糖尿病藥物治療

關于糖尿病藥物治療第一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三糖尿病治療概論口服藥治療胰島素治療胰島素治療適應癥及治療路徑胰島素分類及作用特點

胰島素治療方法

胰島素注射不良反應第二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三糖尿病治療概論口服藥治療胰島素治療

胰島素治療適應癥及治療路經胰島素分類及作用特點胰島素治療方法胰島素注射不良反應第三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三糖尿病治療的綜合策略2013版《中國2型糖尿病防治指南》第四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三2型糖尿病發(fā)病機理胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

出現(xiàn)胰島素抵抗

正常糖代謝

LeslieRDG等，《糖尿病發(fā)病的分子機制》第22章，131~156頁，1997）第五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三隨著β細胞功能減退要不斷調整治療方案Beta細胞功能時間(年)診斷生活方式干預口服降糖藥物(

單用或聯(lián)合）基礎胰島素每日二次胰島素基礎－餐時胰島素預混胰島素或用藥原則1第六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三用藥原則2無體重增加+糖化血紅蛋白<7.0%+無低血糖(輕度或重度)平衡收益和風險第七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三糖尿病治療概論口服藥治療胰島素治療

胰島素治療適應癥及治療路經胰島素分類及作用特點

胰島素治療方法

胰島素注射不良反應第八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三口服降糖藥分類二甲雙胍磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三二甲雙胍的作用機制糖異生糖原分解葡萄糖淀粉

血糖葡萄糖產生（肝臟）葡萄糖吸收（腸道）葡萄糖攝?。∪猓㎝TFMTFMTFMTF

糖原

葡萄糖糖酵解葡萄糖作用機理包括：減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周胰島素抵抗第十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎用藥二甲雙胍作用特點作用機制減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周胰島素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖風險單獨使用不導致低血糖；與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖發(fā)生的危險性其他作用減少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低體重不良反應胃腸道反應乳酸性酸中毒（罕見）第十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三二甲雙胍不良反應消化道反應金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)生于老年人、缺氧、心肺/肝/腎功能不全的患者長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在葉酸和維生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722第十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三二甲雙胍使用注意事項2013版《中國2型糖尿病防治指南》

禁忌癥-腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或腎小球濾過率<45ml·min-1）

-肝功能不全

-嚴重感染

-缺氧

-接受大手術的患者

作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍第十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三磺脲類藥物的通用名及商品名格列本脲（優(yōu)降糖）格列齊特（達美康）格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧為控釋片）格列喹酮（糖適平）格列美脲（亞莫力、萬蘇平）第十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三磺脲類促泌劑β細胞生成胰島素并儲存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖轉運子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻斷──細胞膜建立極性SRK+作用機理包括：刺激胰島β細胞分泌胰島素增加體內胰島素水平第十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三作用機制刺激胰島β細胞分泌胰島素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖風險使用不當可以導致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者其他作用增加體重中國2型糖尿病防治指南（2010年)磺脲類作用特點第十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三磺脲類藥物的不良反應磺脲類主要不良反應為低血糖老年人慎用，個體差異較大體重增加（高胰島素血癥）5%的胃腸道反應皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學反應，血小板減少、粒細胞缺乏等朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:195.第十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三磺脲類藥物失效

原發(fā)性失效：

約10%的糖尿病患者在開始使用磺脲類藥物

治療時，血糖不能控制

繼發(fā)性失效：有些患者在初始治療時反應良好，但經過數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失楊文英等.中華內分泌代謝雜志2004;20(4):附錄.第十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第二十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三格列奈類瑞格列奈（諾和龍?；孚來迪?）那格列奈（唐力?）第二十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三格列奈類作用機制那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2格列奈類與磺脲類藥物一樣均通過關閉K+-ATP通道起作用不同之處為：與β細胞結合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰島素分泌顆粒的出胞第二十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三格列奈類作用特點中國2型糖尿病防治指南（2010年)作用特點：吸收快、起效快和作用時間短需在餐前即刻服用低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕

可單獨使用或與其他降糖藥聯(lián)合應用（磺脲類除外）作用機制刺激胰島素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖風險增加其他作用體重增加第二十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第二十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖（拜糖蘋?、卡博平?）伏格列波糖（倍欣?）米格列醇第二十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機制雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---中國2型糖尿病防治指南2010討論稿

抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖第二十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑的特點中國2型糖尿病防治指南2010討論稿葉任高主編.內科學.第6版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2004.804.能降低HbA1C0.5%-0.8%適用于以碳水化合物為主要食物、餐后血糖升高的2型糖尿病患者單獨使用不發(fā)生低血糖

若出現(xiàn)低血糖，必須使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜糾正不增加體重不良反應：

胃腸道反應：腹部不適、脹氣、腹瀉個別病例出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸第二十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑的禁忌證朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海:復旦大學出版社.2000.200.

明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者嚴重腎功能損害者（拜糖平）妊娠期和哺乳期對此藥呈過敏反應者18歲以下糖尿病患者慎用嚴重貧血及嚴重造血系統(tǒng)功能障礙第二十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第二十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三噻唑烷二酮類

羅格列酮（文迪雅?）吡格列酮（艾可拓?、艾汀?）第三十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三噻唑烷二酮類的作用機制潘長玉主譯.Joslin糖尿病學.第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.高選擇性激活PPARγ增加肌肉對胰島素介導的葡萄糖攝取增強皮下脂肪組織的脂肪合成，對內臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性第三十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三噻唑烷二酮類藥物的不良反應與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負荷－心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細胞減少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15第三十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三Actos(吡格列酮)事件及EMA建議基于一項在法國做的回顧性研究：服用吡格列酮的患者與服用其它降糖藥的患者相比，膀胱癌的患病風險明顯增加2011年6月法國宣布：暫停使用含吡格列酮的藥物德國宣布：不建議在新診斷的糖尿病人中使用含吡格列酮的藥物EMA表示會繼續(xù)關注含其藥物安全性第三十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三口服降糖藥分類雙胍類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類基于腸促胰素的治療第三十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.數(shù)分鐘內GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖

葡萄糖依賴性

胰島素b細胞a細胞胰島

胰高血糖素

葡萄糖依賴性活性GLP-1

和GIP腸促胰島激素DPP-抑制劑第三十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三基于腸促胰素治療的家族目前常見：–捷諾維?（磷酸西格列汀）–佳維樂?（維格列汀)–安立澤?（沙格列?。┄C歐唐寧?（利格列?。┄C尼欣那?（阿格列?。┑谌摚参迨唔?，編輯于2023年，星期三新型降糖藥物：DPP—IV抑制劑DPP—IV：可裂解GLP-1，導致GLP-1迅速水解GLP-1DPP—IVGLP-1無活性產物DPP—IV抑制劑第三十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三GLP-1受體激動劑vsDPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑GLP-1水平藥理水平的GLP-1不受內源性分泌的限制生理水平范圍內的GLP-1水平升高受內源性分泌的限制對胰島素及胰高糖素的效果-進食相關的胰島素釋放1ˉ胰高糖素釋放1-進食相關的胰島素釋放1ˉ胰高糖素釋放1胃腸道效應ˉ食物攝取1ˉ胃排空1

沒有明顯的胃腸道效應1耐受性一過性胃腸道反應1低血糖發(fā)生率低2

低血糖發(fā)生率低1使用方法

皮下注射

口服1.Kendalletal.EurJInternMed2009;20:S329–322.Whiteetal.JAPhA2009;49(Suppl.1):S30–40第三十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三糖尿病治療概論口服藥治療胰島素治療

胰島素治療適應癥及治療路經胰島素分類及作用特點

胰島素治療方法

胰島素注射不良反應第三十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三胰島素使用適應癥（1）

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病(如結核病)肝腎功能衰竭

妊娠糖尿病

各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等第四十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三胰島素使用適應癥（2）對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療第四十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三胰島素治療路經中國2型糖尿病防治指南(2013年）第四十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三胰島素分類第四十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三生理胰島素模式:基礎胰島素餐時相關的胰島素峰值生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配可溶人胰島素可以模擬基礎和餐時胰島素分泌…但這些加起來仍不能重新構建出生理的胰島素作用模式雙相人胰島素30R中效胰島素可以替代基礎胰島素但是…存在變異性大，有峰值的缺點NPH生理性胰島素曲線與人胰島素制劑第四十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三胰島素類似物相比于人胰島素制劑的優(yōu)勢預混胰島素類似物的優(yōu)點符合餐后生理胰島素分泌時相進食時間更為靈活第四十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三胰島素治療方法起始治療強化治療特殊情況下胰島素的使用第四十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三胰島素起始治療的時機第四十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三起始胰島素治療方案方案可用胰島素舉例預混胰島素（每日一次）治療方案預混人胰島素預混胰島素類似物預混人胰島素30R/50R預混胰島素（每日兩次）治療方案雙時相門冬胰島素30雙時相門冬胰島素50基礎胰島素+口服藥治療方案中效人胰島素NPH長效胰島素類似物地特胰島素甘精胰島素中國2型糖尿病防治指南(2010年）第四十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三胰島素強化治療方案第四十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期三特殊情況時胰島素的治療時機新診斷2型糖尿病伴明顯高血糖時可使用胰島素強化治療嚴重慢性并發(fā)癥：重癥糖尿病腎病、糖尿病足等以下狀態(tài)需臨時換用胰島素渡過危險期：嚴重急性并發(fā)癥：高滲性高血糖狀態(tài)、酮癥酸中毒等感染圍手術期妊娠糖尿病繼發(fā)性糖尿病和特