靶向藥物治療

*眾所周知，惡性腫瘤嚴重危脅著人類的身體健康。

*其治療成為人們關注的焦點。

*傳統(tǒng)的化療和放療由于缺乏特異性，取得療效的同時，也往往給患者帶來較大的毒副作用。第一頁，共63頁。傳統(tǒng)化療生長快速的腫瘤細胞攻擊血液細胞（白細胞低、血小扳下降、貧血）毛囊細胞、粘膜細胞（脫發(fā)、惡心、嘔吐）肝臟細胞（嚴重肝功能損害）生殖細胞（精子、卵細胞受破壞）損害第二頁，共63頁。結果：腫瘤細胞滅亡機體很多細胞一起“陪葬”機體免疫力徹底摧毀腫瘤細胞“抬頭”腫瘤復發(fā)腫瘤轉移第三頁，共63頁。靶向治療：具有針對致癌機制特點，直接攻擊致癌病因，選擇性強?！鞍邢颉狈譃槿齻€層次：1、針對某個器官（器官靶向）2、針對某種類別的腫瘤細胞（細胞靶向）3、針對腫瘤細胞里的某一個蛋白家族的某部分分子，或者是指一個核苷酸的片段，或者一個基因產(chǎn)物進行治療。（分子靶向）第四頁，共63頁。蛋白體DNA細胞質(zhì)分子靶向是靶向治療中特異性的最高層次腫瘤分子靶向治療是針對可能導致細胞癌變的環(huán)節(jié)，如等，從分子水平來逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。

細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因第五頁，共63頁。

靶點藥物

Endostar(恩度）2006NSCLC(非小細胞肺癌）Bevacizumab（貝伐單抗）2004CRC（直結腸癌）EGFR/HER2（表皮生長因子受體）Gefitinib（吉非替尼）2003NSCLC、Erlotinib(厄羅替尼）Trastuzumab（曲妥珠單抗）1998BC（乳腺癌）Cetuximab（西妥昔單抗）2004CRC06SCCHN頭頸部鱗狀細胞癌Bcr-AblKITGlivec（伊馬替尼）2002CML（慢性粒細胞白血?。〨ISTRAF/MEK/ERK/VEGF/PDGFSorafenib（索拉非尼）2005RCC（腎細胞癌）2008HCC（肝細胞癌）EGFR/VEGFR/RETVandetanib（凡德他尼

）2006MTC（甲狀腺髓樣癌）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(舒尼替尼)2006RCCGIST（胃腸間質(zhì)瘤）CD20Rituximab（利妥昔單抗）1996NHL（非霍奇金淋巴瘤）針對分子靶點的藥物及腫瘤（已上市）第六頁，共63頁。分子靶點的分類及其藥物第七頁，共63頁。分子靶點有很多

癌基因、抑癌基因

*生長因子及其受體

*血管生成因子及其受體

*蛋白激酶及信號傳導通路法尼基蛋白轉移酶端粒及端粒酶DNA拓撲異構酶泛素化途徑調(diào)控因子DNA引物酶組蛋白去乙?；傅鹊诎隧摚?3頁。研究比較成熟的靶點表皮生長因子受體EGFRHER-2血管內(nèi)皮生長因子及受體VEGR1、2、3VEGFR1、2、3PDGF-α、PDGF-β蛋白激酶及信號傳導通路RAF/MEK/ERKCD20（B淋巴細胞表面特有標識）第九頁，共63頁。EGFR表皮細胞生長因子受體（EGFR），又稱Her1,是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族。EGFR在多種惡性腫瘤中都存在著過表達，而且往往這種過表達與腫瘤侵襲性高、進展快和預后不良等密切相關。EGFR廣泛分布于多種惡性腫瘤中，與相應配體EGF、TGF-α等結合后，使不同的信號蛋白被激活，促進細胞的分裂增殖，使正常細胞惡變，并且影響腫瘤細胞的增殖、凋亡、分化及浸潤轉移、腫瘤的血管及間質(zhì)的生長，促進腫瘤復發(fā)和轉移，因此成為腫瘤分子靶向治療的重要靶點。第十頁，共63頁。EGFRI目前，EGFRI主要有兩大類：1、小分子的化合物（EGFR-TKI）：包括吉非替尼和埃羅替尼等，能進入癌細胞內(nèi)，直接作用于EGFR的胞內(nèi)區(qū)，干擾ATP結合，抑制酪氨酸激酶的活性。2、大分子的單克隆抗體：西妥昔單抗、尼妥珠單抗、IMC-C225，ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外區(qū)，通過競爭性抑制配體與EGFR的結合，使受體失去活性。第十一頁，共63頁。小分子靶向藥物作用于在腫瘤形成過程中起重要作用的基因或蛋白質(zhì)的化合物；目前于腫瘤治療的小分子化合物多數(shù)是一些酶的抑制劑，例如表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑、分裂激酶功能域受體酪氨酸激酶亞群抑制劑、多重亞群的酪氨酸激酶抑制劑等。小分子化合物是在細胞膜內(nèi)發(fā)生作用，通過抑制酪氨酸酶磷酸化，阻斷信號傳道，從而抑制癌細胞的生長和擴散。第十二頁，共63頁。Gefitinib吉非替尼（易瑞沙）ZD1839Erlotinib厄羅替尼（特羅凱）OSI-774

Cancercell

MembraneZD1839OSI-774Kinase激酶Nucleus細胞核Cellproliferation腫瘤細胞增殖Apoptosis腫瘤細胞凋亡XAngiogenesis腫瘤血管生成XMetastasis腫瘤轉移XXTGFa第十三頁，共63頁。吉非替尼口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑2002年6月率先在日本上市2003年5月獲美國FDA批準上市2005年2月26日正式在我國上市目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC吉非替尼劑量為225~700mg/d均可抑制EGFR-TK第十四頁，共63頁。

ISEL臨床試驗評估IRESSA延長肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者參加結果顯示,吉非替尼與安慰劑對照并不能延長總人群的中位生存期(分別為5.6個月和5.1個月)但ISEL同時顯示,吉非替尼對東方人種或者從來沒有吸煙的人有明顯延長生存期的作用(9.5vs5.5個月和8.9vs6.1個月，Ｐ=0.01)第十五頁，共63頁。吉非替尼主要不良反應：皮疹皮膚干燥惡心、嘔吐、腹瀉間質(zhì)性肺炎多數(shù)于停藥后或經(jīng)對癥處理即可緩解

間質(zhì)性肺炎雖然罕見卻可致命,值得臨床高度重視。第十六頁，共63頁。厄羅替尼口服的選擇性EGFR-TK小分子抑制劑NCICBR.21臨床試驗一項隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究顯示Erlotinib單藥二線或三線治療晚期NSCLC,中位生存期(6.7個月)比安慰劑組(4.7個月)明顯延長,并能顯著改善癥狀,治療組的客觀應答率為9%,而安慰劑組只有1%?；谶@個試驗結果,美國FDA于2004年11月批準Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。第十七頁，共63頁。吉非替尼主要不良反應：腹瀉皮疹手足綜合癥不良反應比吉非替尼輕微推薦劑量是150mg/d第十八頁，共63頁。單克隆抗體單克隆抗體的作用機理是在癌細胞膜外與生長因子競爭結合受體，阻斷信號傳遞過程，從而阻止癌細胞的生長和擴散。優(yōu)點是選擇性“殺滅”，對正常體細胞幾乎沒有傷害，從而有效地抑制癌細胞的增長和擴散，并大幅度降低毒副作用。第十九頁，共63頁。西妥昔單抗(cetuximab,Erbitux)愛必妥

EGFR的IgG1單克隆抗體直接對抗細胞外EGFR配體,抑制腫瘤生長耐受性好,最常見的毒副反應是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過性轉氨酶升高和嘔吐。建議d1的負荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg/m2。主要治療直腸結腸癌（CRC）。第二十頁，共63頁。K-RAS基因及其表達的K-RAS蛋白K-ras基因是一種原癌基因。是編碼一個GTP結合蛋白的癌基因。表達產(chǎn)物是細胞表面受體如EGFR等信號傳導通路上的重要蛋白（K-ras蛋白）。此蛋白對細胞的存活、增殖和分化起重要的調(diào)控作用。K-ras蛋白控制著EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后信號傳導下來的重要的路徑，就是說必然要通過這個途徑來進行腫瘤信號往下傳，傳完以后腫瘤細胞才能增值、分化、生存，如果傳不下來了信號下不來了，就沒有生存能力了，沒有繁殖能力了，細胞就會死掉。K-ras在結直腸癌進展方面起到重要作用，它也是一個關鍵的基因，是通過EGFR下傳途徑的關鍵基因。

第二十一頁，共63頁。Kras基因沒有發(fā)生突變的正常狀態(tài)（稱為野生型，占60%左右）

發(fā)生突變的異常狀態(tài)（突變型，占40%左右）正常情況下，KRAS蛋白不存在活性，只有細胞受到外界刺激后激活EGFR等信號通路時，KRAS被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后而活化，而活化后的KRAS可以激活該信號通路中的下游信號蛋白。

KRAS基因在很多癌中都發(fā)生了突變，這些突變破壞了KRAS蛋白內(nèi)在的GTPase活性，從而使得KRAS蛋白處于持續(xù)活性狀態(tài)。

第二十二頁，共63頁。在KRAS野生型轉移性結直腸癌中，EGFR靶向藥物西妥昔單抗（愛必妥）能有效阻止信號傳導，從而抑制腫瘤細胞生長。

KRAS基因如果發(fā)生突變，就會刺激促進惡性腫瘤細胞的生長和擴散；并且不受上游EGFR的信號影響，影響西妥昔單抗（愛必妥）的治療效果。

第二十三頁，共63頁。腫瘤細胞野生型EGFR被TGFα、EGF等配體激活后啟動細胞內(nèi)信號傳導,維持細胞存活,促進細胞增殖、轉移,在存在血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的條件下還可促進新生血管生成第二十四頁，共63頁。（（西妥昔單抗等）抗EGFR單抗通過阻斷EGFR二聚體的形成,抑制其下游的細胞內(nèi)信號傳導,從而抑制腫瘤細胞的存活、增殖、轉移以及新生血管生成第二十五頁，共63頁。變異型KRAS基因突變可旁路激活細胞內(nèi)信號傳導,從而導致抗EGFR單抗喪失抗癌活性。

第二十六頁，共63頁。所有轉移性結直腸癌患者都應檢測KRAS基因狀態(tài)。只有KRAS野生型患者才建議接受EGFR抑制劑如西妥昔單抗和帕尼單抗(包括單藥或與化療聯(lián)合)治療。

KRAS基因是野生型還是突變型,使傳統(tǒng)意義上的一種疾病被分成兩種獨立的疾病。第二十七頁，共63頁。第二十八頁，共63頁。HER2人類表皮生長因子2

HER2是癌基因erbB2/neu的表達產(chǎn)物，在乳腺癌、卵巢癌等多種人類腫瘤細胞中高度表達，是目前公認的腫瘤細胞表面的特異性標志分子。HER2是乳腺癌的主要致病相關基因,20%~30%的乳腺癌患者存在HER2過度表達。（Humanepidermalgrowthfactorreceptor2）第二十九頁，共63頁。第三十頁，共63頁。Trastuzumab（曲妥珠單抗）赫賽汀抗腫瘤機制95%人源化,5%鼠抗，具有高度親和性和特異性，顯著降低免疫原性。作用機理：拮抗整個HER-2網(wǎng)絡的生長信號傳遞加速HER-2蛋白受體的內(nèi)化和降解通過ADCC作用增強免疫細胞攻擊和殺傷腫瘤靶細胞下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和其他血管生長因子第三十一頁，共63頁。曲妥珠單抗用于治療經(jīng)過手術和標準化療后的HER2基因表達陽性乳腺癌。乳腺癌患者需要檢測HER2是否過度表達（陽性）只有HER2為陽性的患者才能接受曲妥珠單抗的治療曲妥珠單抗的常見不良反應為發(fā)熱反應心功能障礙（充血性心衰）發(fā)生率低第三十二頁，共63頁。腫瘤血管生成理論JudahFolkman教授*1971年，提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”這一觀點，開創(chuàng)了一個新的研究領域。*腫瘤的生長有兩個明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段。*大部分實體瘤可長期處于無血管的休眠(dormant)狀態(tài),腫瘤細胞依靠被動擴散獲得營養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授第三十三頁，共63頁?？鼓[瘤血管生成藥物腫瘤血管生成，即新生血管形成的過程，被認為是腫瘤生長的關鍵因素，不僅能夠為腫瘤提供營養(yǎng)、氧氣和帶走代謝產(chǎn)物，更是腫瘤細胞進入系統(tǒng)循環(huán)和轉移的通路。抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長的一種重要的靶向治療方法?？寡苌伤幬锸怯筛鞣N不同作用機制組成的一大類藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長和轉移。第三十四頁，共63頁。抑制腫瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移,抑制細胞外基質(zhì)形成,誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡。（恩度等）(2)利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子（VEGF等)傳遞。（貝伐單抗等）(3)利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進因子表達。第三十五頁，共63頁。恩度Endostar（首個血管內(nèi)皮抑制素）能特異性地抑制內(nèi)皮細胞增殖,抑制腫瘤新生血管形成．阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應,最終達到“餓死”腫瘤細胞的目的。

是我國自主研發(fā)的分子靶向抗腫瘤藥物。目前已經(jīng)被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療非小細胞肺癌。3期臨床試驗表明:化療與化療+恩度相比較,應用恩度的患者療效明顯提高,生存期明顯延長。第三十六頁，共63頁。腫瘤血管生成機制及恩度抗腫瘤機制第一步：直徑大于1～2mm3的腫瘤釋放VEGF及招募bFGF因子啟動腫瘤血管生成步驟。第二步：VEGF及bFGF刺激毛細血管內(nèi)皮細胞增殖及內(nèi)皮細胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營養(yǎng)物質(zhì)。

第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細管內(nèi)皮細胞，抑制正在形成的腫瘤血管。第四步：在內(nèi)皮細胞表面可以識別血管內(nèi)皮抑制素的特異性受體誘導毛細內(nèi)皮細胞死亡。第五步：攜帶營養(yǎng)的新形成的血管被破壞。

第六步：由于缺少營養(yǎng)供給，腫瘤細胞死亡。第三十七頁，共63頁。恩度與NP（N為長春瑞濱、P為順鉑）聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯延長患者腫瘤緩解及生存時間。恩度不增加化療的不良反應。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質(zhì)量，例如：緩解腫瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等?；颊呱媾c恩度使用周期相關，臨床可推薦患者盡早使用恩度、且在能耐受的情況下盡可能延長使用恩度的時間。恩度主要的不良反應為心臟反應，發(fā)生辜為6.38％，主要表現(xiàn)為用藥后第2～7天發(fā)生心肌缺血，均為輕到中度．不需要對癥治療即可緩解。第三十八頁，共63頁。VEGF抑制劑血管內(nèi)皮生長因子及受體(VEGF和VEGFR)VEGF和VEGFR是內(nèi)皮細胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過程中最重要的分子。肺癌中VEGF的表達率約40%~50%,其表達與不良預后相關。VEGF抑制劑主要作用方式有兩個：一為單克隆抗體與生長因子或受體結合，競爭性地阻斷信號通路的傳導；二是采用小分子化合物在細胞內(nèi)阻斷該關鍵通路的酪氨酸激酶，達到抑制和阻斷信號通路的目的。第三十九頁，共63頁。Bevacizumab(貝伐單抗）人源化的鼠抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗是第一種抑制血管生成療法——血管網(wǎng)生成能夠向癌組織供應營養(yǎng)和氧氣。貝伐單抗以天然存在的被稱為血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）的蛋白質(zhì)為目標，從而阻止對于腫瘤生長及其向全身擴散（轉移）至關重要的血液供應。

第四十頁，共63頁。貝伐單抗作用機理示意圖第四十一頁，共63頁。貝伐單抗適用于聯(lián)合以5－FU為基礎的化療方案一線治療轉移性結直腸癌。

在臨床實驗中，貝伐單抗用于治療非小細胞肺癌及肝細胞癌均取得一定療效。其常見的毒副反應是高血壓、血栓形成、蛋白尿(偶見腎病綜合征)和鼻衄。第四十二頁，共63頁。多激酶抑制劑作用于腫瘤細胞及其脈管系統(tǒng)的口服多激酶抑制劑。既可通過作用于RAF-MEK-ERK信號傳導途徑抑制腫瘤細胞增殖。又能影響血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)和β-血小板衍生生長因子受體(PDGFR-β)信號傳導級聯(lián),由此阻滯腫瘤血管形成。主要藥物包括Sorafenib索拉非尼(多吉美)Sunitinib舒尼替尼（索坦）第四十三頁，共63頁。Sorafenib索拉非尼（多吉美）具有雙重抗腫瘤作用

一方面通過抑制Raf／MEK／ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長。另一方面通過抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關的酪氨酸激酶受體的活性，（血管內(nèi)皮生長因子受體2VEGFR2、VEGFR3、血小板生長因子受體PDGFRβ和c．KIT原癌基因）阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細胞的生長。第四十四頁，共63頁。索拉非尼（多吉美）抗腫瘤機制第四十五頁，共63頁。SHARPIII期試驗結果

（評價索拉非尼治療肝細胞癌的隨機化方案試驗）與安慰劑相比，索拉非尼可顯著延長晚期HCC患者的總體生存時間:–中位OS：46周vs34周;–風險比:0.69,P=0.00058;–OS延長44%（OS總生存期）?與安慰劑相比，索拉非尼可以延長TTP:–中位TTP：24周vs12周;–風險比:0.58,P=0.000007;–TTP延長73%（TTP腫瘤進展時間）晚期肝癌治療上的一個突破性進展和里程碑目前唯一經(jīng)循證醫(yī)學證實,可顯著延長晚期HCC患者生存期的靶向藥物。

第四十六頁，共63頁。2005年12月,美國FDA批準多吉美用于治療晚期腎細胞癌(RCC)2007年中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準多吉美用于治療RCC2007年10月30日歐洲藥品評價局(EMEA)批準多吉美用于治療HCC（肝細胞癌）2007年11月19日美國FDA批準多吉美用于治療不能切除的HCC2008年7月,多吉美獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準用于治療無法手術或遠處轉移的HCC美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(NCCN)HCC診治指南已將多吉美作為晚期HCC患者的一線標準系統(tǒng)治療方案

第四十七頁，共63頁。索拉非尼安全性數(shù)據(jù)還有常見不良反應：高血壓等。血壓升高明顯（血壓≧160/100mmHg）時必需對癥治療。第四十八頁，共63頁。索拉非尼相關手足綜合征（HFSR）

第四十九頁，共63頁。病例二：患者王某男性80歲2007年2月上腹不適、悶脹住院檢查。診斷結果為肝膽管細胞癌。行肝癌射頻消融術后開始進行腫瘤分子靶向藥物治療，出院回家一直服用厄洛替尼（特羅凱）150mgqd。至2008年10月發(fā)現(xiàn)CA19-9異常升高（1000.00U/ml）后入院，停用厄洛替尼（特羅凱）改用索拉非尼（多吉美）400mgbid。藥物治療后出現(xiàn)不良反應1、高血壓。予厄貝沙坦（安博維）口服，有所緩解，但仍有反復。2、手足綜合征。索拉非尼治療第6日起出現(xiàn)手足綜合征，第8日出現(xiàn)3度手足綜合征，把索拉非尼劑量減為200mgbid及加強患者皮膚護理后后癥狀改善。3、咽喉疼痛不適。經(jīng)對癥治療后好轉經(jīng)過腫瘤分子靶向藥物治療后，各腫瘤指標及生化指標均有所改善。于12月出院回家繼續(xù)服用索拉非尼治療。第五十頁，共63頁。Sunitinib蘋果酸舒尼替尼（索坦）舒尼替尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑。能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、FLT和KIT的功能,有很強的抗血管生成作用,而且能抑制腫瘤細胞增殖。

與索拉非尼具有相同的分子靶點。第五十一頁，共63頁。舒尼替尼（索坦）抗腫瘤機制第五十二頁，共63頁。2008年4月在中國上市。目前被批準用于治療不能手術的晚期腎細胞癌（RCC)，及伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤(GIST)。

舒尼替尼Sablin等報告提示,索拉非尼和舒尼替尼無交叉耐藥性,在晚期RCC患者中可以采用兩藥序貫治療。輝瑞公司，三期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示接受舒尼替尼治療的晚期腎細胞癌患者，總體生存期最多可超過2年。這在晚期腎癌的一線治療藥物中還是第一次。

研究表明,盡管索拉非尼與舒尼替尼有共同的靶點,兩藥序貫應用仍能進一步獲得臨床益處。第五十三頁，共63頁。舒尼替尼常見不良反應與索拉非尼類似。包括疲乏、皮膚毒性(皮疹、瘙癢、脫屑和手足綜合征)以及消化道反應(惡心、嘔吐、腹瀉和食欲不振)，高血壓。以抗VEGF為基礎的抗血管生成藥物的一個共同突出不良反應是高血壓。

第五十四頁，共63頁。非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組起源于淋巴組織的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率已居惡性腫瘤第5位。大多數(shù)NHL起源于B淋巴細胞，95％以上的B細胞NHL表達CD20抗原。NHL對標準的治療（放療和化療），有效率高，但復發(fā)率也高。再次治療緩解率低，緩解持續(xù)時間短，且毒副反應大，患者耐受性差，尤其老