流行病學課件：7-隊列研究

隊列研究CohortStudy一、概念暴露(exposure)

指接觸過某種物質(zhì)、具備某種特征或處于某種狀態(tài)。危險因素（riskfactor）泛指能引起某特定不良結(jié)局（outcome），或使其發(fā)生的概率增加的因子，包括個人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面的因素。隊列(cohort)

有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一群人分為固定隊列和動態(tài)隊列固定隊列

FixedCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局未出現(xiàn)結(jié)局動態(tài)隊列

DynamicCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局失訪未出現(xiàn)結(jié)局隊列研究定義將一個范圍明確的人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分為不同的亞組，追蹤各組的結(jié)局并比較其差異，從而判定暴露因素與結(jié)局之間有無關聯(lián)及關聯(lián)大小的一種觀察性研究方法根據(jù)研究對象是否暴露于某研究因素或其不同水平將研究對象分成暴露組（E）與非暴露組（ē）隨訪一定時間，比較兩組之間所研究結(jié)局（outcome）發(fā)生率的差異，以分析暴露因素與研究結(jié)局之間的關系暴露組合非暴露組在研究開始時沒有出現(xiàn)研究結(jié)局，但有可能出現(xiàn)該結(jié)局二、基本原理N目標人群代表性樣本YEē時間順序

暴露結(jié)局YN主要特點觀察法設立對照由因到果，符合時間順序確證暴露和結(jié)局因果關系三、研究目的檢驗病因假設(hypothesis)研究疾病的自然史(naturalhistoryofdisease)四、研究類型

前瞻性隊列研究(prospectivecohortstudy)歷史性隊列研究(historicalcohortstudy）雙向性隊列研究(ambispectivecohortstudy)時間順序

過去

現(xiàn)在

將來

歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料

前瞻性隊列研究，即時性隊列研究

（ProspectiveCohortStudy，concurrentcohortstudy）研究隊列的確定是現(xiàn)在(concurrent)根據(jù)研究對象現(xiàn)在的暴露分組需要隨訪(follow-up)結(jié)局在將來某時刻出現(xiàn)優(yōu)點時間順序增強了病因推斷的可信度直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信能獲得發(fā)病率缺點

所需樣本量大，花費大，時間長影響可行性前瞻性隊列研究應用條件明確地檢驗假設所研究疾病的發(fā)生率較高,一般不低于5‰明確規(guī)定暴露因素和結(jié)局變量可靠的測量手段足夠的觀察人群和暴露情況能完成隨訪的人群足夠的人、財、物力

歷史性（回顧性）隊列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根據(jù)研究開始時研究者掌握的有關研究對象在過去某時刻的暴露情況的歷史材料分組不需要隨訪，研究開始時結(jié)局已出現(xiàn)優(yōu)點短期內(nèi)完成資料的收集和分析時間順序仍是由因到果省時、省力、出結(jié)果快缺點資料積累時未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求需要足夠完整可靠的過去某段時間有關研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料

雙向性隊列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy研究隊列的確定是過去根據(jù)研究對象過去某時刻的暴露情況分組需要隨訪部分結(jié)局可能已出現(xiàn)20世紀60年代芬蘭職業(yè)衛(wèi)生研究所Hernberg和Tolonen教授的隊列研究二硫化碳長期低劑量暴露與冠心病的關系二硫化碳（CS2）神經(jīng)系統(tǒng)毒物，抑制酶的活性，影響脂蛋白代謝，

造成心血管疾病長期接觸低濃度CS2可引起慢性中毒和動脈粥樣硬化短時間接觸高濃度的CS2蒸氣可急性中毒五、實例研究BrJIndMed.1975Feb;32(1):1-10.一）確定研究因素

研究因素:長期低劑量的CS2暴露定義:在有CS2暴露但不至引起急性中毒的車間工作>5年

心肌梗死血壓變化心電圖的改變心絞痛發(fā)作二）確定研究結(jié)局

三）確定研究現(xiàn)場和人群

暴露組

1942~1967年某粘纖廠25~64歲男性工人343名

有5年以上CS2暴露史非暴露組（對照組）

年齡±3歲出生地區(qū)相同工種的體力消耗相當在同一城市的造紙廠隨機選擇的343名男性工人四）資料收集

查閱檔案記錄

用藥情況、既往車間CS2的濃度等詢問

姓名、性別、年齡、工種及工作年限、吸煙、業(yè)余時間的體力活動情況實驗室檢查

血糖、血脂、血清膽固醇水平、血壓、心電圖、心臟大小、體重及車間CS2濃度的動態(tài)變化隨訪：1967.7-1972.6

死亡情況CS2暴露組發(fā)生心肌梗死的RR為3.57，兩組致死性心肌梗死發(fā)生率和總的心肌梗死發(fā)生率差異有顯著性五）資料分析表1暴露組和對照組的心肌梗死發(fā)生率及RRCS2在不同臨床類型冠心病的發(fā)生中作用程度不同臨床類型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心絞痛1.8911.6心電圖冠心樣改變1.46.1表2CS2與不同臨床類型冠心病的RR和AR比較六）結(jié)論長期低劑量與冠心病發(fā)病和死亡存在因果關系

CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死為主措施

芬蘭當局已于1972年把CS2的車間最高容許濃度從20ppm降至10ppm確定研究因素確定研究結(jié)局確定研究現(xiàn)場與研究人群確定樣本量資料的收集與隨訪質(zhì)量控制六、設計和實施主要暴露因素在描述性研究和病例對照研究的基礎上確定一）確定研究因素

可能影響結(jié)局的因素

混雜因素人口學特征等暴露測量

性質(zhì)定性(quality)定量(quantity)

方法訪談實驗室檢查查閱記錄結(jié)局是研究隊列中預期結(jié)果事件

發(fā)病或死亡血清學指標

分子標志的變化定性或定量二）確定研究結(jié)局

一次研究可有多個結(jié)局吸煙吸煙

慢性支氣管炎冠心病肺癌結(jié)局的測量采用國際或國內(nèi)通用的標準有足夠符合條件的研究對象領導重視、群眾支持醫(yī)療條件較好，交通較便利發(fā)病率較高有代表性三）確定研究現(xiàn)場與研究人群研究現(xiàn)場從目標人群中抽出的具有代表性的人未患所研究疾病分為暴露人群和非暴露人群研究人群暴露人群選擇

職業(yè)人群特殊暴露人群一般人群有組織的人群團體非暴露人群選擇

內(nèi)對照(internalcontrols)

一群研究對象內(nèi)部外對照(externalcontrols)

一群研究對象外部總?cè)丝趯φ?totalpopulationcontrols)

整個地區(qū)現(xiàn)成的發(fā)病或死亡資料多重對照(multiplecontrols)

兩種或以上的對照形式計算樣本量時需考慮的問題抽樣方法暴露組與非暴露組的比例失訪率四）確定樣本量影響樣本量的因素非暴露人群或全人群中所研究疾病的發(fā)病率p0暴露人群與對照人群疾病發(fā)病率之差P1-P0第一類錯誤概率α把握度(power)

1-β：兩個發(fā)病率的平均值P1：暴露組預期發(fā)病率P0：對照組預期發(fā)病率樣本大小的估計：查表公式計算（條件暴露組和對照組樣本含量相等）

已知p0=0.007，RR=2.5，α=0.05，β=0.1，計算樣本量

根據(jù)上述條件

Zα=1.96，Zβ=1.282，q0=0.993p1=p0×RR=0.0175，q1=0.9825

代入公式得N=2310

考慮到失訪，實際上每組需擴大10%，即2541人

基線（base-line）資料暴露于研究因素的信息:據(jù)此劃分暴露組和非暴露組,

或不同暴露水平的比較組；與結(jié)局有關的其他信息:收集該類資料,以便在分組

過程中對其在組間的均衡性加以充分考慮；人口學資料:年齡、性別、婚姻狀況、文化程度、家

庭人口、人口遷移等；人口學資料本身可能就是與結(jié)局有關的因素計算各種結(jié)局的發(fā)生頻率時人口學資料是必不可少的五）資料的收集與隨訪

隨訪（follow-up）和結(jié)局資料的收集結(jié)局變量：嚴格而統(tǒng)一的標準隨訪隨訪對象、內(nèi)容和方法面談、電話訪問、自填問卷、體檢、監(jiān)測等隨訪間隔隨訪者觀察終點（研究對象出現(xiàn)了預期的結(jié)果）觀察終止時間（整個研究工作截止的時間）查閱紀錄調(diào)查詢問健康或疾病檢查環(huán)境監(jiān)測等資料收集方式調(diào)查員選擇調(diào)查員培訓制定調(diào)查員手冊監(jiān)督質(zhì)量控制

資料的基本整理模式人時的計算率的計算效應估計

七、資料的整理和分析一）資料的基本整理模式病例非病例合計暴露組aba+b=n1非暴露組cdc+d=n0合計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露組發(fā)病率=a/n1非暴露組發(fā)病率=c/n0表3隊列研究資料歸納整理表二）人時的計算觀察人時數(shù)=觀察人數(shù)×觀察時間精確法：以個人為單位計算人時。結(jié)果精確但耗費時間

近似法：平均人數(shù)×觀察時間計算簡單但精確性差

壽命表法：將觀察當年（當月或當周）進入或退出隊列的個人視為觀察了1/2個人年計算過程比精確法簡單，結(jié)果比近似法精確平均人數(shù)一般取相臨兩年年初人口的平均數(shù)或年中人口數(shù)以個人為單位計算人年資料隨訪開始－

隨訪時間×發(fā)生疾病三）率的計算

累積發(fā)病率發(fā)病密度標化死亡比標化比例死亡比變化范圍0~1適用條件:固定隊列報告時必須注明時間長短

累積發(fā)病率(cumulativeincidence)CI=觀察期內(nèi)發(fā)病（或死亡）人數(shù)觀察開始時的人口數(shù)

發(fā)病密度(incidencedensity)，人時率

變化范圍0~∞

適用條件觀察時間長人口不穩(wěn)定存在失訪

ID=觀察期內(nèi)發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù)觀察人時發(fā)病密度ID=/×100/100=/100人年隨訪開始－

隨訪時間×發(fā)生疾病

標化死亡比（standardizedmortalityratio,SMR）變化范圍0~∞適用條件結(jié)局事件的發(fā)生率低不宜直接計算率時

預期發(fā)病（死亡）數(shù)的計算：全人口某病的發(fā)病（死亡）率×觀察人口數(shù)

SMR=1

研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU=標準人群SMR>1

研究人群某病發(fā)病（死亡）危險>標準人群，是標準人群的SMR倍

SMR<1

研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU<標準人群SMR的意義被研究人群發(fā)生（死于）某病的危險性是標準人群的多少倍某工廠有6000多名職工,經(jīng)過為期5年的觀察,有34人死于惡性腫瘤。當?shù)鼐用駩盒阅[瘤死亡率為87.6/10萬，數(shù)據(jù)如下。該工廠職工惡性腫瘤死亡密度是多少？是否比當?shù)鼐用窀撸坑嬎鉙MR。年齡組 觀察人年 標準死亡率(1/10萬) 期望數(shù) （歲） 男 女 男 女 男 女 10- 145 3170 3.18 3.84 20- 3442 3624 6.01 13.56 30- 4635 4565 40.83 26.41 40- 3256 2307 173.56 101.13 50- 2394 1256 406.32 209.77 60- 855 386 743.73 304.18 >70 60 70 527.70 486.48 合計 14787 12378

標化比例死亡比

（standardizedproportionalmortalityratio,SPMR）

變化范圍0~∞適用條件不能得到歷年人口資料僅有死亡人數(shù)、原因、日期和年齡預期死亡數(shù)計算全人口中某病因死亡數(shù)全部死亡數(shù)×某單位實際全部死亡數(shù)以下計算某單位40～50歲工人心肌梗死標準化比例死亡比(SPMR)預期死亡數(shù)的方法哪一項是正確的？A.該年齡段標準人群肝癌死亡率×該年齡段觀察人口數(shù)B.標準人口構(gòu)成×該年齡段肝癌實際死亡率C.該年齡段標準人群肝癌在全死因中的比例×該年齡段觀察全死因死亡人數(shù)D.該年齡段標準人群肝癌在全死因中的比例×該年齡段觀察肝癌實際死亡人數(shù)E.該年齡段標準人群肝癌死亡率×該年齡段觀察肝癌實際死亡人數(shù)率的顯著性檢驗

U檢驗直接概率法二項分布檢驗泊松（Poisson）分布檢驗

2檢驗計分檢驗（scoretest）四）效應的估計

相對危險度歸因危險度歸因危險度百分比人群歸因危險度人群歸因危險度百分比劑量反應關系

相對危險度（RelativeRisk,RR）：暴露組發(fā)病率（或死亡率）與非暴露組發(fā)病率（或死亡率）的比值

意義E發(fā)病或死亡的危險是ē的多少倍RR值暴露的效應暴露與結(jié)局關聯(lián)強度

暴露組率非暴露組率意義吸煙者因肺癌死亡的危險是非吸煙者的10.7倍吸煙者因心血管疾病死亡的危險是非吸煙者的1.7倍心血管疾病170.321.7表4吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR肺癌疾病296.7550.12吸煙者4.69非吸煙者10.7RR（1/10萬人年）表5RR與關聯(lián)強度很強10~＜0.1強3.0~9.90.1~0.3中1.5~2.90.4~0.6弱1.2~1.40.7~0.8

無1.0~1.10.9~1.0關聯(lián)強度RRRR的95%CI

RR的95%CI反自然對數(shù)即為RR的95%CIWoolf法()dcbaRRVar1111+++=ln()RRVarRRln96.1±lnln

歸因危險度

(AttributableRisk,AR)：暴露組發(fā)病率（或死亡率）與非暴露組發(fā)病率（或死亡率）的差值

意義E與ē人群比較，所增加的發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞蔄R值暴露因素消除后所減少的發(fā)?。ɑ蛩劳觯└怕实臄?shù)量ca或()1000-=-×=RRIIIRRAR010nnIIARe-=-=

意義RR吸煙對肺癌的病因?qū)W意義較大AR戒煙對心血管疾病的預防作用較大即公共衛(wèi)生意義較大表6RR與AR的區(qū)別心血管疾病肺癌疾病1.710.7RR126.43170.32296.7545.434.6950.12AR非吸煙者吸煙者（1/10萬人年）

歸因危險度百分比AR%（病因分值EF）：暴露人群因某因素暴露所致的某病發(fā)病或死亡占該人群該病全部發(fā)病或死亡的百分比意義

暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡的百分比RR

或-%100%0×=eIIIeAR%1001%×-=RRAR

人群歸因危險度(populationattributablerisk,PAR)

人群中某病發(fā)病（死亡）率與非暴露人群該病發(fā)?。ㄋ劳觯┞实牟钪?/p>

意義暴露人群與一般人群比較，所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR值暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量

PAR=It－I0

It：總?cè)巳郝蔍o：非暴露組率

人群歸因危險度百分比PAR%，人群病因分值：總?cè)巳阂虮┞队谀骋蛩厮碌哪巢“l(fā)病或死亡占總?cè)巳涸摬∪堪l(fā)病或死亡的百分比PAR和PAR%既與RR和AR有關，又與總?cè)巳旱谋┞堵视嘘P?；?/p>

Pe：總?cè)巳旱谋┞侗壤治龇椒谐霾煌┞端较碌陌l(fā)病率以最低暴露水平組為對照，計算各暴露水平的RR和危險度差(RD)必要時，應對率的變化作率的趨勢性檢驗劑量反應關系結(jié)果血清膽固醇水平患冠心病的RR說明存在劑量效應關系表740~59歲男子按初始血清膽固醇分組冠心病6年發(fā)生情況

血清膽固醇(mmol/L)

人數(shù)

病例數(shù)

危險度

平均年發(fā)病率

RR

AR

<210

454

16

0.0352

0.0059

1.00

0.0000

210-

455

29

0.0637

0.0106

1.81

0.0285

>245

424

51

0.1203

0.0200

3.39

0.0851

合計

1333

96

0.0720

0.0120

選擇偏倚失訪偏倚信息偏倚混雜偏倚八、偏倚及其控制一）選擇偏倚（selectionbias）

研究人群在一些重要因素方面與一般人群或待研究的總體人群存在差異，而導致研究結(jié)果的偏倚。

產(chǎn)生原因

選擇對象的方法不當最初選定參加研究的對象中有人拒絕參加歷史性隊列研究中部分檔案丟失或記錄不全志愿者隊列研究開始時未能發(fā)現(xiàn)早期病人等控制預防為主，抽樣方法正確，嚴格按規(guī)定標準選擇對象二）失訪偏倚（l