精神障礙的生物學(xué)治療演示文稿

精神障礙的生物學(xué)治療演示文稿當(dāng)前1頁，總共56頁。（優(yōu)選）精神障礙的生物學(xué)治療當(dāng)前2頁，總共56頁。受體及配體受體（receptor）：對特定的生物活性物質(zhì)具有識別能力并可選擇性結(jié)合的生物大分子,如多巴胺能受體（D1-5）配體（ligand）：對受體具有選擇性結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)，如多巴胺、苯丙胺是多巴胺D2受體的配體效應(yīng)器（effector）：配體與受體結(jié)合會產(chǎn)生生物效應(yīng)，這一特定結(jié)構(gòu)叫效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)：配體和受體大分子中的一小部分結(jié)合，這個部位，即結(jié)合位點(diǎn)或受點(diǎn)，如大多數(shù)苯二氮卓類藥與苯二氮卓類受體--氨基丁酸A（GABAA）受體-Cl-通道復(fù)合物（BZ-GABAA-CL-）上的BZ受體結(jié)合，主要結(jié)合在1亞單位上的一個結(jié)合位點(diǎn)當(dāng)前3頁，總共56頁。受體特點(diǎn)飽和性受體在生物體內(nèi)的數(shù)量是有限的，當(dāng)配體到達(dá)一定濃度時，即使繼續(xù)增加，與受體的結(jié)合值也不再改變特異性特定的受體只與某種特定的配體結(jié)合，受體結(jié)合部位與配體的結(jié)構(gòu)具有專一性，從而產(chǎn)生特定的效應(yīng)可逆性配體與受體的結(jié)合是可逆的。從配體-受體復(fù)合物中解離出來的配體和受體結(jié)構(gòu)不發(fā)生變化當(dāng)前4頁，總共56頁。對受體親和性配體對受體結(jié)合能力大?。?--親和性當(dāng)前5頁，總共56頁。配體分類（一）

激動劑（agonist）與受體結(jié)合、并能產(chǎn)生生物效應(yīng)的配體；如苯丙胺是D2受體激動劑，與D2受體結(jié)合后，能激活D2受體，產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)拮抗劑（antagonist）與受體結(jié)合、但不產(chǎn)生生物效應(yīng)，并能與激動劑或其他配體在與受體結(jié)合上相互競爭的配體，也稱為阻斷劑（blocker）；如氟哌啶醇，具有拮抗D2受體的作用，逆轉(zhuǎn)精神分裂癥多巴胺功能亢進(jìn)產(chǎn)生的陽性癥狀當(dāng)前6頁，總共56頁。配體分類（二）完全激動劑（fullagonist）產(chǎn)生最大反應(yīng)作用的配體；如地西泮為苯二氮卓類受體的完全激動劑，與受體結(jié)合后，促使苯二氮卓類受體對GABA致敏，打開氯離子通道部分激動劑（partialagonist）只產(chǎn)生低于最大反應(yīng)作用的配體；如非典型抗精神病藥阿立哌唑當(dāng)前7頁，總共56頁。受體配體配體：部分激動劑和完全激動劑、拮抗劑拮抗劑部分激動劑激動劑當(dāng)前8頁，總共56頁。藥物與受體的親和性大小比較（Ki值）藥物D25-HT2A5-HT1Aα1齊拉西酮3.10.392.513阿立哌唑0.343.41.757氯氮平1308.91404.0奧氮平203.3210054奎硫培酮2.20.292101.4氟哌啶醇1.412036004.7當(dāng)前9頁，總共56頁。藥物與受體的親和性大小比較當(dāng)前10頁，總共56頁。精神分裂癥的多巴胺假說Kandeletal.,eds.PrinciplesofNeuralScience.Norwalk,CT:Appleton&Lange;1991:854.缺乏活性:陰性癥狀和認(rèn)知損傷過度活性:

陽性癥狀結(jié)節(jié)漏斗通路中腦皮層通路中腦邊緣體通路黑質(zhì)紋狀體通路腦內(nèi)的多巴胺能通路當(dāng)前11頁，總共56頁。在精神分裂癥中多巴胺活性過度和缺乏Weinberger.ArchGen

Psychiatry.1987;44:660.多巴胺功能正常多巴胺濃度過高多巴胺濃度過低正?；钚赃^度活性缺乏活性當(dāng)前12頁，總共56頁。調(diào)整活性調(diào)整活性阿立哌唑多巴胺部分激動劑的作用起到拮抗的作用起到激動的作用缺乏活性過度活性Burrisetal.JPharmacolExpTher.2002;302:381.多巴胺濃度過高多巴胺濃度過低D2

受體多巴胺當(dāng)前13頁，總共56頁。部分激動5-HT1A受體，有可能：

改善陰性癥狀和認(rèn)知功能改善情緒和焦慮癥狀減少EPS的發(fā)生率拮抗5-HT2A

受體間接調(diào)節(jié)多巴胺能活性，有可能:減少發(fā)生EPS的可能性改善陰性癥狀改善認(rèn)知功能Roth,ShefflerandPotkin.ClinNeurosciRes.2003;3:108.RothandShapiro.ExpOpinionTheraTargets.2001;5:685.MareketMillan.JPharmacolExpTher.2000;295:853.Millan.JPharmacolExpTher.2000;295:853.Rothetal.ClinNeurosciRes.2003;3:108.阿立哌唑特殊的受體結(jié)合特征

當(dāng)前14頁，總共56頁。阿立哌唑特殊的受體結(jié)合特征阿立哌唑?qū)1受體沒有親和力對認(rèn)知功能損傷的改善較弱阿立哌唑?qū)?受體和H1受體有中度拮抗作用很少引起體位性低血壓很少引起體重增加和鎮(zhèn)靜DataonFile.OtsukaAmericaPharmaceuticalInc.,Rockville,MD.當(dāng)前15頁，總共56頁。安律凡獨(dú)特的作用機(jī)制所帶來的臨床療效當(dāng)前16頁，總共56頁。安律凡治療精神分裂癥臨床研究證據(jù)安律凡和奧氮平治療精神分裂癥興奮躁動對照研究安律凡、利培酮與安慰劑比較治療精神分裂癥和分裂情感性精神障礙患者的研究前瞻性、多中心、隨機(jī)、對照、開放研究觀察臨床實(shí)踐中治療精神分裂癥和分裂情感性精神障礙：

安律凡治療的有效性研究（BETA）當(dāng)前17頁，總共56頁。奧氮平和阿立哌唑（安律凡）治療

急性精神分裂癥對照研究多中心，隨機(jī)、雙盲、平行對照試驗(yàn)入組：N=604奧氮平組=306;安律凡組=298；完成:n=471奧氮平組=234;安律凡組=237；入組標(biāo)準(zhǔn)年齡18-55歲、符合DSM-IV精神分裂癥、分裂情感性精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)PANSS-EC分≧20

(1-7級評分)和BPRS中2項(xiàng)陽性癥狀分≧4(1-7級評分)住院患者觀察5天當(dāng)前18頁，總共56頁。試驗(yàn)設(shè)計當(dāng)前19頁，總共56頁。阿立哌唑（安律凡）和奧氮平一樣迅速改善

急性發(fā)作精神分裂癥患者陽性癥狀*：P<0.001,和組內(nèi)自身對照。入組：年齡：18-55歲，,基線平均PANSS-EC分?jǐn)?shù)：奧氮平=21.63安律凡=21.43入院治療5天以上EliLilly,DataonFile-10-8-6-4-22345奧氮平,n=306安律凡,n=298p=0.103p=0.531p=0.671p=0.851試驗(yàn)完成率:奧氮平組:76.3%安律凡組:79.5%訪談PEC評分****當(dāng)前20頁，總共56頁。減分情況PANSS-EC減分率在10％到40％之間的病人比例阿立哌唑（安律凡）和奧氮平治療

急性發(fā)作精神分裂癥患者興奮激越癥狀的療效相似EliLilly,DataonFile病人比例（％）當(dāng)前21頁，總共56頁。治療5天OASS,CGI-S及BPRS陽性評分變化

奧氮平安律凡-18-16-14-12-10-8-6訪談2訪談3訪談4訪談5-6-5-4-3-2-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4OASSBPRS-PositiveCGI-S0.8350.5820.4360.302p=0.4420.5270.3730.144p=0.7570.4690.4860.540p=OASS=外顯激越嚴(yán)重度量表，衡量激越癥狀的改善；;CGI-S=臨床總體印象-疾病嚴(yán)重度量表，衡量疾病總體嚴(yán)重度改善-;

BPRS-positive=簡明精神病量表陽性癥狀分量表，衡量陽性癥狀的改善。

EliLilly,DataonFile訪談2訪談3訪談4訪談5訪談2訪談3訪談4訪談5阿立哌唑（安律凡）和奧氮平一樣迅速改善

急性發(fā)作精神分裂癥患者陽性癥狀當(dāng)前22頁，總共56頁。

阿立哌唑（安律凡）使用更安全，

顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生率

兩組生化指標(biāo)分析有顯著差異EliLilly,DataonFile當(dāng)前23頁，總共56頁。阿立哌唑（安律凡）治療急性精神分裂癥患者，

并未增加苯二氮卓類藥物的使用*p=0.033,其他所有時間點(diǎn)：無顯著性差異基線PANSS-EC分?jǐn)?shù)：奧氮平=21.63安律凡=21.43

EliLilly,DataonFile*合用苯二氮卓類藥物的病人比例（%）當(dāng)前24頁，總共56頁。安律凡、利培酮與安慰劑治療精神分裂癥和分裂情感性精神障礙患者的研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行研究入組N=404例安律凡20mg組＝101安律凡30mg組＝101利培酮6mg組＝99安慰劑組＝103完成N＝242為期4周的雙盲研究404例患者隨機(jī)接受安律凡20mg/d或30mg/d、安慰劑或利培酮6mg/d治療療效評估PANSS量表，CGI量表安全性和耐受性評估包括椎體外系癥狀以及對體重、泌乳素和校正的QT間期影響當(dāng)前25頁，總共56頁。安律凡治療急性期陽性癥狀療效快速、持久-6-5-4-3-2-10Baseline1234安慰劑(n=103)安律凡20mg(n=98)安律凡30mg(n=96)利培酮6mg(n=95)************周PANSS陽性分自基線的平均改變*和安慰劑相比有顯著差異,LOCF,P<0.05.

基線PANSS總分均數(shù)91.6-94.1.基線

PANSS陽性癥狀分

:24.1-24.8 安律凡第一周起即迅速起效且療效持續(xù)，急性期療效和利培酮相當(dāng) Potkinetal.ArchGenPsychiatry.2003;60:681-90當(dāng)前26頁，總共56頁。1.Potkinetal.ArchGenPsychiatry.2003;60:681.2.DataonFile.OtsukaAmericaPharmaceutical,Inc.,Rockville,MD.數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)4周的(n=404)治療急性精神分裂癥或分裂情感性精神障礙的試驗(yàn).1

*末次觀察推進(jìn)法.?P<0.05;?P<0.01;§P<0.001vs安慰劑.平均基線范圍23.0-24.3.PANSS

陰性癥狀評分?§?????§???利培酮6mg(n=95)(n=98)(n=96)安慰劑阿立哌唑20mg阿立哌唑30mg(n=103)Meanchangefrombaseline??????§§???與利培酮相比：安律凡更快改善陰性癥狀當(dāng)前27頁，總共56頁。安律凡對血清泌乳素影響明顯小于利培酮1.Potkinetal.ArchGenPsychiatry.2003;60:681.2.DataonFile.OtsukaAmericaPharmaceutical,Inc.,Rockville,MD.當(dāng)前28頁，總共56頁。前瞻性、多中心、隨機(jī)、對照、開放研究觀察治療精神分裂癥和分裂情感性精神障礙的有效性：

安律凡治療的有效性研究（BETA）多中心、開放性研究入組N＝1599名安律凡組N＝1295其他抗精神病藥物組N＝304完成N＝1015安律凡組N＝842其他抗精神病藥物組N＝173為期8周的多中心開放研究，安律凡起始劑量15mg/d，劑量調(diào)整范圍10－30mg/d。對照組藥物由醫(yī)生根據(jù)患者的不同情況、按照藥物的處方指南分別選擇特定的藥物和相應(yīng)的劑量主要療效評價指標(biāo)為臨床總體印象量表，在研究結(jié)束時評定安律凡的療效。次要評價指標(biāo)包括有效率以及由患者和照料者評定的藥物選擇偏好評級。當(dāng)前29頁，總共56頁。BETA研究：

安律凡的有效率高于其他抗精神病藥物Weeklyassessments:OCanalysis;endpointassessment:LOCFanalysis(patientsamples:aripiprazole=1214,ziprasidone=99,risperidone=49,quetiapine=47,olanzapine=29,others=21)Responsereferstopriorantipsychoticmedication.Dataonfile,Bristol-MyersSquibbCompanyandOtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.當(dāng)前30頁，總共56頁。BETA研究:更多的患者愿意選擇阿立哌唑Weeklyassessments:OCanalysis;endpointassessment:LOCFanalysis(patientsamples:aripiprazole=1214,ziprasidone=99,risperidone=49,quetiapine=47,olanzapine=29,others=21)Responsereferstopriorantipsychoticmedication.Dataonfile,Bristol-MyersSquibbCompanyandOtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.患者選擇“非常好”的百分比(1分)BETA研究：在臨床實(shí)踐中精神分裂癥患者接受阿立哌唑治療的總體療效。為期8周，為多中心、開放性研究。當(dāng)前31頁，總共56頁。應(yīng)用安律凡治療的方案建議

--英國專家共識

當(dāng)前32頁，總共56頁。處方指南背景為制定一個指導(dǎo)安律凡應(yīng)用的實(shí)踐性指南，以達(dá)到用藥的最佳效果，英國一個多學(xué)科專家小組探討了在實(shí)踐中得到的臨床經(jīng)驗(yàn)和建議這個為期半天的處方學(xué)論壇于2006年10月在英國召開。參會者專家對安律凡的臨床應(yīng)用十分熟悉，并能反饋來自精神病咨詢專家、護(hù)理人員、藥劑師等多方面的信息本篇實(shí)踐指南同時在PubMed和Medline搜索相關(guān)證據(jù)以支持這些建議當(dāng)前33頁，總共56頁。使用安律凡可取得良好效果的患者新近被診斷為精神分裂癥和/或未經(jīng)治療不能耐受現(xiàn)用抗精神病藥物使用目前抗精神病藥物發(fā)生代謝綜合征使用目前抗精神病藥物癥狀控制不理想處于急性復(fù)發(fā)期，由于目前藥物對癥狀控制不佳或因療效或耐受性問題停用原來的藥物而引起TechnologyAppraisalNo.43：Guidanceontheuseofnewer(atypical)antipsychoticdrugsforthetreatmentofschizophrenia.June2002當(dāng)前34頁，總共56頁。1、新近診斷的精神分裂癥患者首次發(fā)生精神病發(fā)作的患者對抗精神病藥物尤為敏感[1]，因此，安律凡較好的耐受性使其成為該組患者的合理治療選擇從未接受抗精神病藥物治療的患者（及其家屬）可能偏向于選擇一種有效，但鎮(zhèn)靜作用弱、對認(rèn)知功能影響小、對軀體健康無損害的治療藥物[2]最大程度提高患者依從性，使其更有可能長期堅持治療，重返工作崗位或?qū)W校[3]1.SchimmelmannBG，PaulusS，SchachtM，etal.JChildAdolescPsy2005;15:249-582.FakhouryWK，WrightD，WallaceM.IntClinPsychopharmacol2001;16:153-623.ChueP.JPsychopharmacol2006;20:38-56當(dāng)前35頁，總共56頁。2、不能耐受目前抗精神病藥物的患者耐受性能影響患者對治療的滿意度，降低治療依從性，難以獲得良好的治療效果[1]由于耐受性原因?qū)ΜF(xiàn)行治療不滿意的患者，即使當(dāng)時癥狀控制完全，也可能因換為安律凡治療而獲得良好的效果安律凡引起體重增加、鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能或性功能障礙可能性小，因此使用原來抗精神病藥物已經(jīng)發(fā)生這些不良反應(yīng)的患者，換用安律凡很可能會感到癥狀好轉(zhuǎn)[2~5]

LiebermanJA，StroupTS，McEvoyJP，etal.NEnglJMed2005;353:1209-23MillarH，etal.BritishAssociationforPsychopharmacologySummerMeeting；2006SullivanG，etal.BritishAssociationforPsychopharmacologySummerMeeting；20064.MirA，ShivakumarK，McAllisterV，etal.SchizophrRes2006;81(Suppl):3-3085.CaseyDE，CarsonWH，SahaAR，etal.Psychopharmacology(Berl)2003;166:391-9當(dāng)前36頁，總共56頁。換用安律凡后的體重變化情況N=16910614Stocketal.IntJNeuropsychopharmacol,2002;5(suppl1):S186.當(dāng)前37頁，總共56頁。3、發(fā)生代謝不良后果的患者一些抗精神病藥物與代謝綜合征相關(guān)，長期的治療可使心血管疾病、糖尿病、認(rèn)知功能減退和性功能障礙發(fā)生風(fēng)險增高最近的指南強(qiáng)調(diào)減少抗精神病藥物治療對代謝影響的重要性，以降低發(fā)病率和死亡率，提高精神分裂癥患者的生活質(zhì)量如果代謝問題日漸明顯，應(yīng)考慮換用對代謝影響小的藥物越來越多的證據(jù)表明，如果患者停用原來的抗精神病藥物而換用安律凡，某些代謝異常可得到糾正1LeeBH，KimYK，ParkSH.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry2006;30:714-72.AnghelescuI，WolfJ.JClinPsychiatry2004;65:1286-73.DeHertM，HanssensL，vanWinkelR，etal.DiabetesCare2006;29:2329-30當(dāng)前38頁，總共56頁。非典型抗精神病藥治療者的血糖異常

——為期3個月、前瞻性、開放性、非隨機(jī)的對照研究a：空腹血糖升高、葡萄糖耐量降低或糖尿病b：在多數(shù)患者使用安律凡，原因在于其他的非典型抗精神病藥治療后代謝參數(shù)惡化c：7例患者的糖尿病經(jīng)安律凡治療后逆轉(zhuǎn)d：代謝綜合征的發(fā)生率從58.5%降到24.4%（P=0.0017）藥物患者數(shù)體重變化(kg)血糖改變a的發(fā)生率(%)新發(fā)糖尿病的發(fā)生率(%)新發(fā)代謝綜合征的發(fā)生率(%)氯氮平23+7.3+31.18.741.2奧氮平59+6.9+10.26.828.0奎硫平31+4.8+16.16.516.7利培酮58+3.6+6.91.713.3氨磺必利26+4.7–3.8017.6安律凡b41–4.8–34.10c0d[1]ScheenAJ,etal.DiabetesMetab2007;68(Suppl1):S129當(dāng)前39頁，總共56頁。4、癥狀控制不理想的患者由于安律凡的D2受體部分激動作用、5-HT1A受體部分激動作用和5-HT2A受體拮抗作用的協(xié)同作用可改善陽性、陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙。當(dāng)前40頁，總共56頁。5、急性復(fù)發(fā)的患者精神分裂癥患者可發(fā)生急性復(fù)發(fā)，原因很多，包括治療中斷、個人環(huán)境改變、藥品使用不當(dāng)或?qū)ΜF(xiàn)有治療的反應(yīng)降低等如果現(xiàn)行的抗精神病藥物療效降低，或患者由于耐受性問題及對療效不滿意而停用原先的治療藥物，可選擇安律凡進(jìn)行治療[1]

1.KasperS，LermanMN，etal.IntJNeuropsychopharmacol2003;6:325-37當(dāng)前41頁，總共56頁。應(yīng)用安律凡治療的方案建議當(dāng)前42頁，總共56頁。主要目標(biāo)在治療的最初數(shù)天或數(shù)周內(nèi)堅持用藥方案，并采用相關(guān)藥物控制不良反應(yīng)（通常是一過性的）如果患者和多學(xué)科組已了解可能發(fā)生的不良反應(yīng)，可采取快速而有效的干預(yù)措施，最大程度地確?；颊呃^續(xù)使用安律凡治療并獲得長期的治療效果當(dāng)前43頁，總共56頁。方案和步驟：起始治療階段1、告知和參與*討論選擇安律凡的原因，概述潛在的危險和利益，草擬護(hù)理計劃。強(qiáng)調(diào)預(yù)期的利益，促進(jìn)長期依從性*在住院部，與患者討論治療選擇可能很困難。理想的情況是臨床醫(yī)生應(yīng)強(qiáng)調(diào)：在以后的時間內(nèi)，患者有參與討論治療選擇的機(jī)會當(dāng)前44頁，總共56頁。開始安律凡治療前應(yīng)做的咨詢工作開始安律凡治療時理想的方案是，一個專業(yè)的、有學(xué)識的多學(xué)科醫(yī)療組與患者就可供選擇的治療方案進(jìn)行坦誠的交談，建立合作關(guān)系。討論中應(yīng)包括選擇安律凡的原因、可能面臨的風(fēng)險和可能實(shí)現(xiàn)的長期療效選擇安律凡的原因有效耐受性佳引起軀體健康不良影響可能性?。ū热纾捍x和心血管風(fēng)險）引起鎮(zhèn)靜或認(rèn)知功能損害的可能性小可能存在的風(fēng)險不良反應(yīng)包括10%～20%的患者可能出現(xiàn)易激惹、失眠或惡心17%～27%的患者可能出現(xiàn)錐體外系癥狀（包括靜坐不能）可能實(shí)現(xiàn)的長期療效對體重、性功能和代謝結(jié)局有利；使患者有能力參加教育或心理社會治療提高生活質(zhì)量（專家組一致推薦）當(dāng)前45頁，總共56頁。方案和步驟：起始治療階段2、制定目標(biāo)護(hù)理小組應(yīng)預(yù)期安律凡治療組比其他治療組產(chǎn)生更高的警覺性，激越、失眠和惡心的發(fā)生率約為10-20%應(yīng)告知患者（和家屬）：安律凡治療可能會比其它療法產(chǎn)生更高的警覺性，在治療的頭3-7天有可能發(fā)生激越、失眠和惡心。當(dāng)前46頁，總共56頁。方案和步驟：起始治療階段3、開始安律凡的治療從最小有效劑量（10mg/d）開始，需要時在至少2周時間內(nèi)逐漸加量。先前使用的抗精神病藥物（如果有）維持穩(wěn)定的劑量當(dāng)前47頁，總共56頁。方案和步驟：起始治療階