谷氨酸受體神經(jīng)生物學(xué)演示文稿

谷氨酸受體神經(jīng)生物學(xué)演示文稿當(dāng)前1頁，總共38頁。二受體分類:離子型受體

激動劑拮抗劑

AMPAGluR1GluCNQXGluR2AMPAGluR3GluR4

KainateGluR5GluCNQXGluR6KAGluR7KA1KA2

NMDANR1GluAP5NR2ANMDAMK801NR2BNR2CNR2D當(dāng)前2頁，總共38頁。代謝型受體激動劑拮抗劑GroupⅠmGluR1PLC↑DHPGCPCCOETmGluR5MPEPGroupⅡmGluR2cAMP↓ACPDEGLUmGluR3

GroupⅢmGluR4cAMP↓L-AP4CPPGmGluR6PPGMAP4mGluR7L-SOPmGluR8當(dāng)前3頁，總共38頁。三、離子型受體(IonotropicReceptor,iGluR)：（一）NMDA受體：1．受體亞單位NMDA受體由兩種亞單位組成，NR1和NR2NR1是組成NMDA受體的基本單位，而NR2是調(diào)節(jié)亞單位。NR2又可分為NR2A、2B、2C、2D四種。功能性NMDA受體由NR1與1個或多個NR2亞基組成四聚體。

當(dāng)前4頁，總共38頁。當(dāng)前5頁，總共38頁。2．受體與胞漿蛋白的相互作用受體的C末端在胞漿并與胞漿蛋白相互作用進(jìn)行功能調(diào)控，能與NMDA受體相互作用的主要是被稱作突觸后致密區(qū)PSD-95等胞內(nèi)蛋白質(zhì)。與胞漿蛋白相互作用的意義在于：（1）受體的定位，受體通過NR2與PSD-95的結(jié)合共定位于興奮性突觸區(qū)；（2）形成信號傳導(dǎo)復(fù)合物參與信息傳遞；（3）以成簇聚集的方式在膜上存在；（4）與細(xì)胞骨架的錨定。與NR2亞基結(jié)合的PSD-95通過與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，將NMDA受體和其他相關(guān)的信號分子結(jié)合在一起。當(dāng)前6頁，總共38頁。當(dāng)前7頁，總共38頁。3．受體-通道功能特征

(1)Zn2+（一）(2)H+（一）PH6.0完全阻斷

(3)甘氨酸：Co-agonist

(4)多胺：甘氨酸依賴性非甘氨酸依賴性

(5)Mg2+電壓依賴性阻斷通道，-70mV基本不開放，去極化后Mg2+與通道親和力降低并移出通道。意義:使通道受化學(xué)，電壓雙重控制。

當(dāng)前8頁，總共38頁。(6)競爭性阻斷劑AP5,受體阻斷劑，NMDA受體antagonist;

非競爭性阻斷劑MK801，通道阻斷劑blocker當(dāng)前9頁，總共38頁。NMDA受體模式圖當(dāng)前10頁，總共38頁。不同類型的細(xì)胞受體的作用模式當(dāng)前11頁，總共38頁。當(dāng)前12頁，總共38頁。Ca2+與NMDA反應(yīng)的關(guān)系當(dāng)前13頁，總共38頁。NMDA受體-通道被Mg2+抑制當(dāng)前14頁，總共38頁。甘氨酸加強NMDA受體的電反應(yīng)當(dāng)前15頁，總共38頁。

突觸后兩種電反應(yīng),即快反應(yīng)和慢反應(yīng)(4.2ms,81.8ms)當(dāng)前16頁，總共38頁。谷氨酸能突觸及膠質(zhì)細(xì)胞的作用模式圖當(dāng)前17頁，總共38頁。當(dāng)前18頁，總共38頁。當(dāng)前19頁，總共38頁。3.生理作用(1)參與突觸傳遞(2)參與突觸傳遞可塑性刺激schaffer側(cè)支引起CA1區(qū)興奮,若給高頻刺激（條件刺激）,再給測試刺激將引起強烈反應(yīng)，而且持續(xù)時間延長，即突觸遞長時程增強（long-termpotentiation,LTP）。當(dāng)前20頁，總共38頁。

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Feedback:當(dāng)前21頁，總共38頁。

圖示海馬的結(jié)構(gòu)及產(chǎn)生LTP的示意圖

海馬分為三個區(qū),由顆粒細(xì)胞構(gòu)成的齒回(DG),由錐體細(xì)胞構(gòu)成的CA3區(qū)和CA1區(qū),以及三條通路,由嗅皮層發(fā)出到齒回的前穿質(zhì)纖維(perforantpath,pp),由齒回發(fā)出到CA3區(qū)的苔狀纖維(mossyfiber,mf)及由CA3區(qū)發(fā)出到CA1去的Schaffer纖維/側(cè)支.它們依次形成突觸聯(lián)系,而且都是谷氨酸能突觸。

刺激Schaffer纖維可以在CA1區(qū)記錄到EPSP(測試刺激),但在該刺激前給予一個短串高頻刺激(強直刺激)后,在CA1區(qū)記錄到的EPSP增加,且持續(xù)時間延長即LTP。當(dāng)前22頁，總共38頁。當(dāng)前23頁，總共38頁。NMDA受體拮抗劑AP5阻斷LTP的產(chǎn)生當(dāng)前24頁，總共38頁。

阻斷鈣離子可以阻斷LTP的產(chǎn)生(>2.5ms)

Ca++可以通過激活CaMKII使其自身磷酸化,因而持續(xù)發(fā)揮作用,即使Ca++濃度已降至正常。

當(dāng)前25頁，總共38頁。代謝型谷氨酸受體的激動加強了LTP當(dāng)前26頁，總共38頁。AMPA受體介導(dǎo)了LTP的持續(xù)性作用,包括基因表達(dá)的改變以及AMPA受體親和力的增加。(NO也參與LTP的產(chǎn)生過程)當(dāng)前27頁，總共38頁。LTP的意義:學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)

新近的資料表明LTP在痛覺形成中亦發(fā)揮重要作用當(dāng)前28頁，總共38頁。4.毒性作用

谷氨酸過量釋放形成興奮性神經(jīng)毒，主要是NMDA受體的過度激活通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+發(fā)揮毒性作用.腦內(nèi)的疾病造成的神經(jīng)元損傷大都與Ca2+超載有關(guān),如腦缺血,中風(fēng),癲癇,AD,PD等。

Ca2+超載的毒性機(jī)制主要是由于Ca2+濃度增高激活了細(xì)胞內(nèi)很多酶系統(tǒng),如NOS,蛋白水解酶,脂質(zhì)過氧化酶,從而生成大量自由基,NO,同時線粒體的功能也發(fā)生紊亂,導(dǎo)致細(xì)胞的結(jié)構(gòu)破壞,甚至壞死。當(dāng)前29頁，總共38頁。

(二)AMPA&KA受體AMPA受體激動可引起Na+內(nèi)流,主要參與正常的突觸傳遞,形成突觸后反應(yīng)即EPSP。NMDA受體激動后的主要作用是引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的變化,即通過Ca2+信號系統(tǒng)來發(fā)揮作用。

當(dāng)前30頁，總共38頁。四代謝型受體(Metabatropicreceptors,mGluRs)GroupⅠmGluR1PLC↑DHPGCPCCOETmGluR5MPEPGroupⅡmGluR2cAMP↓ACPDEGLUmGluR3GroupⅢmGluR4cAMP↓L-AP4CPPGmGluR6PPGMAP4mGluR7L-SOPmGluR8當(dāng)前31頁，總共38頁。

(一)突觸定位mGluRs的作用與它的突觸分布關(guān)系密切，即mGluRs若是在突觸前分布,其作用主要是調(diào)節(jié)遞質(zhì)的釋放,而分布在突觸后則作用是產(chǎn)生突觸后效應(yīng),即EPSP或IPSP.多數(shù)情況來看,I型mGluRs分布在突觸后,而II型和III型mGluRs主要分布在突觸前,一些區(qū)域仍然有II型mGluRs分布在突觸后,但I(xiàn)II型mGluRs基本都分布在突觸前。

當(dāng)前32頁，總共38頁。當(dāng)前33頁，總共38頁。

(二)生物學(xué)作用1.突觸后作用抑制K+電導(dǎo),降低K+電流增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度易化AMPA受體的作用(PKC&Ca2+依賴性)易化NMDA受體的作用(PKC依賴性)

最早發(fā)現(xiàn)的是AP4的突觸抑制作用,之后發(fā)現(xiàn)了其它的mGluRs激動劑同樣也有抑作用制,主要是II&III型mGluRs被激動后發(fā)揮的抑制作用。2.突觸前作用當(dāng)前34頁，總共38頁。

(1)作用特征

AP4發(fā)揮突觸前抑制時不改變突觸后神經(jīng)元的電學(xué)特征,如輸入阻抗,膜電位等。

AP4既能抑制AMPA受體激動的作用,同時也能抑制NMDA受體激動的效應(yīng),意味著突觸前釋放的遞質(zhì)減少了,而非突觸后效應(yīng)所致。

AP4發(fā)揮突觸抑制作用時,外源性谷氨酸對突觸后受體的激動作用不受影響。

AP4可以加強雙脈沖刺激引起的突觸前抑制作用,后者是突觸前抑制的標(biāo)志。

AP4引起的突觸前抑制,主要改變EPSP的頻率而不是幅度。當(dāng)前35頁，總共38頁。

(2)突觸前作用機(jī)制突觸前抑制主要通過激活PTX敏感的G-蛋白實現(xiàn)其作用。具體機(jī)制可能涉及不同的途徑,如抑制突觸前Ca2+電導(dǎo),激活K+通道而增加K+電流.增加K+電流可以降低突觸前膜的去極化,從而減少Ca2+內(nèi)流量.另外,增加K+電流可以增加突觸前膜產(chǎn)生動作電位的閾值和