套細(xì)胞淋巴瘤

關(guān)于套細(xì)胞淋巴瘤第一頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一歐美國(guó)家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型2folliculaire22%manteau6%diffusàgrandescellulesB35%MALT8%z.marginale3%autres6%anaplasiqueT/null2%Tpéripherique7%lymphoblastique2%Burkitt1%typeLLC8%Non-Hodgkin'sLymphomaClassificationProject.Blood1997;89:3909-3918

第二頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一流行病學(xué)診斷時(shí)的中位年齡為60-68歲男性中更常見，男女比例(3:1)大多數(shù)為晚期疾病（III-IV期）75-100%表現(xiàn)出彌漫性淋巴結(jié)病變淋巴結(jié)外疾病常見胃腸道、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、軟組織、尿路多達(dá)70%患者骨髓受累脾腫大35-75%B癥狀（多達(dá)50%）Harrisetal.CommunityOncol2008;5(8):4665-4472Andersenetal.EurJCancer2002;38(3):401-408Schmidtetal.HematolOncolClinNorthAm2008;22(5):953-963第三頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一套細(xì)胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma）第四頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCL生物學(xué)：疾病的演變過(guò)程N(yùn)atRevCancer.2007Oct;7(10):750-62.第五頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一臨床預(yù)后指標(biāo)：MIPI影響OS的因素年齡體能指數(shù)LDHWBC危險(xiǎn)分布低危70%（0-3分）中危40%（4-5分）高危10%（>6.0分）Hosteretal.Blood

2008;111:558.第六頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一Ki-67Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞<10%10-30%>30%DetermannOetal.Blood2008111:2385-2387CHOPR-CHOP第七頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCL治療策略一線治療高強(qiáng)度治療（<65歲）低強(qiáng)度治療（>65歲）維持治療二線治療復(fù)發(fā)移植第八頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一一線治療方案第九頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一選擇MCL的一線治療原則在初始治療的過(guò)程中，獲得持久而深度的緩解最大的延長(zhǎng)細(xì)胞毒治療的時(shí)間間隔盡量不影響后續(xù)治療使早期及晚期的藥物副反應(yīng)最小化第十頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一NCCN推薦MCL一線治療方案高強(qiáng)度方案CALGB方案（R+MTX+增強(qiáng)CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序貫RCHOP/RICE低強(qiáng)度方案苯達(dá)莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R維持鞏固治療臨床試驗(yàn)大劑量治療+SCT第十一頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一HyperCVAD/MA可提高治療反應(yīng)FFSLeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):77-85.第十二頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一HyperCVAD/MA+AST顯著提高生存3yEFSHyperCVAD+SCT：72%controlCHOP：28%3yOSHyperCVAD+SCT：92%controlCHOP：56%JClinOncol.1998Dec;16(12):3803-9.第十三頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一R-HyperCVAD/MA療效顯著97例：ORR=97%,87%達(dá)CR；3yFFS64%，OS82%；長(zhǎng)期隨訪：中位TTF4.6年，中位OS>10年JClinOncol.2005Oct1;23(28):7013-23.BrJHaematol.2010Jul;150(2):200-8.第十四頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一R-HyperCVAD/MA聯(lián)合ASCT作為一線治療方案：提高長(zhǎng)生存EFSOSAnnHematol.2007Feb;86(2):101-5.第十五頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一Nordic方案GeislerCHetal.ASH2007.AbstractLB1；Andersonetal.JCO2009;274yEFS（63%vs18%p<0.001）

PFS（73%vs37%p=0.001）OS（81%vs55%p=0.002）5年未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展及死亡病例！第十六頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗(yàn)R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP→ASCT目的：大劑量的Ara-C在MCL療中的地位？Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012第十七頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一歐洲MCLYoungerIII階段臨床試驗(yàn)患者<65歲，n=497-R-CHOP組83%患者進(jìn)行了ASCT-R-DHAP組80%患者進(jìn)行了ASCT結(jié)果（R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP）-誘導(dǎo)化療后：ORR90%vs95%，CR25%vs36%-移植后：ORR98%vs97%，CR62%vs61%Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012第十八頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCLYounger：到治療失敗的時(shí)間Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012第十九頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCLYounger：總生存Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012第二十頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一含HD-Ara-C方案治療總結(jié)StudyTherapyNAgelimit5yOSFollowupMosNordicR+Maxi-CHOP+HDAra-C+MaintR160<667440MDACCR-HyperCVAD97Upto80（1/3>65）6550≤657650CALGBR+Maxi-CHOP+MTX/VP16-Ara-C/CBV7818-696450EUyoungerpatientsR-CHP/DHAP-TAM→ASCT208<657832第二十一頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一NCCN推薦MCL一線治療方案高強(qiáng)度方案CALGB方案（R+MTX+增強(qiáng)CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序貫RCHOP/RICE低強(qiáng)度方案苯達(dá)莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R維持第二十二頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一苯達(dá)莫司汀

（Bendamustine）第二十三頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一推薦苯達(dá)莫司汀的劑量初始治療-90mg/m2d1-2，q3-4wk預(yù)處理-60-70mg/m2d1-2，q4wk肝腎功能不全患者的用藥劑量尚未完全確定注意：-骨髓抑制，感染-輸注反應(yīng)，腫瘤溶解綜合癥-皮疹ChesonBD，RummelMJJCO2009;27:1492第二十四頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一StiLNHL1-2003試驗(yàn)Rummeletal.ASCOPlenary2012,abstract#3R-苯達(dá)莫司汀vsR-CHOP第二十五頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一PFSRummeletal.ASCOPlenary2012,abstract#3第二十六頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一StiLNHL1：在MCL中的進(jìn)展中位PFSBR35月vsR-CHOP22月BR低毒性兩組間第二腫瘤發(fā)生率、干細(xì)胞采集能力無(wú)明顯差異推薦BR作為惰性B細(xì)胞NHL及MCL的一線治療方案MRummeletal,Lancet2013；381:1203-10第二十七頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一劑量調(diào)整的R-HyperCVAD老年患者對(duì)R-HyperCVAD/MA耐受性差3yFFS73%vs50%P=0.023yOS86%vs74%P=0.047JClinOncol.2005Oct1;23(28):7013-23.標(biāo)準(zhǔn)劑量R-HyperCVAD/MA第二十八頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一劑量調(diào)整的R-HyperCVAD臨床反應(yīng)率Pts%ORR（n=22）77CR/CRu64PR14中位隨訪時(shí)間：62月主要副反應(yīng)為血液學(xué)毒性PFSOSAnnOncol.2006Sep;17(9):1418-23.第二十九頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一維持免疫治療

在MCL治療中的地位？第三十頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCLElderly初治，>60-65歲體能評(píng)分0-2，分期II-IV期8×R-CHOP6×R-FCIFN-α維持（3×MIU/week）或PegIFN（1mg/kg/week）利妥昔單抗維持（每2月1次直到進(jìn)展8個(gè)國(guó)家，n=560（2004年1月至2010年10月）第三十一頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCLElderly：誘導(dǎo)治療的效果ORRCR4年OSR-CHOP86%34%62%R-FC78%（p=NS）40%（p=NS）47%（p=.005）R-FC組出現(xiàn)更多藥物相關(guān)副作用及感染相關(guān)死亡R-FC組出現(xiàn)更多疾病進(jìn)展NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.第三十二頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCLElderly：維持治療NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.第三十三頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCL中CHOPvsR-CHOPOSPFSJClinOncol.2005Mar20;23(9):1984-92..第三十四頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCL一線治療：總結(jié)開始診治時(shí)機(jī)尚未建立-無(wú)癥狀，惰性MCL可暫隨訪觀察接受HiDAC或MRD已轉(zhuǎn)陰的患者，能否從ASCT中進(jìn)一步獲益？年輕，合適移植的患者：-R-HiDAC為基礎(chǔ)的化療方案→ASCT-遵循NCCN及ESMO2013指南老年，伴隨基礎(chǔ)疾病或不適合移植患者-R-苯達(dá)莫司?。壳吧袩o(wú)R維持治療的數(shù)據(jù)）-R-CHOP→R每2月1次維持第三十五頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCLElderly研究：總結(jié)誘導(dǎo)治療方案更推薦R-CHOP，而非R-FC高OS，低毒性利妥昔單抗維持治療可使初治緩解患者的緩解時(shí)間顯著延長(zhǎng)R-CHOP→R維持4年OS87%長(zhǎng)期利妥昔單抗維持低毒性NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.第三十六頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一二線治療方案第三十七頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一理想靶向治療藥物改變了MCL治療常規(guī)第三十八頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCL二線治療用藥新型藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺雙功能基烷化劑苯達(dá)莫司汀分子靶向藥物mTOR抑制劑

Ofatumumab（西羅莫司）BTK抑制劑伊布替尼PI3Kδ抑制劑idelalisib第三十九頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一來(lái)那度胺治療原理破壞細(xì)胞因子介導(dǎo)的腫瘤和漿細(xì)胞之間的反應(yīng)通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，刺激T細(xì)胞及NK細(xì)胞活性直接的抗增殖效應(yīng)促進(jìn)利妥昔單抗標(biāo)記的淋巴瘤細(xì)胞和NK/T效應(yīng)細(xì)胞作用Ramsayetal,Blood2009;114:4713;Witzigetal,JCO2009;27第四十頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一MCL-001：來(lái)那度胺有效性GoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.第四十一頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一來(lái)那度胺治療難治復(fù)發(fā)性MCL患者的DOR、PFS及OSGoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.第四十二頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一過(guò)表達(dá)表達(dá)下調(diào)Pérez-GalánPetal.Blood.2011Jan6;117(1):26-38.MCL患者中BCR,NF-κB及PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路表達(dá)紊亂第四十三頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一FostamatinibIbrutinibAVL-292EnzastaurinBortezomibCarfilzomibABT-737ABT-199ObatoclaxIdelalisibIPI-145PerifosineEverolimusTemsirolimusRapamycin第四十四頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一Bortezomib蛋白酶體抑制劑第四十五頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一Bortezmib單藥治療RRMCLReferencePatients，NRegimenORR/CROutcome，MosMedianDORGoyetal,AnnOncol2009,20:520-5155MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days32%ORR8%CR/CRuTTP6.7TTNT7.4PFS6.5CRptshavenotyetreachedmedDORormedTTP,9.2mosinallrespondersFisherRI,etal.JClinOncol2006,24;4867-74155MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days33%ORR8%CRTTP6.29.2mosGerecitanoJ,etal.BrJHeamatol2009,146;652-510MCL16FLB1.8mg/m2wkly×4,q6w18%ORR0%CRPFS6.76.7mosO’ConnorOAetal.BrJHeamatol2009,145;34-3940MCLB1.5mg/m2d1,4,8,11q21days50%ORR13%CRPFS5.37.8mosO’ConnorOAetal.JClinOncol2005,23;676-68411MCL3SLL2MZL10FLB1.5mg/m2d1,4,8,11q21days58%ORR5/11MCLptswithresponse(1CR)SurvivalNR6-19+mosBlenchA,etal.AnnOncol2007,18:116-12129MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days46%(1CRu)TTP12.510mosStraussSJ,etal.JClinOncol2006,24;2105-1224MCL13FL14OtherB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days29%ORRinMCL(1CR)SurvivalNRNotassessable第四十六頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一硼替佐米+利妥昔單抗治療難治復(fù)發(fā)MCL第四十七頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一硼替佐米+利妥昔單抗25例患者中，55%為FL，29%為MCLORR=40%，預(yù)估2年P(guān)FS為24%Cancer.2011Jun1;117(11):2442-51.第四十八頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一第四十九頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松方案（21天1周期）硼替佐米1.3mg/m2d1,4,8and11利妥昔單抗375mg/m2d1地塞米松40mgd1–4患者特點(diǎn)16位患者，中位年齡66歲，既往接受中位療程數(shù)3（1-7）IV期：100%；IPI積分4,510位患者（62.5%）；LDH高于正常：50%有效性O(shè)RR：13/16（81%）CR7/16（44%）PR6/16（37%）中位PFS：12.1月；中位OS：25.7月Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.第五十頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一生存Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.PFSOS第五十一頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一CR患者較PR患者獲益多PFSOSHaematologica.2011Jul;96(7):1008-14.第五十二頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一不良事件Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.第五十三頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一研究結(jié)論硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松治療RRMCL更具有積極意義硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松治療RRMCL毒性反應(yīng)尚安全CR是疾病是否可以得到持續(xù)控制的一個(gè)重要因素第五十四頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一IdelalisibP13Kδ抑制劑第五十五頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一第五十六頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一淋巴結(jié)腫大癥狀明顯緩解Blood.2014May29;123(22):3398-405.第五十七頁(yè)，共六十七頁(yè)，編輯于2023年，星