《自然》封面重磅：阿爾茲海默病30年來重大進(jìn)展英美科學(xué)家終于看清了聚積tau蛋白的真實(shí)長相｜科學(xué)大

《自然》封面重磅：阿爾茲海默病30年來重大進(jìn)展，英美科學(xué)家終于看清了聚積Tau蛋白的真實(shí)長相｜科學(xué)大...近日，世界頂尖科研實(shí)驗(yàn)室、現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)祥地之一、擁有數(shù)十位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（LMB）在阿爾茲海默病研究領(lǐng)域再次取得重大突破性進(jìn)展。研究人員利用冷凍電子顯微鏡，首次獲得了阿爾茲海默病患者腦部Tau細(xì)絲的高分辨率分子結(jié)構(gòu)圖像。這項(xiàng)突破性的研究，是Tau蛋白在阿爾茲海默病患者腦中被發(fā)現(xiàn)三十年以來，科學(xué)家首次看清其真實(shí)面目，也是近三十年來阿爾茲海默病領(lǐng)域取得的最大進(jìn)展之一。相關(guān)研究成果以封面形式刊登在《Nature》上[1]。阿爾茲海默?。ˋlzheimer'sdisease，AD），是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，也是老齡人口中發(fā)病率最高的疾病之一。據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（ADI）發(fā)布的報(bào)告顯示[2]，2015年全球新發(fā)990萬阿爾茲海默病患者，到2050年，全球患有阿爾茲海默病的人數(shù)將從目前的4600萬人增加至1.315億人。WorldAlzheimer'sReport2015與疾病嚴(yán)峻形勢嚴(yán)重不相符的是，近年來有關(guān)阿爾茲海默病的藥物研發(fā)，幾乎沒有取得任何突破性進(jìn)展。根據(jù)美國藥物研究和制造商（PhRMA）年發(fā)布的報(bào)告顯示[3]，1998-2015年美國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)的治療阿爾茨海默病123個(gè)新藥，最終通過FDA審批上市的新的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）引起。雖然這些病理特征上的認(rèn)識(shí)，并不能作為疾病最原始的發(fā)生機(jī)制，但是人們起碼形成了一個(gè)共識(shí)，就是阿爾茲海默病患者的腦中出現(xiàn)了非正常的蛋白質(zhì)積淀。如果能夠想辦法靶向消除β淀粉樣蛋白或Tau蛋白，也許就能夠有效治愈阿爾茲海默病，起碼能夠改善一下病情?；谶@樣的一個(gè)假設(shè)，生怕落后于人的各大制藥公司，不惜投入數(shù)十億美元，爭先恐后開發(fā)靶向β淀粉樣蛋白或Tau蛋白的藥物。由于機(jī)制認(rèn)識(shí)上的不足，也導(dǎo)致目前的這些藥物，沒有一種能夠有效治愈阿爾茲海默病，甚至都無法控制和延緩病情發(fā)展。極個(gè)別獲得批準(zhǔn)上市的藥物，也只能在一段時(shí)間內(nèi)幫助減輕部分癥狀。和這些藥企做法不同的是，仍有一群科學(xué)家在默默繼續(xù)著對(duì)Tau蛋白的研究。MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的神經(jīng)生物學(xué)主任MichelGoedert，這三十年來一直在與Tau蛋白打交道。自從1988年他們首次發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默病與Tau細(xì)絲的關(guān)系之后，1992年他們又發(fā)現(xiàn)了阿爾茲海默病患者腦部Tau蛋白的6種異構(gòu)體，均由雙螺旋絲（PHF）和直絲（SF）構(gòu)成，長度分別在352-441個(gè)氨基酸；1998年，他們發(fā)現(xiàn)Tau蛋白基因MAPT的突變，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變和癡呆癥；2009年，Goedert團(tuán)隊(duì)在轉(zhuǎn)基因小鼠中證明了Tau蛋白的聚集會(huì)導(dǎo)致朊蛋白類疾病[6]。但是，MichelGoedert表示，“到目前為止，人腦組織中Tau高分辨率的結(jié)構(gòu)仍然是未知數(shù)。”也就是說，這么多年來科學(xué)家們還不知道Tau細(xì)絲真實(shí)的分子結(jié)構(gòu)，那些開發(fā)Tau靶向藥物的制藥公司，原來是在黑暗中狂奔，不停地設(shè)計(jì)新藥，然后不停地測試不同藥物對(duì)Tau蛋白結(jié)構(gòu)的影響。搞半天，是在拼運(yùn)氣么。而且以前研究使用的Tau細(xì)絲，是從實(shí)驗(yàn)室合成的樣品。鑒于Tau細(xì)絲多樣的結(jié)構(gòu)，這些之前研究使用的樣品，與阿爾茲海默病患者腦部的Tau細(xì)絲對(duì)疾病的影響相差幾何，更不得而知。在結(jié)構(gòu)化學(xué)中，有一句常講的話叫做“結(jié)構(gòu)決定功能”。如果無法確定Tau蛋白及細(xì)絲各種亞型準(zhǔn)確的分子結(jié)構(gòu)，也就無法針對(duì)性地設(shè)計(jì)抑制劑，阻止患者神經(jīng)元中Tau細(xì)絲的形成。研究人員嘗試過X射線晶體成像和核磁共振技術(shù)，但這兩種技術(shù)對(duì)樣品條件的要求比較高，面對(duì)Tau這種獨(dú)特而又復(fù)雜的樣品，實(shí)在有點(diǎn)無能為力。研究人員將最終的希望放在了當(dāng)下最火熱、最先進(jìn)的冷凍電子顯微鏡（Cryo-EM）身上。由于Tau細(xì)絲有著平滑的螺旋結(jié)構(gòu)，確定螺旋結(jié)構(gòu)內(nèi)核的原子分布確實(shí)難度不小[7]。為此，團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了一套叫做RELION（REgularisedLIkelihoodOtimisatioN）的程序，來對(duì)冷凍電鏡的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析計(jì)算，從而推斷Tau內(nèi)部的原子排列。最終，研究人員獲得了Tau蛋白3.4-3.5?（長度單位，1?=1×10-10米）分辨率的分子結(jié)構(gòu)照片。Tau蛋白聚積形成的雙股螺旋細(xì)絲結(jié)構(gòu)看清楚來自阿爾茲海默癥患者腦部Tau細(xì)絲的分子結(jié)構(gòu)，將會(huì)允許科學(xué)家了解究竟Tau的哪部分結(jié)構(gòu)導(dǎo)致了聚集反應(yīng)，從而更好地開發(fā)藥物來阻止這一過程。MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人，也是此次研究論文的通訊作者Scheres表示，“在不同的神經(jīng)退行性疾病中Tau細(xì)絲結(jié)構(gòu)并不相同，我們想了解它們在原子層面的差異，這除了幫助我們了解這些疾病之間的差異，也潛在地開啟了基于機(jī)制的治療方法?！盡RC首席科學(xué)官RobBuckle博士說：“這項(xiàng)突破性的工作是對(duì)我們對(duì)阿爾茨海默病的理解的重大貢獻(xiàn)。三十年前，LMB的科學(xué)家們首先發(fā)現(xiàn)Tau蛋白在疾病中起關(guān)鍵作用。如今了解Tau蛋白在患病組織中的基本結(jié)構(gòu)，對(duì)于疾病診斷和治療的藥物開發(fā)至關(guān)重要?！绷硗?，這項(xiàng)研究也開辟了利用Cryo-EM研究一系列其他相關(guān)疾病的可能性，包括帕金森病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和朊蛋白類疾?。ㄉ窠?jīng)系統(tǒng)變性疾?。?。那是不是也應(yīng)該給β淀粉樣蛋白拍張?jiān)蛹?jí)別的Cryo-EM照片了？阿爾茲海默?。荷系蹛憾镜脑{咒參考資料：[1]/nature/journal/v547/n7662/full/nature23002.html[2]WorldAlzheimer'sReport2015:GlobalImpactofDementia.Medscape.August27,2015[3]/[4]WischikCM，NovakM，EdwardsPC，KlugA，TichelaarW，CrowtherRA.1988.StructuralcharacterizationofthecoreofthepairedhelicalfilamentofAlzheimerdisease.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences85：4884-8[5]MastersCL，BatemanR，BlennowK，RoweCC，SperlingRA，CummingsJL.2015.Alzheimer'sdisease.NatureReviewsDiseasePrimers：15056[6]http://www2.mrc-lmb.c