支架內(nèi)再狹窄 藥物球囊

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藥物洗脫支架在預(yù)防支架內(nèi)再狹窄中的作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展

藥物洗脫支架在預(yù)防支架內(nèi)再狹窄中的作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展［摘要］冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)已成為冠心病治療中一種有切當(dāng)療效的重要手段，但相當(dāng)高（10%～50%）的支架內(nèi)再狹窄率限制了支架植入術(shù)的進(jìn)展。而可在局部緩慢釋放抑制血管內(nèi)皮和平滑肌增殖藥物的藥物洗脫支架（DES）的應(yīng)用，明顯降低了支架內(nèi)再狹窄率，大大延緩了支架術(shù)后再次行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的時(shí)間。目前臨床應(yīng)用的DES有雷帕霉素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架，其顯著降低支架內(nèi)再狹窄率的作用已為越來(lái)越多的已完成或正在舉行的臨床試驗(yàn)所表明。

1987年支架在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutanenouscoronaryintervention，PCI）領(lǐng)域中的一個(gè)里程碑，其后的10余年來(lái)，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)成為冠心病（coronaryheartdisease，CHD）治療中一種有切當(dāng)療效的重要手段，但相當(dāng)高（10%～50%）的支架內(nèi)再狹窄（in.stentrestenosis，ISR）率限制了支架植入術(shù)的進(jìn)展。隨著可在局部緩慢釋放抑制血管內(nèi)皮和平滑肌增殖藥物的藥物洗脫支架（drug.elutingstent，DES）的應(yīng)用，ISR率明顯降低，大大延緩了支架術(shù)后再次行PCI的時(shí)間。

1DES降低支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制PCI術(shù)后再狹窄的主要機(jī)制:（1）因球囊擴(kuò)張導(dǎo)致局部血管壁損傷而觸發(fā)的新生內(nèi)膜（neointimal，NI）過(guò)度增生;（2）緊隨球囊放氣后而來(lái)的血管彈性回縮;（3）晚期的血管重塑導(dǎo)致管徑損失;（4）血栓形成［1，2］。支架消釋了彈性回縮和血管重塑，但不能阻攔NI的過(guò)度增生;相反，其促進(jìn)了NI的增生從而導(dǎo)致ISR。DES系統(tǒng)選擇具有抗NI增生作用的多種藥物單獨(dú)涂層或以聚合物為載體涂層于支架上，在病變血管局部緩慢釋放，從而達(dá)成抑制NI增生而降低ISR發(fā)生率的作用。

2DES的涂層藥物選擇雷帕霉素（rapamycin，商品名sirolimus）是一種自然的具免疫抑制特性的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，它可與細(xì)胞內(nèi)受體蛋白FKBP.12（FKbindimgprotein.12）結(jié)合，抑制mTOR，升高P27水平，從而抑制cyclin.CDK復(fù)合物，最終誘導(dǎo)細(xì)胞周期中止在G1晚期。在血管損傷模型中，雷帕霉素能抑制鼠和人類(lèi)平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)血管損傷或支架植入部位再內(nèi)皮化。豬模型中通過(guò)涂在支架頂端的聚合物可將雷帕霉素釋放時(shí)間延長(zhǎng)至28d。有效性研究表明，與裸支架相比28d時(shí)DES組NI增生降低50%，但90d和180d時(shí)NI增生兩組好像，再內(nèi)皮化兩組也類(lèi)似［3］。

紫杉醇是一種抗微管作用物，在動(dòng)物模型中表明，劑量操縱的紫杉醇能高效地抑制血管平滑肌遷移和增殖，主要抑制細(xì)胞周期的G0.G1期和G2.M期。紫杉醇干擾細(xì)胞活化、分泌、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、遷移和細(xì)胞分裂，高劑量的紫杉醇會(huì)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞損失、動(dòng)脈中層變薄，從而增加了支架血栓的危害;但適當(dāng)?shù)卣{(diào)控劑量可促進(jìn)血管的再內(nèi)皮化和正性重塑。采用他克唑浸浴涂層技術(shù)表明了豬冠脈模型的藥物劑量回響，研究中降低NI增生的效果與雷帕霉素涂層支架類(lèi)似，在支架植入后28d展現(xiàn)。此外在兔髂骨動(dòng)脈模型的一個(gè)研究中，聚合物涂層、釋放200μg他克唑的支架在支架植入后90d有效地抑制了NI增殖。

一氧化氮（NO）具有抑制VSMC增殖、抗血小板聚集作用，以鈦.NO合金作為釋放源的支架在動(dòng)物模型中28d時(shí)NI增生顯著裁減4］。血管肽素通過(guò)抑制相關(guān)生長(zhǎng)因子的分泌來(lái)抑制VSMC的增殖，基于血管肽素.PC涂層支架的SWAN試驗(yàn)初步證領(lǐng)略其安好性，但長(zhǎng)期療效尚需進(jìn)一步查看。

炎癥因素被認(rèn)為是ISR的主要因素，豬模型試驗(yàn)顯示，有廣泛抗炎和免疫抑制活性的皮質(zhì)類(lèi)固醇激素DES雖能減輕合成多聚體的炎癥回響，但僅微弱抑制NI增生?；诘厝姿?PC涂層支架的STRIDE研究初步結(jié)果表明，地塞米松涂層支架比對(duì)照組（裸支架組）具有更低的支架內(nèi)再狹窄率和后期更少的管腔損失［5］。研究顯示，抗血栓物質(zhì)（如肝素、水蛭素等）涂層支架盡管有防止亞急性血栓形成的作用，但抑制NI增生的作用較弱，且對(duì)遠(yuǎn)期心臟事情和再狹窄發(fā)生率無(wú)明顯影響。臨床試驗(yàn)中也評(píng)估了在冠脈局部賦予抑制C.myc的抗致敏寡核苷酸來(lái)抑制ISR的可能性，但評(píng)估結(jié)果卻不一致。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性的有絲分裂原，可以促進(jìn)損傷的內(nèi)皮重新恢復(fù)，阻攔SMC增殖，Swanson等［6］在兔髂骨模型中使用VEGF涂層支架可顯著降低早期血栓形成，但未明顯加速再內(nèi)皮化和降低ISR。纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）和內(nèi)皮祖細(xì)胞在調(diào)節(jié)再內(nèi)皮化過(guò)程中的作用也在研究。對(duì)其它促進(jìn)愈合的物質(zhì)如17.β.雌二醇（BE）也做了一些臨床研究，據(jù)報(bào)道有更低的再狹窄率［7］。Batimastat是一種MMP抑制劑，它能通過(guò)螯合鋅而抑制MMP酶，從而抑制細(xì)胞移行和增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的增殖。但在臨床試驗(yàn)中，以磷酰膽堿（PC）為載體的Batimastat涂層支架在降低ISR方面未獲告成。

3DES涂層材料DES涂層藥物可直接涂布于支架外觀（如紫杉醇），也可利用特殊的涂層材料作為藥物載體涂布于支架外觀，以加強(qiáng)支架與藥物的結(jié)合，并操縱藥物釋放的方向和速度。涂層材料多為有機(jī)聚合物，常用的有丙烯酸甲酯、聚乳酸（PLLA）等。仿生材料和無(wú)機(jī)物涂層也在研究，在豬冠脈模型中顯示與聚氨甲酸乙酯涂層的對(duì)照支架相比，纖維素涂層的鉭支架降低了血栓形成、炎癥的發(fā)生和死亡率。

PC涂層已被介紹應(yīng)用到臨床中，它在降低早期血栓形成方面有潛在的利益且對(duì)后期血管愈合無(wú)不利影響。近來(lái)在兔頸總動(dòng)脈模型中試驗(yàn)了無(wú)機(jī)微孔三氧化二鋁為載體、tacrolimus涂層的支架，與對(duì)照組相比可顯著抑制NI增生，且能抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的炎癥回響［8］。

4DES相關(guān)的臨床試驗(yàn)?zāi)壳芭R床應(yīng)用的DES支架有雷帕霉素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架。RAVEL試驗(yàn)是使用雷帕霉素支架的多中心、中等規(guī)模的試驗(yàn)，238例病人全部為新發(fā)生的A型病變，一年隨訪主要不良心臟事情（MACE）發(fā)生率雷帕霉素組和裸支架組分別為5.8%和28.8%，ISR率為0和26.6%。SIRIUS試驗(yàn)是一個(gè)大型隨機(jī)雙盲的雷帕霉素涂層的BXVelocity支架的臨床研究，1101個(gè)病例的病變?nèi)繛樾掳l(fā)生病變，24.6%的病變?yōu)?5～30mm的長(zhǎng)病變，有的發(fā)生在直徑2.5～3.0mm的更小血管中或合并糖尿病，8個(gè)月隨訪結(jié)果顯示ISR率雷帕霉素組和裸支架組分別為3.2%和35.4%，節(jié)段內(nèi)再狹窄率為8.9%和36.3%。雷帕霉素組無(wú)晚期血栓形成及與對(duì)照組相比有好像的死亡率和心梗率，表明了雷帕霉素洗脫支架的安好性。但在舉行IVUS評(píng)估時(shí)察覺(jué)10%的病人存在支架貼壁不全（incompleteapposition），與隨訪中的心臟事情無(wú)關(guān)［9，10］。此外SIRIUS研究中察覺(jué)，胰島素憑借型糖尿病病人ISR率和晚期管徑損失與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異。TAXUSⅡ試驗(yàn)中，兩種釋放速度不同（中速和慢速）的紫杉醇洗脫支架與裸支架作比較，病人為大血管（3.0～3.5mm）短病變（<12mm），6個(gè)月隨訪表明中速和慢速釋放組ISR率和總靶血管血運(yùn)重建（TVR）率均降低，具顯著性差異，12個(gè)月MACE比裸支架組顯著降低［11］，且無(wú)晚期血栓的證據(jù)，其獲益甚至延及支架的周邊。TAXUSIV研究使用慢速釋放的紫杉醇洗脫支架，1326個(gè)首次發(fā)生病變的病人入選，病變平均長(zhǎng)度達(dá)32mm，病變血管直徑2.5～3.5mm，9個(gè)月冠狀動(dòng)脈造影及IVUS表明TAXUS支架明顯減輕靶病變NI，在預(yù)防或減輕靶血管血運(yùn)重建方面有顯著作用，且對(duì)合并糖尿病或小血管迷漫性病變更為適合。ELUTES試驗(yàn)采用不同劑量的紫杉醇涂層的V.FlexPlus支架，對(duì)190名新發(fā)生病變的患者舉行試驗(yàn)，6個(gè)月時(shí)高劑量組（2.7microg?mm-2）ISR率和晚期管徑損失均較對(duì)照組顯著降低，MACE發(fā)生率兩組無(wú)差異［12］。

用DES治療ISR的研究也在舉行。Sousa等對(duì)25例迷漫性ISR患者用雷帕霉素DES治療，12個(gè)月支架內(nèi)和節(jié)段內(nèi)晚期管徑損失分別為（0.36±0.46）mm和（0.16±0.42）mm，1例發(fā)生ISR，但無(wú)須PCI，無(wú)支架內(nèi)血栓形成。TAXUSⅢ對(duì)病變長(zhǎng)度<30mm的存在ISR（狹窄程度50%～99%、血管內(nèi)徑3.0～3.5mm）的病人使用慢速釋放的紫杉醇DES。6個(gè)月時(shí)MACE是28.6%，靶病變處的再血管化是21.4%，12個(gè)月時(shí)支架血栓形成為0。這個(gè)研究中ISR片面理由是定位不切實(shí)和病變沒(méi)有完全被籠罩。

雷帕霉素類(lèi)似物tacrolimus和everolimus在臨床前期的研究中顯示了優(yōu)秀的血管組織回響和微弱的炎癥回響，與對(duì)照組相比顯著降低NI增生。FUTUREⅠ、FUTUREⅡ試驗(yàn)表明everolimus涂層支架明顯裁減了NI及晚期管徑損失，更大規(guī)模的FUTUREⅢ、FUTUREⅣ試驗(yàn)正在舉行中［13］。Tacrolimus的首個(gè)臨床試驗(yàn)未獲得有意義的結(jié)果，但更為完善的PRESET研究正在實(shí)施［13］。ABT.578是一種新的很有前途的雷帕霉素類(lèi)似物，基于ABT.578涂層支架的ENDEAVORⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ試驗(yàn)也在舉行中［14］。此外，基于祖國(guó)醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)中藥的川穹嗪納米涂層支架的測(cè)驗(yàn)研究也正在開(kāi)展。

5DES的應(yīng)用前景和存在的問(wèn)題RAVEL、SIRIUS、TAXUSⅡ、TAXUSⅣ等臨床試驗(yàn)取得了良好的結(jié)果，提示基于雷帕霉素和紫杉醇的DES有著良好的應(yīng)用前景。與普遍支架相比，其能延緩或預(yù)防ISR的發(fā)生，降低6～12個(gè)月MACE，且不增加晚期血栓形成率。Sousa等的研究及TAXUSⅢ試驗(yàn)也初步表明了DES治療ISR安好、有效，但若為胰島素憑借型糖尿病病人，分叉病變時(shí)DES的療效較差;DES的亞急性血栓的例子也有報(bào)道;支架貼壁不全在DES的病人中也較常見(jiàn)，遠(yuǎn)期是否會(huì)引起不良回響和臨床后果尚需進(jìn)一步查看;目前在超過(guò)2年的隨訪中尚無(wú)足夠的證據(jù)證明DES的有效性和安好性。

但從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，DES能裁減心臟事情和再次血運(yùn)重建的需要，其費(fèi)效比更趨合理。

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