心內(nèi)科試驗詳解演示文稿

心內(nèi)科試驗版詳解演示文稿當前1頁，總共57頁。（優(yōu)選）心內(nèi)科試驗版當前2頁，總共57頁。焦點二：阿司匹林抵抗，氯吡格雷抵抗出路如何?大約有5-40%的病人對阿斯匹林或氯吡格雷無反應(yīng)或反應(yīng)低下。－PatronoCetal.Chest2001;119:39S-63S與沒有抵抗患者相比較，存在抵抗患者預(yù)后較差。

－GumP,etal.JAmCollCardiol2003;41:961-965出路：增大給藥劑量，獲得更強的抗血小板作用－出血的發(fā)生率增加監(jiān)測血小板聚集功能來指導抗血小板治療－尚存不同觀點尋找更多靶點的抗血小板藥物當前3頁，總共57頁。什么藥物，抗血小板作用較阿司匹林和氯吡格雷選擇性更強？當前4頁，總共57頁。焦點三：缺血－再灌注損傷（MIRI）的原因和治療對策？

MIRI是CPB心內(nèi)直視術(shù)、CABG、PTCA及溶栓等介入治療常見并發(fā)癥。

原因為氧自由基生成、細胞內(nèi)鈣超載、粘附因子高表達、細胞凋亡、補體系統(tǒng)介導、腎素－血管緊張素影響、核因子調(diào)控等。

當前5頁，總共57頁。什么藥物，可以同時滿足抗氧自由基抗炎減輕鈣超載抑制促血栓因子促進微灌注減少心肌缺血區(qū)域當前6頁，總共57頁。焦點四：動靜脈血栓如何同時防治?出血風險如何避免？傳統(tǒng)觀念：動脈內(nèi)動脈粥樣硬化血栓形成性疾?。ㄈ纾杭毙孕募」Ｋ馈⑷毖宰渲幸约巴庵軇用}疾?。┡cVTE（DVT與PE）無論是發(fā)病機制還是臨床視點均存在本質(zhì)上的差異。靜脈血栓形成的危險因素包括癌癥、外科手術(shù)、固定、骨折、妊娠以及雌激素治療等，而動脈血栓形成的危險因素包括吸煙、高血壓、糖尿病以及高脂血癥?，F(xiàn)今大量的研究提示無論何種危險因素均牽涉到動、靜脈血栓的形成。靜脈血栓形成患者可發(fā)生動脈血栓栓塞，反之亦然。如年齡，作為動脈血栓形成中重要的危險因素，在靜脈血栓形成中也具有相當大的危險性。因此，血栓形成的臨床管理應(yīng)當考慮患者“所有的血栓形成危險”（動脈和靜脈），而基于可獲得的證據(jù)的基礎(chǔ)上，在擬定合適的抗血栓形成治療措施時也應(yīng)考慮“所有的血栓形成危險”，動靜脈血栓應(yīng)同時防治。當前7頁，總共57頁。什么藥物，

抗動脈血栓的同時具有抗靜脈血栓作用？同時避免出血風險？當前8頁，總共57頁。注射用丹參多酚酸鹽中科院上海藥物研究所上海綠谷制藥有限公司當前9頁，總共57頁。100%為明確的有效成分——沒有雜質(zhì)丹參乙酸二鉀丹酚酸G鎂異丹參乙酸二鉀迷迭香酸鈉丹參素鉀紫草酸二鉀紫草酸鎂salB80%丹參乙酸鎂化學結(jié)構(gòu)：三分子3,4-二羥基苯基乳酸和一分子咖啡酸縮合而成的縮酚酸類低聚體化合物C、H、O三種組成元素的小分子化合物，安全性較高化學分子式：C36H30O16常以金屬鎂鹽形式存在，分子量：718.59

當前10頁，總共57頁。丹參多酚酸鹽增加心臟微循環(huán)灌注當前11頁，總共57頁。2007.7中國科協(xié)與新聞媒體見面會

——中國醫(yī)藥報、人民網(wǎng)、中國藥理學報……在此項研究中，他們利用激光多普勒技術(shù)建立了一種新的方法，可以在大鼠跳動的心臟上直接觀察微循環(huán)血流，檢測藥物對心臟微循環(huán)的影響。實驗結(jié)果證實，丹參多酚酸鹽可以促進心臟的血液供應(yīng)，改善心肌組織微循環(huán)，為該藥用于臨床治療冠心病、心肌缺血提供了進一步的實驗依據(jù)。

“因為一直處于運動狀態(tài)中，在體心臟的微循環(huán)測定難度很大，我們的研究在方法學上也為同類研究提供了一種新思路?！碑斍?2頁，總共57頁。

以丹參乙酸鎂為主要成分的多酚酸鹽是丹參中最重要的有效活性部位，并通過（電壓依賴性鈣通道阻滯、清除自由基、保護內(nèi)皮細胞、抑制血小板聚集）多種機制和途徑發(fā)揮其保護心血管系統(tǒng)的作用。作用機制研究當前13頁，總共57頁。丹酚酸B（丹參乙酸鎂）

—目前已知最強的天然抗氧化物質(zhì)丹酚酸B=1000VitE[1]=100EGb761[2]1.黃詒森，丹參中三種水溶性成份的體外抗氧化作用，藥學學報，１９９２；２７（２）：９６－１００2.LiuCS，ComparisonofantioxidantactivitiesbetweensalvianolicacidBandGinkgobilobaextract(EGb761)，ActaPharmacolSin，2006；27(9)：1137–1145當前14頁，總共57頁?！⒍喾铀猁}抑制TXA2合成，但不影響PGI2合成，呈劑量依賴性。丹酚酸B抗血小板作用當前15頁，總共57頁。徐標等，中華高血壓雜志，2007；15（7）：554-556增加血小板抗聚集因素——一氧化氮合酶eNOS活性當前16頁，總共57頁。丹參多酚酸鹽對冠狀動脈結(jié)扎狗的血清LDH（乳酸脫氫酶）的影響(`x±SD，n=5只/組)組別劑量mg/kgLDH值及比值給藥前給藥后后/前生理鹽水1ml/kg200±38498±1422.51±0.56地爾硫卓0.5mg/kg197±83295±1081.52±0.27**丹參多酚酸鹽1mg/kg205±115352±1401.81±0.31*3mg/kg188±98280±1711.51±0.36**10mg/kg170±38260±1111.51±0.43***P<0.05，**P<0.01與生理鹽水組比較丹參多酚酸鹽對心肌細胞有保護作用當前17頁，總共57頁。丹參多酚酸鹽對狗冠脈結(jié)扎心表面電圖ST段總和(ΣST)的影響（mV，n=5只/組）ΣST變化（%）給藥后時間（小時）丹參多酚酸鹽顯著降低心肌缺血程度當前18頁，總共57頁。靜脈應(yīng)用丹參多酚酸鹽能夠促進梗死心臟心功能改善和促進血管再生，能促進側(cè)支血管的生成。心肌梗死模型成功后，自當天開始，高劑量組、低劑量組和對照組經(jīng)靜脈途徑應(yīng)用丹參多酚酸鹽，均為1次/天，療程為7天。高劑量組（n=7）：5%GS250ml＋400mg丹參多酚酸鹽；低劑量組（n=7）：5%GS250ml＋200mg丹參多酚酸鹽；對照組（n=7）：5%GS250ml。4王連生、曹克將等，待發(fā)表當前19頁，總共57頁。丹參多酚酸鹽治療組的毛細血管密度、功能血管密度明顯大于對照組表3實驗組梗死周邊區(qū)血管計數(shù)比較表（均值±標準差）（/mm2）新生血管密度對照組低劑量治療組高劑量治療組毛細血管密度50.83±5.84

91.66±8.16*106.33±8.18**功能血管密度45.23±5.63

95.12±4.15＃＃133.33±6.32＃?！?*P<0.01；*P<0.05，對照組比較；＃＃P<0.001，功能血管密度比較；＄P<0.001，與低劑量組比較；

表4實驗組梗死區(qū)血管計數(shù)比較表（均值±標準差）（/mm2）新生血管密度對照組低劑量治療組高劑量治療組毛細血管密度21.83±1.9451.83±3.97*56.33±3.82*﹫功能血管密度31.33±2.7364.66±6.27＃＃

93.52±5.36＃＃＄注：*P<0.05，對照組比較；﹫P<0.05，與低劑量組比較；＃＃P<0.001，功能血管密度比較；＄P<0.001，與低劑量組比較；毛細血管（Ⅷ因子陽性），功能血管（SMA陽性）4當前20頁，總共57頁。

ABC圖1A~C分別表示高劑量治療組、低劑量治療組和對照組的冠狀動脈造影結(jié)果造影結(jié)果顯示，梗死區(qū)有不同程度的側(cè)枝循環(huán)出現(xiàn)（圖1A~C），治療組梗死區(qū)側(cè)枝循環(huán)明顯優(yōu)于對照組，其中尤其高劑量組更為顯著。4當前21頁，總共57頁。丹參多酚酸鹽在推薦劑量下不會增加出血的危險性gbACT的正常范圍119－195秒200mg單次靜脈滴注最高血藥濃度0.01mg/ml史旭波等，待發(fā)表ＡＣＴ超出正常值的臨床意義只是用于體外循環(huán)等需要血液完全不凝的情況，丹參多酚酸鹽在大劑量下能夠使影響ＡＣＴ，已經(jīng)說明它干預(yù)了凝血瀑布。當前22頁，總共57頁。明確的藥動學

丹參多酚酸鹽的半衰期為１.38ｈ，用藥7h后體內(nèi)藥量消除99%。對血小板聚集率和黏附率的降低作用，達峰時間分別在滴注末和停滴后3h，并呈現(xiàn)滯后效應(yīng)。若每天間隔用藥2次，將比每天1次療效更好。高蕊等，中國臨床藥理學與治療學2004；9（11）：1209－1212當前23頁，總共57頁。臨床研究評價療效的國際標準——運動試驗

Ⅲ期臨床試驗中，有80％的病例進行了運動試驗心電圖檢查。注射用丹參多酚酸鹽對試驗前后運動心電圖的運動級別、運動當量、試驗結(jié)束后2分鐘及4分鐘12導聯(lián)ST段下降幅度之和等指標有明顯改善，自身前后比較，差異有統(tǒng)計意義（P＜0.01或P＜0.05）多中心、隨機對照注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病心絞痛療效分析Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期共36例健康志愿者和467例患者參加的臨床試驗顯示：丹參多酚酸鹽的不良反應(yīng)少、耐受性好丹參多酚酸鹽治療冠心病心絞痛療效確切、顯著改善患者的運動試驗?zāi)土慨斍?4頁，總共57頁。注射用丹參多酚酸鹽

IV期臨床試驗總結(jié)申辦單位：上海綠谷制藥有限公司負責單位：復旦大學附屬華山醫(yī)院

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院統(tǒng)計單位：上海中醫(yī)藥大學藥物臨床研究中心

2009年10月18日當前25頁，總共57頁。總計中心50個2153例分布基地專業(yè)20個1013例

基地非專業(yè)5個170例

非基地25個970例試驗病例分布當前26頁，總共57頁。平均年齡66.09±12.04歲，1/4受試者年齡超過75歲，最大102歲；28.3%受試者心絞痛程度較重（CCS分級III-IV）部分受試者經(jīng)傳統(tǒng)抗心絞痛藥物（硝酸酯、β阻滯劑和鈣拮抗劑）治療療效不夠滿意或耐受性較差；22.7%受試者已接受血管重建治療（PCI史、CABG史）但仍存在心肌缺血癥狀；92%受試者伴有一種以上其它臨床疾病及心血管并發(fā)癥（心功能不全、心律失常、糖尿病、高血壓?。?.2%受試者伴有輕中度腎功能減退；0.7%受試者伴有輕中度肝功能損害；試驗基線分析病例特點：廣泛、多元當前27頁，總共57頁。心電圖療效心絞痛發(fā)作次數(shù)心絞痛分級變化硝酸甘油用量試驗療效性指標當前28頁，總共57頁。一、心絞痛發(fā)作次數(shù)前后變化**注：*p<0.01

統(tǒng)計結(jié)果用藥10天用藥14天前Mean±SD5.92±5.465.94±5.7195%CI(L～H)5.68～6.155.64～6.25Min～Max1.00～50.001.00～50.00Median44后Mean±SD2.31±3.301.48±2.3995%CI(L～H)2.17～2.461.35～1.60Min～Max0.00～35.000.00～27.00Median11配對t值/P值43.822/0.00035.305/0.000

合計20761356試驗療效性分析當前29頁，總共57頁。二、心絞痛分級變化試驗療效性分析當前30頁，總共57頁。三、硝酸甘油療效變化用藥10天用藥14天例數(shù)(%)例數(shù)(%)停藥463(40.1)410(48.6)減量341(29.5)300(35.6)不變155(13.4)76(9.0)加量196(17.0)57(6.8)合計1155843試驗療效性分析當前31頁，總共57頁。四、硝酸甘油用量前后變化**注：*p<0.01

統(tǒng)計結(jié)果用藥10天用藥14天前Mean±SD3.18±3.493.33±3.7195%CI(L～H)2.98～3.383.08～3.58Min～Max0.00～30.000.00～30.00Median2.002.00后Mean±SD1.43±2.461.23±2.0295%CI(L～H)1.29～1.581.10～1.37Min～Max0.00～20.000.00～19.00Median1.001.00配對t值/P值17.764/0.00018.660/0.000

合計1153843試驗療效性分析當前32頁，總共57頁。不良反應(yīng)全部不良反應(yīng)12例(0.56%)備注癥狀性11例（0.51%）程度均為輕中度，停藥后癥狀均緩解實驗室檢查1例（0.05%）PLT下降至43*109/L,無出血，停藥后恢復正常無不良反應(yīng)2138例(99.44%)試驗安全性分析無過敏性休克等嚴重不良反應(yīng)當前33頁，總共57頁。

例次（次）發(fā)生率（%）消化系統(tǒng)10.05嘔吐10.05神經(jīng)系統(tǒng)50.23頭脹10.05頭暈40.05心血管系統(tǒng)30.15胸悶20.09心悸，面紅不適10.05其他

皮膚瘙癢20.09口中發(fā)咸10.05低血壓10.05失眠10.05癥狀性不良反應(yīng)試驗安全性分析當前34頁，總共57頁。合并糖尿病、高血壓75歲以上高齡者CCSIII-IV級患者NYHAIII-IV級患者亞組分析療效與耐受性與其他受試者相當心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量下降較心絞痛程度輕者更明顯心絞痛發(fā)作次數(shù)減少較心功能不全程度輕者更明顯療效與耐受性受益明顯當前35頁，總共57頁。同濟大學附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科丹參多酚酸鹽對急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治療術(shù)后心肌組織灌注影響的臨床研究當前36頁，總共57頁。無復流無復流現(xiàn)象(no-reflow)是指閉塞的心外膜冠狀動脈再通后，心肌組織無灌注的現(xiàn)象。冠狀動脈造影表現(xiàn)為血流明顯減慢(血流<=TIMI2級)，而冠狀動脈無殘余狹窄、夾層、痙攣或血栓形成等機械性梗阻存在。當前37頁，總共57頁。MBG：僅17.4％心肌灌注正常17.4％48.7％33.9％CADILLACstudy，JAmCollCardiol.2004;44:305-12.即使獲得TIMI3級血流無再流現(xiàn)象仍很普遍獲得TIMI3級血流的病人當前38頁，總共57頁。無復流后果很嚴重冠狀動脈無復流可產(chǎn)生嚴重心肌缺血危及患者的生命，甚至發(fā)生心血管崩潰立即致死；而且，無復流是由于組織水平無灌注的結(jié)果，緊急處理甚為棘手；預(yù)后差。Abbo等報道冠狀動脈無復流住院病死率和心肌梗死發(fā)生率分別高達15%和31%，比未發(fā)生無復流的患者高10倍，Ito等也報道AMI無復流者早期心力衰竭更多，恢復期心室擴大和重構(gòu)更明顯。當前39頁，總共57頁。無復流產(chǎn)生的病理生理機制還不完全清楚，可能由多重機制共同造成。

無復流的病理生理機制微血管結(jié)構(gòu)完整性破壞微栓子栓塞白細胞聚集微血管功能完整性損傷，主要是痙攣所致血小板激活氧自由基當前40頁，總共57頁。無復流的防治手段藥物遠端保護/血栓抽吸裝置（主要用于橋血管PCI和AMI直接PCI）直接支架植入準分子激光消栓PCI術(shù)前或術(shù)中冠狀動脈內(nèi)或外周靜脈給藥

硝酸甘油（Nitroglycerin）腺苷（Adenosine）尼可地爾(KATP通道開放劑)（Nicorandil）維拉帕米（Verapamil）地爾硫卓（Diltiazem）GPIIb/IIIa受體拮抗劑（GPIIb/IIIareceptorantagonist）等當前41頁，總共57頁。盡管上述藥物在不同的研究顯示出改善心肌微循環(huán)的有益作用，但大多數(shù)基于動物實驗研究的結(jié)果；而臨床研究往往以冠脈造影TIMI血流或臨床預(yù)后為觀測指標，不能闡明臨床的獲益是否是改善心肌微循環(huán)的結(jié)果。當前42頁，總共57頁。丹參多酚酸鹽是以現(xiàn)代中藥制備工藝濃縮丹參的有效成分，是丹參的水溶性有效活性部位，其主要成分丹酚酸B鎂(或稱丹參乙酸鎂)的含量超過80％，其余為丹參乙酸鎂的同系物，如紫草酸鎂、紫草酸二鉀、迷迭香酸鈉、丹參素鉀、異丹參乙酸二鉀、丹酚酸G鎂等。以丹參乙酸鎂為主要成分的多酚酸鹽是丹參中最重要的有效活性成分，它能通過多種機制和途徑發(fā)揮保護心血管系統(tǒng)的作用：擴張血管抗血小板抗氧化細胞保護微血管結(jié)構(gòu)完整性破壞微栓子栓塞白細胞聚集微血管功能完整性損傷，主要是痙攣所致血小板激活氧自由基注射用丹參多酚酸鹽當前43頁，總共57頁。本研究試圖以多種客觀心肌再灌注評價方法評價丹參多酚酸鹽組與常規(guī)治療對照相比，用于急性心梗直接PCI術(shù)的病人，是否可以減少無再流，改善心肌微循環(huán)，是否可以改善術(shù)后6個月的左室重構(gòu)以及臨床終點的影響。丹參多酚酸鹽對急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治療術(shù)后心肌組織灌注影響的臨床研究當前44頁，總共57頁。2007年3月至2008年1月，因STEMI接受急診PCI的患者共60例，利用計算機隨機法將60例患者分為術(shù)前接受了聯(lián)合丹參多酚酸鹽(上海綠谷制藥有限公司，規(guī)格：200mg/支)治療的30例患者為丹參多酚酸鹽組，其他30例患者收人常規(guī)治療組，所有患者均知情同意，本研究通過本單位倫理委員會審核批準。人選標準:(1)明確診斷為STEMI患者；(2)符合直接PCI術(shù)適應(yīng)證的發(fā)病12小時內(nèi)心肌梗死患者；(3)同意接受直接PCI并同意使用替羅非班的患者；(4)年齡<80歲。主要排除標準:(1)有血液系統(tǒng)疾患或嚴重肝、腎功能異常及凝血功能障礙的患者；(2)近期手術(shù)及外傷史、腦出血史或存在抗凝禁忌的患者；(3)血流動學不穩(wěn)定患者；(4)人選時收縮壓﹥180mmHg的患者。當前45頁，總共57頁。治療方案兩組患者均在急診室嚼服阿司匹林300mg，口服氯毗格雷300mg。常規(guī)治療組在CAG術(shù)后立即接受PCI治療。丹參多酚酸鹽組患者自CAG術(shù)前≥30分鐘開始靜脈滴注丹參多酚酸鹽（400mg＋生理鹽水100ml，滴速50ml/h），術(shù)后繼續(xù)靜脈滴注（劑量和滴速同前）丹參多酚酸鹽7天，每天1次。術(shù)中足量肝素化（8000~10000u），術(shù)后低分子肝素1天兩次使用5天?；颊咴谕瓿伤幬餃蕚浜笫紫冉邮芗痹\CAG檢查，根據(jù)罪犯血管病變情況給予急診PCI治療，球囊常規(guī)預(yù)擴張后植入雷帕霉素藥物洗脫支架。當前46頁，總共57頁。入選病人ASA300mg、氯吡格雷300mg隨機分組后PCI前30min給藥丹參多酚酸鹽400mg,ivgtt×7dn=103欣維寧，10μg/kgiv0.15μg/k/min×36h

標準治療直接PCI（雷帕霉素支架）cTFC、TMPG術(shù)后1hSTR術(shù)后48h、7dMCE術(shù)后7d、6個月LVEF，臨床事件研究流程當前47頁，總共57頁。參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30）P值男性（例）2122＞0.05年齡（歲）64.61±8.2265.23±7.56＞0.05合并癥高血壓（例）2123＞0.05糖尿?。ɡ?211＞0.05高膽固醇血癥（例）1113＞0.05吸煙（例）2626＞0.05就診至擴張時間（h）8.06±3.288.56±3.72＞0.05就診至擴張時間門到球（doortoballoon）（h）1.31±0.591.34±0.38＞0.05支架置入（例）3030＞0.05心梗部位前壁1210＞0.05下壁1012＞0.05側(cè)壁88＞0.05Killip分級≥2級65＞0.05兩組患者一般臨床特征資料比較

當前48頁，總共57頁。參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30）P值梗死相關(guān)動脈LAD1211＞0.05LCX87＞0.05RCA1012＞0.05冠脈病變程度單支89＞0.05兩支1615＞0.05三支66＞0.05植入支架（枚±SD）2.6±1.42.4±0.9＞0.05支架長度（mm±SD）20.76±7.9822.54±8.03＞0.05支架直徑（mm±SD）3.05±0.313.05±0.54＞0.05術(shù)后TIMI3級例（%）27（90.0%）21(70.0%)＜0.05sumSTR例（%）≥70%例（%）24（80.0%）15(50.0%)P=0.006術(shù)后CTFC（幀，±ｓ）25.1±8.336.4±13.9＜0.01

兩組患者冠脈造影與介入資料比較當前49頁，總共57頁。結(jié)果當前50頁，總共57頁。兩組患者住院期間、隨訪期間心功能比較

參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30）P值住院期間LVEF（%）LVEDV（ml）LVESV（ml）隨訪6月LVEF（%）LVEDV（ml）LVESV（ml）0.5±0.0172.69±8.5441.86±4.350.55±0.02☆73.21±7.68☆40.06±4.32☆0.58±0.0457.8±6.4547.8±4.580.59±0.04☆58.9±6.58☆45.5±5.03☆＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05當前51頁，總共57頁。參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30）P值MCEA×β（術(shù)后48小時）MCEA×β（術(shù)后7天）2.09±1.85◆5.85±1.26★△1.95±1.29◆3.95±1.35★△＞0.05＜0.05患者住院期間、隨訪期間心功能比較

心肌聲學造影顯示局部心肌血流量對比當前52頁，總共57頁。參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30）P值住院期間BNPB型尿鈉肽

hs-CRP隨訪3月BNPB型尿鈉肽hs-CRP247.89±21.4536.7±3.2252．14±6.45★◆4.5±0.56★244.01±24.3535.61±2.1266.27±7.88★◆4.23±0.45★

＞0.05＞0.05

＜0.05＞0.05兩組患者住