第二十二章w利尿藥與脫水藥

利尿藥是一類直接作用于腎臟，促進(jìn)水和電解質(zhì)（Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+等）的排泄，增加尿量的藥物。用于各種原因引起的水腫，也可用于高血壓、尿路結(jié)石等。定義:當(dāng)前1頁，總共47頁。腎臟的結(jié)構(gòu)

當(dāng)前2頁，總共47頁。當(dāng)前3頁，總共47頁。當(dāng)前4頁，總共47頁。當(dāng)前5頁，總共47頁。腎單位

近曲小管髓袢遠(yuǎn)曲小管集合管皮質(zhì)髓質(zhì)當(dāng)前6頁，總共47頁。尿液生成的環(huán)節(jié)1、腎小球的濾過（原尿）2、腎小管、集合管重吸收3、腎小管、集合管主動(dòng)分泌（終尿）當(dāng)前7頁，總共47頁。當(dāng)前8頁，總共47頁。1.腎小球的濾過血液流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，均可濾出形成原尿每日原尿180L，尿量1-2L，99%被重吸收影響原尿量的主要因素：腎血流量和有效濾過壓由于嚴(yán)重心衰或休克，使腎血流量顯著減少，腎小球?yàn)V過率明顯下降而引起少尿時(shí)，可采用藥物增加腎臟血流量，以增加尿量多巴胺，氨茶堿，強(qiáng)心苷常用的利尿藥不是作用于腎小球，而是直接作用于腎小管和集合管1、腎小球的濾過球管平衡機(jī)制：濾過越多，重吸收越多當(dāng)前9頁，總共47頁。當(dāng)前10頁，總共47頁。2.近曲小管原尿中60-70%的Na+在近曲小管被重吸收Na+經(jīng)H+-Na+交換至上皮細(xì)胞，再經(jīng)Na+泵主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至組織間液。H+來源于CO2和H2O在碳酸酐酶作用下生成的H2CO3碳酸酐酶抑制藥（乙酰唑胺）以下各段對(duì)Na+、H2O重吸收有代償性增加，因此利尿作用很弱，且HCO3-排出增加易致代謝性酸中毒Na+2、近曲小管低NaCA

近曲小管不是利尿藥產(chǎn)生利尿作用的主要部位（管-管平衡機(jī)制）K+當(dāng)前11頁，總共47頁。當(dāng)前12頁，總共47頁。

該段上皮細(xì)胞對(duì)水通透，對(duì)Na+和尿素不通透，尿液流經(jīng)此段至髓袢底部，管腔內(nèi)滲透壓逐漸升高，成為高滲3、髓袢降支細(xì)段高滲當(dāng)前13頁，總共47頁。當(dāng)前14頁，總共47頁。原尿中30-35%的Na+在此段被重吸收

Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，Na+在基底膜的Na+泵作用下主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至組織間液K+反向擴(kuò)散再循環(huán)。Cl-通道電位差：Ca2+、Mg2+可從細(xì)胞旁道重吸收此段對(duì)水不通透4、髓袢升支粗段頂膜基底膜低Na呋塞米2當(dāng)前15頁，總共47頁。髓袢升支粗段：影響腎對(duì)尿液的稀釋和濃縮Ca2+Mg2+K+高滲H2OH2OH2OH2O腎對(duì)尿液的稀釋功能:

當(dāng)尿液流向腎皮質(zhì)時(shí)，管腔內(nèi)滲透壓逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，直至形成無溶質(zhì)的凈水腎對(duì)尿液的濃縮功能:

由于Na+和Cl-等轉(zhuǎn)運(yùn)到髓質(zhì)間液，形成腎髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)處于高滲髓質(zhì)中的集合管時(shí)，在抗利尿激素（ADH）的影響下，大量水被重吸收，使尿液濃縮髓質(zhì)間液高滲低滲皮質(zhì)髓質(zhì)集合管當(dāng)前16頁，總共47頁。當(dāng)前17頁，總共47頁。原尿中5-10%的Na+在此段重吸收近端存在Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將Na+、Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，Na+在Na+泵作用下轉(zhuǎn)運(yùn)至組織間液

對(duì)水幾乎不通透，進(jìn)一步稀釋尿液

Ca2+在甲狀旁腺激素調(diào)節(jié)下轉(zhuǎn)運(yùn)到組織間液

噻嗪類利尿藥可抑制Na+-Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，阻斷Na+和Cl-重吸收。中等強(qiáng)度5、遠(yuǎn)曲小管（近端）Cl-超低滲噻嗪類當(dāng)前18頁，總共47頁。當(dāng)前19頁，總共47頁。原尿中2-5%的Na+在此段重吸收主細(xì)胞：K+-Na+交換A型插入細(xì)胞：H+-Na+交換受醛固酮的調(diào)節(jié)：①促進(jìn)H+-Na+交換②促進(jìn)Na+通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成，促進(jìn)Na+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)③激活Na+泵，促進(jìn)K+-Na+交換

醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯，抑制Na+泵，排Na+留K+

只有在抗利尿激素ADH存在下，集合管才對(duì)水通透（通過水通道蛋白）H+Na+HCO3－H2CO3CO2+H2OCO2H++NH3NH4+6、遠(yuǎn)曲小管（遠(yuǎn)端）和集合管螺內(nèi)酯高滲氨苯蝶啶/阿米洛利當(dāng)前20頁，總共47頁。終尿當(dāng)前21頁，總共47頁。呋塞米布美他尼氨苯喋啶阿米洛利高效利尿藥：作用于髓袢升支粗段，抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)。呋塞米中效利尿藥：作用于遠(yuǎn)曲小管近端，抑制Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)。氫氯噻嗪低效利尿藥：作用于近曲小管：碳酸酐酶抑制劑。乙酰唑胺作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管。抑制Na+和K+交換。螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶利尿藥的分類留鉀利尿藥當(dāng)前22頁，總共47頁。

呋塞米（速尿）體內(nèi)過程吸收p.o吸收迅速，約30

min起效，1-2

h達(dá)峰值，作用維持約6-8

h；F為60%iv約5-10

min起效，

h達(dá)高峰，維持4-6

h分布血漿蛋白結(jié)合率為98%（與雙香豆素合用競爭血漿蛋白）可通過PB（孕婦禁用）消除作用快而短暫，t1/2約1h，肝腎功能不全時(shí)可達(dá)10h，個(gè)體差異大。劑量個(gè)體化。大部分以原形經(jīng)近曲小管有機(jī)酸分泌系統(tǒng)隨尿排出（可與尿酸競爭排泄）高效利尿藥當(dāng)前23頁，總共47頁。藥理作用

1.利尿作用（迅速、強(qiáng)大而短暫）作用于髓袢升支粗段，與Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可逆性結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)能力，抑制Na+和Cl-的重吸收抑制尿液的稀釋和濃縮功能尿中Na+和K+排出增加，致低血鉀及低鹽綜合征Cl-的排出增加，易致低氯性堿中毒尿中Mg2+排出增加，產(chǎn)生低血鎂癥Ca2+在遠(yuǎn)曲小管仍可被重吸收，故較少發(fā)生低血鈣癥與尿酸競爭分泌機(jī)制，使尿酸排泄減少呋塞米（速尿）高效利尿藥當(dāng)前24頁，總共47頁。藥理作用2.擴(kuò)血管作用擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量，腎衰時(shí)尤為明顯擴(kuò)張小靜脈，減少回心血量，減輕心臟負(fù)荷，降低左心室充盈壓，減輕肺水腫擴(kuò)血管作用可能與促進(jìn)PGE合成有關(guān)，解熱鎮(zhèn)痛藥可對(duì)抗其擴(kuò)血管作用呋塞米（速尿）高效利尿藥當(dāng)前25頁，總共47頁。臨床應(yīng)用1、嚴(yán)重水腫對(duì)心、肝、腎性各種水腫均有效易引起電解質(zhì)紊亂，用于其它利尿藥無效的頑固性水腫和嚴(yán)重水腫2、急性肺水腫和腦水腫擴(kuò)張外周小血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷強(qiáng)大的利尿作用，使血容量減少，回心血量減少，左心室舒張末期壓力降低利尿后血液濃縮，血漿滲透壓增高，有利于腦水腫的消除（非首選）呋塞米（速尿）高效利尿藥當(dāng)前26頁，總共47頁。臨床應(yīng)用3、急慢性腎功能衰竭擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量，對(duì)急性腎衰早期的少尿及腎缺血有明顯改善作用大劑量治療慢性腎衰竭，增加尿量禁用于無尿病人4、加速有毒物質(zhì)的排泄用于苯巴比妥、水楊酸類、溴化物等急性中毒的解毒。尿量維持5L/d以上5、高血鉀癥及高血鈣癥促進(jìn)K+和Ca+的排出，降低血鉀和血鈣，有利于治療高血鉀癥和高血鈣癥呋塞米（速尿）高效利尿藥當(dāng)前27頁，總共47頁。不良反應(yīng)1、水電解質(zhì)紊亂

可引起低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯性堿血癥等低血鉀最常見，要注意及時(shí)補(bǔ)鉀2、耳毒性

表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退及暫時(shí)性耳聾。劑量依賴性腎功能減退或大劑量靜脈注射時(shí)易發(fā)生避免與其他耳毒性的藥物（如氨基糖苷類：慶大霉素）合用呋塞米（速尿）高效利尿藥當(dāng)前28頁，總共47頁。3、高尿酸血癥呋塞米和尿酸競爭腎小管上的有機(jī)酸分泌系統(tǒng)，減少尿酸的排泄，并能增強(qiáng)近曲小管對(duì)尿酸的重吸收，誘發(fā)和加重痛風(fēng)4、其他胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、骨髓抑制、血糖升高等呋塞米（速尿）高效利尿藥當(dāng)前29頁，總共47頁。禁忌癥嚴(yán)重肝功能不全、肝昏迷慢性腎衰晚期、無尿病人糖尿病痛風(fēng)小兒、老人慎用高氮質(zhì)血癥、低血鉀癥孕婦磺胺過敏者呋塞米（速尿）高效利尿藥當(dāng)前30頁，總共47頁。藥物聯(lián)合使用增加強(qiáng)心苷對(duì)心臟的毒性與氨基糖苷類（慶大霉素）合用可加重耳毒性與第一、二代頭孢菌素合用，加重腎毒性與雙香豆素合用競爭血漿蛋白易致出血與阿司匹林合用競爭近曲小管有機(jī)酸分泌系統(tǒng)與糖皮質(zhì)激素合用加重低血鉀呋塞米（速尿）高效利尿藥當(dāng)前31頁，總共47頁。起效快、作用強(qiáng)（50倍呋塞米）、毒性低、用量小擴(kuò)張血管、增加腎血流量、改善肺循環(huán)排鉀作用小于呋塞米耳毒性最小依他尼酸，毒性大，少用布美他尼高效利尿藥當(dāng)前32頁，總共47頁。體內(nèi)過程p.o吸收良好，F(xiàn)為70-85%。2h起效，4h達(dá)峰值，作用持續(xù)6-12h血漿蛋白結(jié)合率為64%，可通過PB在體內(nèi)不被代謝，大部分以原形從腎排出，尿毒癥患者清除率下降，半衰期延長噻嗪類—?dú)渎揉玎海p克）中效利尿藥當(dāng)前33頁，總共47頁。藥理作用

1、利尿作用（溫和而持久）作用于遠(yuǎn)曲小管近端，抑制Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)影響尿的稀釋過程，不影響尿的濃縮過程還可抑制碳酸酐酶，抑制H+-Na+交換，促進(jìn)K+-Na+交換促進(jìn)K＋排出，致低血鉀促進(jìn)Mg２＋排出，致低血鎂促進(jìn)Ca２＋重吸收，產(chǎn)生高血鈣癥減少尿酸排泄，導(dǎo)致高尿酸血癥噻嗪類—?dú)渎揉玎海p克）中效利尿藥當(dāng)前34頁，總共47頁。藥理作用2、抗尿崩癥尿崩癥是由于抗利尿激素（ADH）分泌不足(中樞性或垂體性尿崩癥)，或腎臟對(duì)ADH反應(yīng)缺陷(又稱腎性尿崩癥)而引起的癥候群，其特點(diǎn)是多尿、煩渴、低比重尿和低滲尿促進(jìn)Na排出，減輕病人渴感而減少飲水量，使尿量減少3、降壓作用初期，利尿作用，減少血容量而降壓后期排Na較多，降低血管平滑肌對(duì)加壓物質(zhì)（兒茶酚胺類）的敏感性而降壓

噻嗪類—?dú)渎揉玎海p克）中效利尿藥當(dāng)前35頁，總共47頁。噻嗪類—?dú)渎揉玎海p克）中效利尿藥當(dāng)前36頁，總共47頁。臨床應(yīng)用1.輕、中度水腫是輕、中度心源性水腫首選利尿藥腎性水腫腎功能損害較輕者效果較好，腎功能不全者慎用對(duì)肝性水腫與螺內(nèi)酯合用效果好，但易致血氨升高2.高血壓輕、中度高血壓3.尿崩癥輕型，減少尿崩患者的尿量，重型療效差4.特發(fā)性高鈣尿癥、骨質(zhì)疏松和腎結(jié)石減少尿鈣排出，防止腎鈣結(jié)石的形成噻嗪類—?dú)渎揉玎海p克）中效利尿藥當(dāng)前37頁，總共47頁。不良反應(yīng)1.電解質(zhì)紊亂低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯性堿中毒低血鉀較常見，合用留鉀利尿藥可防治2.高尿酸血癥與尿酸競爭分泌，并增加近曲小管對(duì)尿酸的重吸收，減少尿酸的排出，痛風(fēng)患者慎用噻嗪類—?dú)渎揉玎海p克）中效利尿藥當(dāng)前38頁，總共47頁。不良反應(yīng)3.加重腎功能不良降低腎小球?yàn)V過率，加重腎功能不良，升高血尿素氮嚴(yán)重腎功能不全者禁用4.代謝紊亂高血糖：抑制胰島素的分泌，糖尿病患者慎用高血脂：升高TG、TC和LDL，降低HDL，高血脂病人慎用5.過敏反應(yīng)過敏性皮炎粒細(xì)胞及血小板減少，與磺胺類有交叉過敏反應(yīng)噻嗪類—?dú)渎揉玎海p克）中效利尿藥當(dāng)前39頁，總共47頁。留鉀利尿藥螺內(nèi)酯：醛固酮受體拮抗劑，作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，阻止Na+-K+交換，排鈉留鉀氨苯蝶啶、氨氯吡咪：阻斷Na+通道，減少Na+的重吸收，排鈉留鉀螺內(nèi)酯（安體舒通）低效利尿藥當(dāng)前40頁，總共47頁。體內(nèi)過程首過效應(yīng)和肝腸循環(huán)明顯作用弱，起效慢而持久，屬留鉀性利尿藥血漿蛋白結(jié)合率90%可通過PB大部分被肝臟代謝排泄方式：腎臟、糞便、膽汁、乳汁等螺內(nèi)酯（安體舒通）低效利尿藥當(dāng)前41頁，總共47頁。作用機(jī)制螺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，與醛固酮競爭受體，拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，促進(jìn)Na+和水的排出，減少K+的排出作用依賴于醛固酮的存在，對(duì)切除腎上腺者無效螺內(nèi)酯（安體舒通）低效利尿藥H+Na+HCO3－H2CO3CO2+H2OCO2螺內(nèi)酯當(dāng)前42頁，總共47頁。臨床應(yīng)用利尿作用較弱，較少單用，常與中效和高效利尿藥合用，發(fā)揮其留鉀的優(yōu)勢。用于治療伴