下降和反射性心動(dòng)過(guò)速。第46頁(yè)/共125頁(yè)二氮嗪；降壓嗪

Diazoxide：

vasodilatorusedforhypertension,smoothmusclerelaxingactivity米諾地爾Minoxidil：vasodilatorusedforhypertension,alsousedtotreathairloss尼可地爾

Nicorandil：

vasodilatorusedtotreatanginaandhypertension吡那地爾

Pinacidil：

Itreduces

bloodpressure

andperipheralresistanceandproducesfluidretention.第47頁(yè)/共125頁(yè)米諾地爾鉀通道開放劑，能直接松弛血管平滑肌，有強(qiáng)大的小動(dòng)脈擴(kuò)張作用，使外周阻力下降，血壓下降，而對(duì)容量血管無(wú)影響，故能促進(jìn)靜脈回流。同時(shí)，由于反射性調(diào)節(jié)作用和正性頻率作用，可使心輸出量及心率增加，但不引起體位性低血壓。是目前世界上唯一一個(gè)對(duì)脫發(fā)有明顯療效的外用化學(xué)藥。第48頁(yè)/共125頁(yè)6.多巴胺受體激動(dòng)劑多巴胺受體有兩個(gè)亞型，即DA1和DA2DA1分布于突觸后膜，激動(dòng)后使冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、大腦動(dòng)脈及腸系膜動(dòng)脈舒張，同時(shí)也減少腎臟對(duì)水、鈉的重吸收DA2受體分布于突觸前膜，激動(dòng)時(shí)使兒茶酚胺類物質(zhì)醛固酮釋放減少。第49頁(yè)/共125頁(yè)多巴胺受體激動(dòng)劑有異波帕胺、非諾多巴、多培沙胺及溴隱亭、卡莫昔羅等。異波帕胺和Depoxirole主要用于心衰的治療而非諾多巴，溴隱亭、卡莫昔羅主要用于抗高血壓的治療。非諾多巴是一個(gè)選擇性的DA1激動(dòng)劑，治療范圍內(nèi)不激動(dòng)α、β受體及DA2受體，第50頁(yè)/共125頁(yè)7.內(nèi)皮素受體阻斷劑：內(nèi)皮素（endothelin，ET）是由21個(gè)氨基酸組成的多肽，分子量為2400D,N端結(jié)構(gòu)決定其與受體的親和力，C端結(jié)構(gòu)決定其與受體的結(jié)合位置。ET-1另有兩個(gè)同分異構(gòu)體家族即ET-2，ET-3，其差別在于個(gè)別氨基酸的殘基，對(duì)于心血管起主要作用的是ET-1。第51頁(yè)/共125頁(yè)第52頁(yè)/共125頁(yè)ET受體:ETA和ETBETA對(duì)ET1有較高選擇性ETB對(duì)ET1，ET2,ET3有同等的親和力。激動(dòng)ETA受體可引起血管收縮，血壓升高。ETB激活可介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張因子（如NO）產(chǎn)生。在人體內(nèi)ET1可引起持續(xù)血管收縮和血壓上升。第53頁(yè)/共125頁(yè)三類主要的內(nèi)皮素受體抑制劑SelectiveETA

receptorantagonists(西他生坦sitaxentan,

安立生坦

ambrisentan,

阿曲生坦atrasentan,

BQ-123,

zibotentan),whichaffect

endothelinAreceptors.Dualantagonists(

波生坦

bosentan,馬西替坦

macitentan,

替唑生坦

tezosentan)whichaffectbothendothelinAand

Breceptors第54頁(yè)/共125頁(yè)SelectiveETB

receptorantagonists(BQ-788andA192621)whichaffect

endothelinBreceptors

areusedinresearchbuthavenotyetreachedtheclinicaltrialstage.Sitaxentan,ambrisentanandbosentanaremainlyusedforthetreatmentof

pulmonaryarterialhypertension.第55頁(yè)/共125頁(yè)8.作用于5-HT受體的藥物5-羥色胺廣泛分布于胃腸道、脾臟、血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等組織。受體可分成7大類，每一大類又可分成若干亞型，因此，5-羥色胺在機(jī)體內(nèi)作用復(fù)雜。在心、腦、血管等組織發(fā)揮重要的作用。第56頁(yè)/共125頁(yè)對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用主要通過(guò)5-HT1Ａ和5-HT2Ａ兩種受體實(shí)現(xiàn)，5-HT1Ａ者激動(dòng)時(shí)可介導(dǎo)中樞性降壓。5-HT2Ａ激動(dòng)時(shí)導(dǎo)致血壓上升。5-HT1Ａ和5-HT2Ａ兩種受體對(duì)血壓的作用相反，常人由前者介導(dǎo)的舒血管反應(yīng)與后者介導(dǎo)的縮血管反應(yīng)處于相對(duì)平衡狀態(tài)。第57頁(yè)/共125頁(yè)FamilyTypeMechanismPotential5-HT1Gi/Go-proteincoupled.Decreasingcellularlevelsof

cAMP.Inhibitory5-HT2Gq/G11-proteincoupled.Increasingcellularlevelsof

IP3

and

DAG.Excitatory5-HT3Ligand-gated

Na+

and

K+

cationchannel.Depolarizing

plasmamembrane.Excitatory5-HT4Gs-proteincoupled.Increasingcellularlevelsof

cAMP.Excitatory5-HT5Gi/Go-proteincoupledDecreasingcellularlevelsof

cAMP.Inhibitory5-HT6Gs-proteincoupled.Increasingcellularlevelsof

cAMP.Excitatory5-HT7Gs-proteincoupled.Increasingcellularlevelsof

cAMP.Excitatory第58頁(yè)/共125頁(yè)作用于5-ＨＴ受體的抗高血壓藥烏拉地爾：5-ＨＴ1Ａ激動(dòng)劑酮色林5-ＨＴ2Ａ阻斷劑第59頁(yè)/共125頁(yè)9.醛固酮受體阻斷劑醛固酮具有多種病理生理作用，可以引起中樞性高血壓，加速內(nèi)皮損傷（兒茶酚胺增強(qiáng)其作用），降低心率變異，誘發(fā)室性心律失常，促進(jìn)鈉潴留、鉀和鎂丟失，促進(jìn)心肌纖維化、壞死及炎癥，損害纖維蛋白溶解系統(tǒng)。第60頁(yè)/共125頁(yè)螺內(nèi)酯非選擇性醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯可以降低充血性心力衰竭病人病死率，但是男性乳腺增生癥等與性激素相關(guān)的副作用，限制了其在高血壓治療方面的應(yīng)用。第61頁(yè)/共125頁(yè)依普利酮依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體拮抗劑，與性激素相關(guān)的副作用比螺內(nèi)酯少。由法瑪西亞（Pharmacia）公司研制，2002年9月獲得美國(guó)

FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Inspra，也是第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的選擇性醛固酮受體阻斷劑(SARA)。第62頁(yè)/共125頁(yè)10.鈉泵阻斷劑：降壓藥研制的新動(dòng)向-阻斷鈉泵抑制劑的研究PST2238一種洋地黃毒苷元（digitogenin）衍生物，其與鈉泵結(jié)合能力較喹巴因強(qiáng)，具有與喹巴因競(jìng)爭(zhēng)同鈉泵結(jié)合的能力，具有降血壓、減少激素分泌的作用。第63頁(yè)/共125頁(yè)End,andhavearest?第64頁(yè)/共125頁(yè)動(dòng)脈硬化也是一種炎癥疾病。動(dòng)脈硬化和慢性炎癥疾病(譬如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)具有許多共性。包括白細(xì)胞的溢出細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生。第十九章核因子-κB第65頁(yè)/共125頁(yè)動(dòng)脈硬化和炎癥疾病都包含核因子-κB(NF-κB)的活化，它的活化被認(rèn)為是主要事件。而且，NF-κB的活化是在眾多參與動(dòng)脈硬化的促進(jìn)因素之后，這些因素包括低密度脂蛋白、細(xì)胞因子和感染性藥物等。第66頁(yè)/共125頁(yè)一、NF-κB信號(hào)途徑核因子κB（nuclearfactor-κB,NF-κB）體系主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。NF-κB在胞漿內(nèi)可與抑制性蛋白質(zhì)(包括IκBα、IκBβ、IκBε、Bcl-3等）結(jié)合形成無(wú)活性的復(fù)合物，而抑制性蛋白被磷酸化后其構(gòu)象發(fā)生改變而從NF-κB脫落，NF-κB得以活化。第67頁(yè)/共125頁(yè)腫瘤壞死因子(TNF)相應(yīng)受體第二信使Cer等磷酸化抑制性蛋白抑制性蛋白質(zhì)構(gòu)象改變而從NF-κB脫落，NF-κB活化進(jìn)入細(xì)胞核，形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)與DNA接觸，并啟動(dòng)或抑制有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。PKC，PKA等病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等第68頁(yè)/共125頁(yè)SomegenescontrolledbyNF-κBinclude:SomefactorsleadingtoactivationofNF-κBinclude:第69頁(yè)/共125頁(yè)NF-κBfamilymemberssharestructuralhomologywiththeretroviraloncoproteinv-Rel,resultingintheirclassificationasNF-κB/Relproteins.TherearefiveproteinsinthemammalianNF-κBfamily:ClassProteinAliasesGeneINF-κB1p105→p50NFKB1NF-κB2p100→p52NFKB2IIRelAp65RELARelBRELBc-RelREL第70頁(yè)/共125頁(yè)第71頁(yè)/共125頁(yè)ThetwomostcommonlyseenNF-κBcomplexcomponentsareRELA(p65)andNFKB1(p50)HomodimerproteinstructuresofeachinteractingwithDNA:RELA(p65)homodimerNFKB1(p50)homodimer第72頁(yè)/共125頁(yè)SchematicdiagramofNF-κBproteinstructure.TherearetwostructuralclassesofNF-κBproteins:classI(top)andclassII(bottom).BothclassesofproteinscontainaN-terminalDNA-bindingdomain(DBD),whichalsoservesasadimerizationinterfacetootherNF-κBtranscriptionfactorsand,inaddition,bindstotheinhibitoryIκBαprotein.TheC-terminusofclassIproteinscontainsanumberofankyrinrepeatsandhastransrepressionactivity.Incontrast,theC-terminusofclassIIproteinshasatransactivationfunction第73頁(yè)/共125頁(yè)NF-κBPathwayInvolvedinactivationandinhibitionare:IκBα,sequestersNF-κBcomplexinthecytoplasmIKK,phosphorylatesIκBαtoreleaseNF-kBPhosphateNFKB1RELANFKB1RELAIκBαPPhosphorylationTonucleusIKK第74頁(yè)/共125頁(yè)IKK（IκBkinase）TheIκBkinasecomplexiscomposedofthreesubunitseachencodedbyaseparategene:IKK-α(alsoknownasIKK1)(CHUK)IKK-β(alsoknownasIKK2)(IKBKB)IKK-γ(alsoknownasNEMO)(IKBKG)Theα-andβ-subunitstogetherarecatalyticallyactivewhereastheγ-subunitservesaregulatoryfunction第75頁(yè)/共125頁(yè)第76頁(yè)/共125頁(yè)二、NF-κB途徑的調(diào)控雖然許多因素能夠活化NF-κB途徑，但是引出反應(yīng)的是細(xì)胞和特定的刺激物。哪些基因表達(dá)有多種控制和變化等級(jí)：1.受體及接合體不同2.細(xì)胞不同3.Ikk不同，IKK-1調(diào)控大多數(shù)的形態(tài)生成事件,而IKK-2與炎癥信號(hào)有關(guān)。4.不同的NF-κB二聚體與特定基因結(jié)合5.與其他不同的轉(zhuǎn)錄因子相互作用第77頁(yè)/共125頁(yè)二.NF-κB的調(diào)控RegulationofNF-κBgenerallyachievedthroughinhibitionbyIκBαandactivationbyIKKphosphorylationofIκBαIKKisactivatedbyasignalreceivedfromacellmembranereceptorCanoftenbeaneventfollowingalongcascadeofsignallingproteinactivationPhosphorylatedIκBαreleasesNF-κBNF-κBpromotestranscriptionofgenesaslistedpreviously第78頁(yè)/共125頁(yè)NF-κBControlSomereceptorsinvolvedinthesignaltransductionpathwayinclude:TcellreceptorsBcellreceptorsTNFreceptorsToll-likereceptorsGrowth-factorreceptorsReceptortyrosinekinases(RTK)第79頁(yè)/共125頁(yè)第80頁(yè)/共125頁(yè)第81頁(yè)/共125頁(yè)IκBkinase(IKK)complex,whichphosphorylatesIκBandtargetsitforproteasomaldegradation第82頁(yè)/共125頁(yè)thecanonical(orclassical)pathway,IKKβandNF-κBessentialmodulator(NEMO)arerequiredfortheactivationofcomplexessuchasp50/RelA,p50/c-Rel,non-canonical(oralternative)pathwayIKKαalonecontrolstheactivationofcomplexesthatareinhibitedbytheIκBproteinp100.第83頁(yè)/共125頁(yè)第84頁(yè)/共125頁(yè)第85頁(yè)/共125頁(yè)活化的NF-κB在人類動(dòng)脈硬化斑塊中已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。NF-κB激活在動(dòng)脈粥樣硬化合并癥(譬如急性冠狀動(dòng)脈綜合征)中表現(xiàn)的更突出。在給以高膽固醇飲食的豬的冠狀動(dòng)脈和低壓損傷的鼠的動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中檢測(cè)出活化的NF-κB。巨噬細(xì)胞中缺乏IKK-2的LDL-R缺陷的老鼠骨髓移植增加了動(dòng)脈硬化損傷的面積。三、NF-κB在動(dòng)脈粥樣硬化中的激活第86頁(yè)/共125頁(yè)1.局部因素血管的損傷。一旦內(nèi)皮暴露,血小板的黏附與活化便發(fā)生了,這導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增生。這些事件可能參與NF-κB的活化。四、NF-κB活化可能的刺激物第87頁(yè)/共125頁(yè)2.改良的低密度脂蛋白脂質(zhì)是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的主要成分。保留在內(nèi)膜中的LDL經(jīng)歷了氧化修飾后產(chǎn)生了氧化型低密度脂蛋白(LDL)。少量的氧化型LDL就能刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NF-κB依賴型趨化因子和黏附分子。第88頁(yè)/共125頁(yè)3.代謝因子高半胱氨酸通過(guò)改變細(xì)胞氧化反應(yīng)的巰基狀態(tài)從而產(chǎn)生了氧化應(yīng)激。這些作用的結(jié)果之一是NF-κB的激活。在平滑肌細(xì)胞中，高半胱氨酸不僅能增加NO的產(chǎn)量而且導(dǎo)致在iNOs表達(dá)過(guò)程中NF-κB介導(dǎo)的增殖。第89頁(yè)/共125頁(yè)AGE(advancedglycationend-product

)有可能作為一種刺激物引起了人們的注意。人們?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化的斑塊中發(fā)現(xiàn)有AGE的蓄積,并且描述了AGE受體在動(dòng)脈內(nèi)膜切除樣本中的表達(dá)。目前認(rèn)為AGE能通過(guò)NF-KB來(lái)活化內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞。第90頁(yè)/共125頁(yè)4.細(xì)菌產(chǎn)物和細(xì)菌藥物人們已經(jīng)注意到感染及感染性藥物在動(dòng)脈粥樣硬化中的致病作用。例如，肺炎衣原體能表達(dá)諸如脂多糖(LPS)和熱休克蛋白(HsP)這樣的分子，這些分子能潛在地激活先天性免疫應(yīng)答。第91頁(yè)/共125頁(yè)5.細(xì)胞因子TNF-α

IL-1血管緊張素Ⅱ它們都能激活NF-κB。第92頁(yè)/共125頁(yè)6.人工合成的咪唑喹啉類化合物iniquimod

resiquimod它們都能激活NF-κB。7.T淋巴細(xì)胞依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第93頁(yè)/共125頁(yè)五、NF-κB調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的主要特征

六、調(diào)節(jié)NF-κB的策略

七、結(jié)論請(qǐng)自學(xué)第94頁(yè)/共125頁(yè)第95頁(yè)/共125頁(yè)第96頁(yè)/共125頁(yè)第三十章癌細(xì)胞是基因表達(dá)的改變

第一節(jié)癌是基因疾病所有細(xì)胞均由基因相同的細(xì)胞衍生而來(lái)，一旦正常細(xì)胞變成癌細(xì)胞，癌的特征就會(huì)由親代癌細(xì)胞傳給子代癌細(xì)胞，一個(gè)親代癌細(xì)胞就足已繁衍成一個(gè)惡性腫瘤塊。癌細(xì)胞的遺傳特性說(shuō)明癌變可能是一種基因疾病。第97頁(yè)/共125頁(yè)目前對(duì)于癌變的原因有以下幾種觀點(diǎn):①所有細(xì)胞均含有細(xì)胞癌基因(cellularoncogene)或原癌基因(protooncogene）。正常細(xì)胞的原癌基因不表達(dá)或表達(dá)甚微，當(dāng)原癌基因被激活就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。②致癌病毒基因侵入正常細(xì)胞并表達(dá)引起癌變。第98頁(yè)/共125頁(yè)③由于正?；蛟隗w細(xì)胞發(fā)生突變，以致基因表達(dá)異常，出現(xiàn)癌細(xì)胞表型。④由于基因表達(dá)調(diào)控的改變(epigeneticchange)，使正常細(xì)胞發(fā)生癌變，而基因的結(jié)構(gòu)不一定有所改變。上述觀點(diǎn)可歸納為基因突變和基因調(diào)控異常兩大學(xué)說(shuō)第99頁(yè)/共125頁(yè)基因突變可由物理性、化學(xué)性或生物性的刺激而引起，包括下面幾種方式：①在正?；蛑胁迦胍欢涡碌幕颍绮《净?。②細(xì)胞的某段基因缺失。③基因中只有一個(gè)或很少幾個(gè)核苷酸突變，即點(diǎn)突變。④染色體重排。一、基因突變第100頁(yè)/共125頁(yè)染色體-9和染色體-22之間的易位與骨髓性白血病有關(guān)第101頁(yè)/共125頁(yè)乳腺癌細(xì)胞中染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常第102頁(yè)/共125頁(yè)

過(guò)程：致癌因子（carcinogens）：環(huán)境的，遺傳的，內(nèi)源的，……相關(guān)基因（cancer-criticalgenes）的突變基因突變的積累基因表達(dá)譜式的改變細(xì)胞活動(dòng)的異常（周期，粘附性，凋亡，移動(dòng)性，……）癌細(xì)胞的產(chǎn)生第103頁(yè)/共125頁(yè)二、基因調(diào)控異常很多癌癥并不完全是由于基因的突變，而可能是由于基因活性及其調(diào)控的改變。支持這個(gè)觀點(diǎn)的大部分證據(jù)來(lái)自癌癥可以自行消退，以及癌細(xì)胞可以向正常轉(zhuǎn)變的這些事實(shí)。在一定環(huán)境下，某些特定的基因被活化，導(dǎo)致細(xì)胞癌變?nèi)舡h(huán)境改變，基因的活化受到抑制，癌細(xì)胞有可能向正常逆轉(zhuǎn)。第104頁(yè)/共125頁(yè)在細(xì)胞分化過(guò)程中，不同階段不同基因的表達(dá)，受到嚴(yán)格的控制一旦調(diào)控機(jī)制發(fā)生異常，基因的表達(dá)就會(huì)發(fā)生紊亂以致在不適宜的時(shí)間和場(chǎng)合進(jìn)行表達(dá)，出現(xiàn)異常的表型，影響細(xì)胞的形態(tài)和生物活性。第105頁(yè)/共125頁(yè)一、分化與反分化癌細(xì)胞的來(lái)源？來(lái)自未完全分化的細(xì)胞？還是來(lái)自分化完全的細(xì)胞？促分化物質(zhì)可否治療癌癥？第二節(jié)癌細(xì)胞的分化第106頁(yè)/共125頁(yè)不管癌細(xì)胞是來(lái)自成熟細(xì)胞的反分化或來(lái)自未成熟細(xì)胞的異常分化(阻抑正常細(xì)胞分化)，都可看作是一種細(xì)胞分化的疾病。如果這是事實(shí)：就有可能把惡性細(xì)胞再分化為高(或低)增殖的正常細(xì)胞。二、癌細(xì)胞的再分化第107頁(yè)/共125頁(yè)蛙腎腫瘤細(xì)胞核注入受精的去核蛙卵1969年McKnell等將蛙腎腫瘤細(xì)胞核注入受精的去核蛙卵。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞核改變了基因的表達(dá)，經(jīng)過(guò)正常分化，成長(zhǎng)為正常的蝌蚪，乃至成年蛙，沒(méi)有一點(diǎn)惡性腫瘤的跡象。Frogrenaltumorcellsfertilizedegg第108頁(yè)/共125頁(yè)黑鼠畸胎瘤細(xì)胞第109頁(yè)/共125頁(yè)從以上