兒科臨床抗生素的使用

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院劉小榮寫在課前的話每一個醫(yī)生都應該能夠合理使用抗生素?？股氐呐R床藥理是人體、藥物和病原菌三者之間相互作用的結果。不同部位的感染,常見的致病菌不一樣，院內與院外的致病菌耐藥率均不一樣，加之疾病的嚴重程度和合并癥都會影響經(jīng)驗性治療時抗生素的選擇。一、抗菌藥物臨床應用指導原則目前病原菌對抗菌藥物的耐藥已成為全球性的嚴重問題。不合理使用抗生素出現(xiàn)了耐藥菌株，而且耐藥水平也越來越高。合理使用抗生素應該根據(jù)不同的宿主和病情的嚴重程度，既往使用抗菌藥物史，并且要結合季節(jié)、地域等因素，考慮病原體和耐藥趨勢，作出最佳的選擇。為了規(guī)范治療，減少細菌耐藥和治療費用，中華人民共和國衛(wèi)生部于2004年10月出臺了抗菌藥物臨床應用指導原則。合理使用抗生素必須掌握抗生素的藥代動力學，藥效學特征和不良反應。掌握細菌耐藥的流行病學，掌握不同感染的病原學，這樣能夠更好地來制訂治療方案，來選擇不同的藥品、不同的劑量、給藥的途徑、給藥的頻率，以及決定是否聯(lián)合用藥。抗菌藥物臨床運用指南，對兒科臨床應用抗菌藥物進行了分級管理制度，非限制性使用藥物是指經(jīng)臨床長期應用證明安全有效，對細菌耐藥影響較小，價格相對較低的抗菌藥物。限制級使用抗生素是指與非限制級使用抗生素相比較，這類抗菌藥物在療效、安全性、對細菌耐藥性的影響、藥品價格方面，處在局限性，不宜作為非限制性藥物使用。特殊使用的抗生素是指不良反應明顯，不宜隨意使用，或臨床需要加以保護，以免細菌過快產生耐藥，而導致嚴重后果的抗菌藥物，而且這類藥物價格昂貴。青霉素類抗生素的使用原則有哪些？二、抗菌藥物使用原則（一）青霉素類青霉素類藥物主要用于針對革蘭氏陽性球菌，如鏈球菌。對于革蘭氏陰性的腦膜炎敏感，對于厭氧的消化鏈球菌、產氣莢膜桿菌、破傷風桿菌也非常敏感。但是由于青霉素對β-內酰胺酶不穩(wěn)定，葡萄球菌的產酶率很高，因此現(xiàn)在青霉素已經(jīng)不再適用于葡萄球菌感染。青霉素主要用于鏈球菌引起的感染。如單獨感染性心內膜炎，化膿性扁桃體炎。苯唑青霉素對于β-內酰胺酶穩(wěn)定，主要用于產酶的金黃色葡萄球菌感染，對于苯唑青霉素耐藥的葡萄球菌稱為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，或耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌，對于這兩種高度耐藥的細菌，只能選用糖肽類抗生素，如萬古霉素。氨基青霉素是廣譜抗生素，氨基青霉素對于腸球菌的作用較強，對大腸桿菌、沙門菌屬、志賀氏菌屬、流感桿菌等敏感，但對銅綠甲單胞菌無效，主要用于腸球菌和敏感的革蘭氏陰性菌的感染，能夠透過血腦屏障。革蘭氏陰性菌對于該類抗生素的耐藥率極高，氨芐西林和阿莫西林這兩種抗生素已經(jīng)很少單獨應用于臨床。目前臨床主要使用氨芐西林/舒巴坦，阿莫西林/棒酸的復方制劑?？广~綠甲單胞菌的青霉素對于包括銅綠甲單胞菌在內的革蘭氏陰性桿菌，厭氧菌和部分易感菌屬有強大的殺菌活性。對于革蘭氏陽性菌的作用不如青霉素。苯類抗生素不耐酶，目前耐藥率也很高。加入β-內酰胺酶制劑后抗菌活性明顯增強。我們現(xiàn)在臨床主要見的有哌拉西林/舒巴坦，替卡西林/棒酸的復方制劑，主要用于嚴重的醫(yī)院內感染。(二)頭孢類一代頭孢細菌素主要見于頭孢唑啉、頭孢拉定和頭孢羥氨卞。其中頭孢唑啉的抗菌性最強，頭孢拉定80%-90%以原形經(jīng)腎臟排泄，可以用于泌尿系統(tǒng)的感染、院外的呼吸道感染、皮膚組織感染、以及圍產手術的預防性應用。二代頭孢菌素對于革蘭氏陽性菌的作用與一代頭孢菌素相仿，對于革蘭氏陰性菌的作用較一代頭孢菌素明顯增強。但是對于銅綠甲單胞菌的活性較差。頭孢呋辛可以透過血腦屏障，三、社區(qū)獲得性肺炎病原菌上圖：社區(qū)獲得性肺炎病原菌的分布。從這個圖我們可以看到肺炎鏈球菌占社區(qū)獲得性感染病原菌的40%，是主要的一個病原菌感染，而支原體在社區(qū)感染也占主要部分為18%。其他一些流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌也是常見的社區(qū)病原菌感染。小兒內科門急診各類感染中抗菌藥物的選擇及合理應用有哪些？小兒內科門診各類呼吸道感染多為社區(qū)獲得性感染。常見的有急性細菌性咽炎和扁桃體炎，病原菌主要為A族β溶血性鏈球菌，少數(shù)為C組和G組溶血性鏈球菌，偶為白喉桿菌。首選藥物為青霉素，口服阿莫西林；急性細菌性中耳炎為病毒性上呼吸道感染，也可合并輕度中耳炎表現(xiàn)，不需要抗菌藥物的治療，但如果表現(xiàn)為急性耳部疼痛，聽力下降、發(fā)熱，鼓膜進行性充血和膨隆，則考慮是否有急性細菌性中耳炎的臨床診斷，可予以抗菌治療；急性細菌性中耳炎的病原菌以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉氏菌最為常見。少數(shù)為A族溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌，可以口服阿莫西林。發(fā)病前的一個月內，如果使用過抗菌藥物，可考慮為是否有耐藥的肺炎鏈球菌和革蘭氏陰性桿菌，可以考慮選用阿莫西林，或者是大劑量的阿莫西林，或者阿莫西林/卡拉維酸甲、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯等；急性細菌性鼻竇炎常是繼發(fā)病毒的上呼吸道感染，以累及上頜竇者多見。病原菌以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌最為常見，可以選用阿莫西林、氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸甲、頭孢克洛、頭孢丙烯等，也可以用阿莫西林/克拉維酸甲混懸液；急性支氣管炎主要是由鼻病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒引起，不需要常規(guī)使用抗菌藥物。少數(shù)病例由肺炎支原體、百日咳、肺炎衣原體等引起，可以給予抗菌藥物治療。若咳嗽時間過長，如超過2周，考慮百日咳引起的咳嗽，可以選用紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大環(huán)類內酯類藥物；慢性支氣管炎急性發(fā)作，常由感染、環(huán)境污染、存有變異源、或者吸煙等許多因素引起，抗菌藥物的治療作用目前也有不同的作用，如果伴有痰量多，濃痰或者咳嗽加重，考慮可能由細菌感染引起，可以選用抗菌藥物，但對于輕中度患者，病原菌多見于流感桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、肺炎衣原體等可以選用阿莫西林，頭孢克洛、頭孢丙烯等。重癥患者可以考慮上用激素等治療。如果考慮有克雷伯菌屬、銅綠甲單胞菌的感染，可以用氨芐西林/舒巴坦，頭孢西林/克拉維酸甲等治療。此圖是北京兒童醫(yī)院肺炎鏈球菌對β-內酰胺類及大環(huán)內酯類藥的監(jiān)測。從圖可以看出，近幾年來對于青霉素、頭孢菌素不敏感的肺炎鏈球菌的情況有明顯的上升趨勢。對于青霉素和紅霉素類可以看到，紅霉素的耐藥率從2004年到2006年的耐藥率已經(jīng)達到了90%以上。而青霉素和頭孢的耐藥率從2004年到2006年快速增長，耐藥率達到70%-80%。這張圖是世界各地化膿性鏈球菌對大環(huán)內酯類的耐藥情況。我國已經(jīng)達到了最高96.8%，加拿大14.4%，美國9.6%，法國70%，意大利15%，韓國51%，日本70%，香港32%?；撔枣溓蚓鷮Υ蟓h(huán)內酯類的耐藥在我國高達96.8%，說明我們國家GIS對大環(huán)內酯類的耐藥非常嚴重，主要是我國對于基因檢測發(fā)現(xiàn)主要是EMM基因介導的呈高水平耐藥。如果在我國發(fā)現(xiàn)了懷疑化膿性鏈球菌感染，比如化膿性扁桃體腺炎是不適合使用大環(huán)內酯類藥物。肺炎支原體在社區(qū)的呼吸道感染中也占有重要地位。尤其在青少年中，肺炎支原體的感染率很高。上海2009年報道在體外試驗發(fā)現(xiàn)支原體對大環(huán)內酯類出現(xiàn)耐藥。近年來我們在臨床也發(fā)現(xiàn)兒科出現(xiàn)支原體肺炎的重癥病例，有可能是支原體對大環(huán)內酯類藥物的耐藥出現(xiàn)，使病情加重。四、抗菌藥物使用現(xiàn)狀研究（一）我國兒科抗菌藥物使用研究現(xiàn)狀我國耐藥率如此高，和我國濫用抗生素有著密切的關系。90年代，兒童醫(yī)院門診調查普通感冒的病人98%應用抗菌藥物，1/3就診前已經(jīng)用過藥。1998-2004長江以南數(shù)家兒童醫(yī)院的抽樣調查顯示門診抗菌藥物的使用率為60.15%～81.17%。廣西2001年、2002年農村衛(wèi)生室靜脈抗生素使用率高達85%。深圳兒童醫(yī)院2005年門診抗生素使用率57.6%。2006年，安徽某兒童醫(yī)院住院患者抗感染藥使用率達84.2%；呼吸系統(tǒng)疾病的抗菌藥使用率甚至是100%。浙江省人民醫(yī)院兒科2007年門診抗生素的使用率62.1%。我國的一些兒科門診限制性廣譜抗菌藥物第二、第三代頭孢使用增加，窄譜抗菌藥物減少；Samore報道：盡管青霉素和頭孢菌素都可影響耐藥菌株的傳播，但后者的影響力更大。Sensakovic報道治療兒科中耳炎及無急性合并癥感染時第二代，第三代頭孢菌素并不比阿莫西林有優(yōu)勢。大環(huán)內酯類抗生素的廣泛應用可能是大環(huán)內酯類抗生素耐藥率增加的主要原因：阿奇霉素和克拉霉素是從1995年在我國臨床開始被廣泛地使用的，這有可能是導致大環(huán)內酯類藥耐藥率增加的原因之一；日本，韓國及芬蘭有報道說，大環(huán)內酯類藥物的濫用與耐藥率增高有很高的相關性；第二代長效大環(huán)內酯類藥物（如阿奇霉素）造成的選擇性耐藥明顯高于其他大環(huán)內酯類藥物。（二）國外兒科抗菌藥物使用研究現(xiàn)狀1.瑞典門診抗菌藥物使用瑞典是合理使用抗生素的典范國家。瑞典重點就是監(jiān)控兒科呼吸道感染，兒科門診抗生素的銷售減少（1992-2002），提倡首選青霉素，減少大環(huán)內酯類藥物使用，對于呼吸道感染，大環(huán)內酯類抗生素為第二選藥物。2.美國和歐洲門診抗菌藥物使用上圖：美國和27個歐洲國家門診抗生素的使用情況。美國和歐洲國家門診對于三代頭孢抗生素的使用非常少，他們主張使用廣譜抗生素及青霉素酶抑制劑。美國主要是大環(huán)內酯類抗生素和四環(huán)素的使用比較多，鏈球菌對大環(huán)內酯類的耐藥率很低?；驒z測發(fā)現(xiàn)屬低水平耐藥。所以在美國門診主張首選大環(huán)內酯類藥物的使用。（三）抗菌藥物的選用抗菌素的選用應該根據(jù)抗菌藥物的藥效學、動力學來制定給藥方案。目前根據(jù)藥物的特性將抗菌藥物分為時間依賴型和濃度依賴型。時間依賴型藥物：β-內酰胺類、大環(huán)內酯類、克林霉素（T>MIC）。濃度依賴型藥物：氨基糖苷類和喹諾酮類（Cmax／MIC）。β內酰胺類臨床應用特別是在門診急診應用中的常見問題是，為圖方便將1d的劑量1次給藥，這些藥物具有極小的濃度依賴殺菌作用并僅產生短期的甚至無持續(xù)效應。它們的濃度大約在最小殺菌濃度的4-5倍時的殺菌率即處于飽和。因此，高濃度并不比低濃度能更有效地殺菌。這種給藥方法，達不到T≥MIC的藥效學／藥動學要求，將嚴重影響臨床療效。五、院內感染近年來，兒科臨床上的院內感染常是革蘭氏陰性菌，比如超廣譜β-內酰胺酶、頭孢菌素霉和甲單胞菌引起，而且臨床意義非常大；產超廣譜β內酰胺酶（ESBI）的肺炎克雷伯氏菌和大腸埃希氏菌除對頭霉素類、碳青霉烯類抗生素敏感外,對現(xiàn)有的β內酰胺類抗生素均耐藥；產超廣譜β內酰胺酶（ESBI）的肺炎克雷伯氏菌屬和大腸埃希氏菌桿菌所引起的院內感染的流行病學研究顯示，這些菌株的產生是大量應用第三代頭孢菌素的應答。對于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染，首選萬古霉素或去萬古霉素。磷霉素、利福平等也可以根據(jù)情況與糖肽類抗生素聯(lián)合應用。對于耐青霉素肺炎鏈球菌的感染有三種情況，一種是青霉素敏感所引起的感染，任何β-內酰胺酶均有效。對于青霉素中介敏感的感染，部分頭孢菌素如頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭孢曲松、頭孢噻肟、大劑量的阿莫西林可能有效。對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌的感染，第三代頭孢菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松、萬古霉素有效。對于青霉素不敏感的肺炎鏈球菌腦膜炎，臨床可以考慮選用萬古霉素、美羅培南、頭孢噻肟、頭孢曲松。對于耐碳青霉烯類、喹諾酮類、氨基糖苷類可以考慮選用舒巴坦復方制劑，如氨芐西林/舒巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦，多粘菌素等。對于產超廣譜β-內酰胺酶的肺炎克雷伯菌及大腸埃希氏菌可以考慮選用亞胺培南，美羅培南、某些β內酰胺酶抑制劑，復方制劑以及其他敏感的抗菌藥物。對于耐碳青霉烯類的銅綠甲單胞菌的感染可以選用環(huán)丙沙星，或者根據(jù)藥敏的實驗結果來選用抗生素。面臨腸球菌感染患者由于缺乏有效抗菌療法而死亡的嚴重局面，預防院內感染菌株的播散，萬古霉素的應用僅限于下列適應證（MRSA,MRCNS的嚴重感染、腸球菌及鏈球菌心內膜炎、耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎、粒細胞減低患兒合并革蘭氏陽性菌感染假膜性腸炎經(jīng)甲硝唑治療無效）。氟喹諾酮類在兒童