細菌耐藥現(xiàn)狀與抗生素的應(yīng)用課件

細菌耐藥現(xiàn)狀與抗生素的應(yīng)用

一、細菌耐藥的現(xiàn)狀

1.

肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌的耐藥性增加是一個全球性的趨勢。在美國，90年代，耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）僅10％，不到10年則升至50％以上。在我國，肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率平均為5％，而廣州地區(qū)高達11.8％。目前，肺炎鏈球菌對磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類的耐藥率已很高，并且在不斷地上升。見圖－1和圖－2在美國耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）的耐藥率

圖－1

葡萄球菌耐藥性2.

葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌（MRS），包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA），臨床分離的葡萄球菌中，其比例一直呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，在歐美國家已升至近年的60％～85％。在我國，1999年，上海、廣州、武漢和北京的MRS的檢出率分別達到70％、45％、28％、和50％。上海檢測顯示，MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN）的檢出率分別為64.5％、84.2％和72.7％，而MRSA和MRSE對萬古霉素依然敏感（100％）。美國和日本已出現(xiàn)了耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌（VRSA），而我國目前尚未發(fā)現(xiàn)。見圖－3和圖－4

耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）

耐甲氧西林金葡菌（MRSA）圖－3

上海檢測出耐藥葡萄球菌大腸桿菌對喹諾酮類藥物的

耐藥現(xiàn)象3.2大腸桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥現(xiàn)象已十分嚴(yán)重。近十年來，我國大腸桿菌對環(huán)丙沙星的耐藥率從3％左右升50％以上，而各種喹諾酮類藥物（包括新一代的喹諾酮類）之間交叉耐藥程度也極嚴(yán)重。根據(jù)全國細菌耐藥監(jiān)測協(xié)作組的報告，1998～1999年大腸桿菌對環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、曲線沙星的耐藥率分別為58.7％、60.7％、65.6％、67.4％。圖－6大腸桿菌與克雷伯氏菌耐藥率圖－51998～1999年大腸桿菌對喹諾酮類的耐藥率圖－6質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶（AmpC）細菌的藥敏性圖－7嗜麥芽窄食單胞菌是院內(nèi)感染的重要病原菌5.嗜麥芽窄食單胞菌是院內(nèi)感染的重要病原菌，且臨床分離率逐年增高。本菌對幾乎所有β－內(nèi)酰胺類包括碳青霉烯類抗生素均不敏感，對其敏感率相對較高的有復(fù)方新諾明（87.1％）、替卡西林／克拉維酸（69.0％）和二甲胺四環(huán)素。圖－8嗜麥芽窄食單胞菌敏感率圖8流感嗜血桿菌對藥物的敏感性圖－9二、細菌耐藥性的產(chǎn)生

（一）細菌的耐藥性迅速發(fā)展的原因

不合理使用抗生素是導(dǎo)致耐藥細菌增加和細菌耐藥性增強的原因。細菌的每一種耐藥機制都由不同的耐藥基因所控制，這些耐藥基因可由突變產(chǎn)生，也可以通過增殖過程垂直傳播，或者通過質(zhì)粒、噬菌體、轉(zhuǎn)座子等可移動的遺傳物質(zhì)在相同或不同種屬細菌間水平傳播。環(huán)境中細菌耐藥基因的存在和抗菌藥物的使用是影響細菌耐藥性形成和發(fā)展的兩個主要因素。在耐藥基因存在的前提下，不合理使用抗生素使細菌中的耐藥亞群逐漸發(fā)展成為優(yōu)勢群，最終導(dǎo)致耐藥菌的大量出現(xiàn)。在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，過度用藥（過高檔次、過長療程、或不必要的用藥）是導(dǎo)致耐藥菌增加的主要原因；在經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)，用量不足（劑量不足、療程過短、階梯式用藥或使用假冒偽劣藥品）也同樣可以導(dǎo)致耐藥細菌的擴散。此外，抗生素在畜牧、水產(chǎn)養(yǎng)殖和農(nóng)業(yè)方面的濫用也是導(dǎo)致細菌耐藥性增強的重要原因。第三代頭孢菌素的濫用將導(dǎo)致細菌的高度耐藥性自從第三代頭孢菌素被廣泛應(yīng)用以來，細菌耐藥性發(fā)展比以往任何時期更迅速，更猛烈。第三代頭孢菌素的過度使用或濫用將導(dǎo)致細菌的高度耐藥性，無論是G＋菌或G—菌。這種耐藥幾乎對所有的β－內(nèi)酰胺抗生素都耐藥。(2)氨基糖苷類鈍化酶(2)氨基糖苷類鈍化酶：革蘭氏陰性桿菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌等可產(chǎn)生鈍化酶，例如：乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC）、磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）、核苷轉(zhuǎn)移酶（AAD），它們可以滅活此類抗生素。(3)氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(3)氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：某些革蘭氏陰性桿菌、葡萄球菌、D群鏈球菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶，使氯霉素失去抗菌活性。(4)紅霉素酯酶(4)紅霉素酯酶：革蘭氏陰性桿菌如大腸埃希菌中可分離到紅霉素酯酶，水解紅霉素使之失活。(2)細菌外膜上特殊藥物泵出系統(tǒng)(2)細菌外膜上的特殊藥物泵出系統(tǒng)：使菌體內(nèi)的藥物濃度不足以發(fā)揮抗菌作用而導(dǎo)致耐藥。這是需要能量的過程，能對多種抗生素發(fā)生作用，如對四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、喹諾酮類、氯霉素。外膜屏障與β－內(nèi)酰胺酶有明顯的協(xié)同作用(3)外膜屏障:G—細菌菌膜通透性變化轉(zhuǎn)大，膜孔蛋白通道非常狹窄，能對大分子及疏水性化合物的穿透形成有效屏障。外膜屏障使細菌對藥物產(chǎn)生耐藥性，且大多數(shù)G—細菌產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶，外膜屏障與β－內(nèi)酰胺酶有明顯的協(xié)同作用，即膜通透性降低的作用可使有效的酶滅活系統(tǒng)加強。如綠膿桿菌的耐藥。藥物通透性改變可使細菌對氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、碳青霉烯類抗生素敏感性降低。3.藥物作用靶位的改變

(1).核糖體靶位酶親和力的改變導(dǎo)致對四環(huán)素、紅霉素、喹諾酮、氨基糖苷類、甲氧嘧啶、磺胺類的耐藥。(2).核糖體位點的改變引起對大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類抗生素耐藥。(3).DNA螺旋酶的改變是引起腸桿菌屬和銅綠假單胞菌對喹諾酮類抗生素耐藥的重要機制，(4).核酸合成途徑中序列靶位酶的改變導(dǎo)致對磺胺甲氧嘧啶耐藥，二氫葉酸還原酶改變致甲氧嘧啶耐藥。(5)青霉素結(jié)合蛋白（PBP）發(fā)生改變

a.抗生素不能與之結(jié)合或親和力降低，則產(chǎn)生耐藥，如金葡萄菌中PBP轉(zhuǎn)變?yōu)镻BP2ａ，后者為低親和力的的結(jié)合蛋白而耐藥；b.大腸桿菌埃希菌中PBP3改變，引起頭孢氨芐和其他頭孢抗生素耐藥；c.產(chǎn)氣腸桿菌、鮑曼不動桿菌通過結(jié)合蛋白的改變導(dǎo)致對亞胺培南耐藥；d.腸球菌Vａｎ基因編碼產(chǎn)生肽聚糖上一種前體蛋白，阻礙萬古霉素和肽鏈間相互作用而導(dǎo)致耐藥；e.近來也發(fā)現(xiàn)了對萬古霉素敏感性下降的金葡菌，和胞漿中39KD蛋白的形成及相當(dāng)數(shù)量肽聚糖層的破壞有關(guān)。第四代頭孢菌素馬斯平f.馬斯平對多種PBP有高度親和力，能克服以往β－內(nèi)酰胺類抗生素之不足。酶抑制劑復(fù)合物如頭孢哌酮／舒巴坦能增強藥物對PBP2ａ和PBP４的親和力，對耐甲氧西林金葡菌（MRSA）效力增強。PBP介導(dǎo)的耐藥性在G＋菌比G－菌中更常見和更重要PBP介導(dǎo)的耐藥性在G＋菌比G－菌中更常見和更重要，其中最常見的是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）這種耐藥性一但出現(xiàn)，同源的PBP染色體基因可部分轉(zhuǎn)移至相關(guān)菌株，并在細菌中迅速擴散而對人體健康造成嚴(yán)重威脅。4.代謝途徑改變

腸球菌可利用獲得的亞葉酸參與代謝過程，因而對磺胺甲氧嘧啶發(fā)生耐藥。常見分離菌株的耐藥機制～1菌種抗生素主要機制其他機制葡萄球菌青霉素產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合蛋白改變耐β－內(nèi)酰胺酶青霉素青霉素結(jié)合蛋白改變喹諾酮類抗生素藥物泵出、DNA螺旋酶改變細胞壁障礙紅霉素核蛋白體靶位改變藥物泵出常見分離菌株的耐藥機制～2肺炎鏈球菌β－內(nèi)酰胺類抗生素青霉素結(jié)合蛋白改變紅霉素核蛋白體靶位改變腸球菌β－內(nèi)酰胺類抗生素低親和力青霉素結(jié)合蛋白β－內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類鈍化酶核蛋白體位點改變糖肽類抗生素結(jié)合蛋白改變常見分離菌株的耐藥機制～3流感嗜血桿菌青霉素β－內(nèi)酰胺酶氯霉素氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶淋病奈瑟菌青霉素β－內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合蛋白改變腦膜炎奈瑟菌青霉素β－內(nèi)酰胺酶常見分離菌株的耐藥機制～4腸桿菌科β－內(nèi)酰胺類抗生素β－內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合蛋白改變產(chǎn)生ESBL氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類鈍化酶喹諾酮類抗生素DNA螺旋酶改變常見分離菌株的耐藥機制～5銅綠假單胞菌β－內(nèi)酰胺類抗生素β－內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合蛋白改變氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類鈍化酶核蛋白體位點改變喹諾酮類抗生素DNA螺旋酶改變胞壁障礙三、抗生素的應(yīng)用

（一）

應(yīng)用抗生素的原則：（1）

熟悉選用藥物的適應(yīng)癥、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng)。（2）

按照患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理選用，即所謂經(jīng)驗用藥。（3）

及早確立感染性疾病的病原診斷（確認經(jīng)驗用藥），分離和鑒定病原體后必須作細菌藥敏試驗，為先用窄譜抗生素提供依據(jù)。（4）

在下列情況下，嚴(yán)加控制或盡量避免應(yīng)用抗生素：A．

預(yù)防用藥B．

皮膚和粘膜等局部用藥C．

病毒性感染和發(fā)熱原因不明者D．聯(lián)合用藥必須有明確指征（二）關(guān)于經(jīng)驗性用藥～1

1.經(jīng)驗性用藥：在抗感染治療中仍有一定地位。但是，所謂經(jīng)驗性用藥絕不是簡單盲目地采用廣譜抗生素，而必須建立在臨床醫(yī)生對特定區(qū)域特定人群致病的流行情況和耐藥情況充分了解的基礎(chǔ)上。當(dāng)然，在治療過程中，仍必須及時根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥物敏試驗結(jié)果對治療方案進行認證或修改。對免疫功能低下的病人，為了避免感染擴散，經(jīng)驗用藥顯得更為重要。2.對危重病人的用藥一但診斷確立就開始應(yīng)用廣譜抗生素，劑量要足，即所謂猛擊。過去在抗生素治療上曾有個誤區(qū)，即所謂階梯或升級治療，其中包括按醫(yī)生級別、按藥物檔次等。要一步到位（當(dāng)然不能越位），開始不足（包括劑量、療程、藥物檔次）將給治療帶來難于彌補的結(jié)果。3.降階梯治療即是抗感染的經(jīng)驗性治療方案，它具有兩個特點：其一，開始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有的致病菌；其二，隨后根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更有針對性。第22屆國際化療會議闡述了對ICU中院內(nèi)獲得性感染適當(dāng)起始治療的明確概念，對降階梯治療予以充分肯定。

（三）關(guān)于預(yù)防用藥

有人認為，清潔的非植入性外科或婦產(chǎn)科手術(shù)應(yīng)盡量避免預(yù)防性應(yīng)用抗生素。需要使用者一般選擇第二代頭孢菌素，用藥時間不宜過長，于術(shù)前半小時（一般主張在麻醉誘導(dǎo)期）給一次劑量，術(shù)期超過４小時者可追加一個劑量。所謂術(shù)前三天，術(shù)后三天的用法是一個誤區(qū)。（四）關(guān)于二重感染

長期應(yīng)用廣譜抗生素后，敏感菌受到抑制，而未被抑制者則乘機大量繁殖，出現(xiàn)抗菌藥物應(yīng)用過程的新感染，此外免疫功能低下的病人也易繼發(fā)感染，這些統(tǒng)稱為二重感染。在廣譜抗生素中，泰能99％經(jīng)腎排泄，極少排入膽和胃腸道，不引起腸道菌群失調(diào)。因而不會導(dǎo)致腸道二重感染。要加強監(jiān)測，結(jié)合臨床情況并判斷是否用抗真菌藥，如病人是否有免疫功能下降、應(yīng)用激素等。抗真菌最好應(yīng)用二性霉素B，可從小劑量開始。

（五）

關(guān)于聯(lián)合用藥

1.聯(lián)合用藥應(yīng)用的條件：（1）抗菌譜應(yīng)盡量廣，聯(lián)合應(yīng)用的兩種藥物，其抗菌譜相互補充；（2）聯(lián)合的兩者至少一種對病原菌具有高度的抗菌活性，另一種也不宜為細菌對之呈高度耐藥者；（3）細菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗呈現(xiàn)協(xié)同或累加作用。（4）兩者具有相似的藥物動力學(xué)特征，即吸收、分布、代謝、排泄基本一致。2.聯(lián)合用藥的指征

（1）病因未明的嚴(yán)重感染；（2）單一藥物不能控制的混合感染；（3）較長期用藥細菌有產(chǎn)生耐藥性的可能者；（4）聯(lián)合后使毒性較大的藥物劑量得以減少。3.聯(lián)合用藥實例（1）碳青霉烯類抗生素＋克拉霉素抗形成菌膜的綠膿桿菌（2）β－內(nèi)酰胺類＋氯霉素

腦脊液藥物濃度增加（3）磷霉素＋抗生素

骨組織藥物濃度增加

（六）常見耐藥致病菌的抗生素選擇

1.

耐青霉素肺炎葡萄球菌（PRSP）：對低中度感染可加大青霉素用量或改用廣譜頭孢菌素；對高度耐藥菌感染可選用三代頭孢菌素中的頭孢噻肟或頭孢曲松，必要時聯(lián)用萬古霉素，也可選擇第四代頭孢或碳青霉烯類亞胺培南、米洛培南、必安培南、帕尼培南。2.耐甲氧西林金葡菌（MRSA）選用萬古霉素耐甲氧西林金葡菌（MRSA）：萬古霉素為首選，嚴(yán)重病例單用無效時加用阿米卡星、磷霉素、或利福平。3.超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ESBLｓ）細菌選用β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ESBLｓ）細菌：選用β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物替卡西林／克拉維酸、頭孢哌酮／舒巴坦，頭霉素類（頭霉素）、氧頭孢烯類（拉氧頭孢）、碳青霉烯類（亞胺培南）、氨基糖苷類。4.質(zhì)粒介導(dǎo)的β－內(nèi)酰胺酶（AmpＣ）細菌選用馬斯平質(zhì)粒介導(dǎo)的β－內(nèi)酰胺酶（AmpＣ）細菌：選用第四代頭孢菌素馬斯平、碳青霉烯類或氨基糖苷類。5.綠膿桿菌選用頭孢他啶綠膿桿菌：選用頭孢他啶、碳青霉烯類、哌拉西林、阿米卡星。6.嗜麥芽窄食單胞菌選用復(fù)方新諾明6.嗜麥芽窄食單胞菌：選用復(fù)方新諾明、替卡西林／克拉維酸、二甲胺四環(huán)素。本菌對β－內(nèi)酰胺類和碳青霉烯類耐藥。7.屎腸球菌選用萬古霉素屎腸球菌：選用萬古霉素。個別耐藥菌采用萬古霉素、氨基糖苷類和β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合用藥。8.陰溝腸桿菌選用碳青霉烯類陰溝腸桿菌：選用碳青霉烯類、第四代頭孢菌素馬斯平或阿米卡星。9.不動桿菌選用碳青霉烯類不動桿菌：選用碳青霉烯類或β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物替卡西林／克拉維酸、頭孢哌酮／舒巴坦。10.什么情況下碳青霉烯類可作首選藥

碳青霉烯類是目前最有效的抗生素，本著一步到位不要越位的原則，正確使用對