埃索美拉唑的合成工藝研究

Contents1.概述2.藥典標(biāo)準(zhǔn)3.工藝路線分析4.小結(jié)當(dāng)前1頁(yè)，總共26頁(yè)。

1.1奧美拉唑簡(jiǎn)介奧美拉唑?yàn)榈谝粋€(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，是由瑞典Astra公司研究開發(fā)的1988年在瑞典首先上市，次年通過美國(guó)FDA審批,在美國(guó)上市銷售,商品名為L(zhǎng)osec（洛賽克）奧美拉唑是外消旋體,埃索美拉唑是它的左旋體1.概述當(dāng)前2頁(yè)，總共26頁(yè)。1.2埃索美拉唑簡(jiǎn)介為第一個(gè)上市的光學(xué)純質(zhì)子泵抑制劑，是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體2000年10月開始在歐洲上市，商品名Nexium（耐信），美國(guó)FDA于2001年2月批準(zhǔn)埃索美拉唑上市，2004年在中國(guó)上市該藥品上市后延續(xù)了奧美拉唑的神話，銷售額每年以4億～10億美元的速度遞增，2006-2010年全球年銷售均在52億美元左右。但隨著2014年該藥的化合物專利到期，其銷售額開始顯著下降當(dāng)前3頁(yè)，總共26頁(yè)。臨床主要用于治療胃酸分泌過多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍及反流性食管炎、卓-艾綜合癥（胃泌素瘤）等消化系統(tǒng)疾病。由于其藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn),相比于奧美拉唑，具有生物利用度更高,副作用更少，所需劑量更小等優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)前4頁(yè)，總共26頁(yè)。1.3質(zhì)子泵抑制劑PPIs作用機(jī)制

PPIs為弱堿性化合物，在酸性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為次磺酸和次磺酰胺的活性形式，與H＋／K＋‐ATP酶中半胱氨酸殘基上的巰基作用，形成二硫鍵，使H＋／K＋‐ATP酶失活，從而抑制胃酸的分泌。

因?yàn)镻PI抑制了胃酸分泌的最后步驟，其抑酸作用更強(qiáng)，療效更持久。當(dāng)前5頁(yè)，總共26頁(yè)。胃酸分泌機(jī)制第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體，引起第二信使cAMP或鈣離子的增加當(dāng)前6頁(yè)，總共26頁(yè)。第二步，經(jīng)第二信使cAMP或鈣離子的介導(dǎo)，刺激由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞當(dāng)前7頁(yè)，總共26頁(yè)。第三步，在刺激下位于管狀泡處的質(zhì)子泵—H/K-ATP酶將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的鉀離子交換，從而形成胃酸當(dāng)前8頁(yè)，總共26頁(yè)。1.4劑型埃索美拉唑鎂腸溶片注射用埃索美拉唑鈉當(dāng)前9頁(yè)，總共26頁(yè)。2013年8月，一種新型制劑埃索美拉唑鍶緩釋膠囊開始在美國(guó)上市埃索美拉唑鎂緩釋膠囊當(dāng)前10頁(yè)，總共26頁(yè)。2.藥典標(biāo)準(zhǔn)1.美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)2.歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前11頁(yè)，總共26頁(yè)。3.工藝合成路線分析苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)亞砜基埃索美拉唑的合成方法方法一：先合成奧美拉唑，再拆分方法二：奧美拉唑硫醚的不對(duì)稱氧化當(dāng)前12頁(yè)，總共26頁(yè)。反合成分析abc分析結(jié)構(gòu)，共有4種切斷方法但是切斷b、c、d鍵的原料不易得到，實(shí)用價(jià)值不大因而工業(yè)生產(chǎn)主要是斷裂a(bǔ)鍵,合成奧美拉唑硫醚奧美拉唑硫醚d當(dāng)前13頁(yè)，總共26頁(yè)。切斷a鍵a123當(dāng)前14頁(yè)，總共26頁(yè)。1）Ac2O2）HNO3KOH/H2O路線一Zn/HClCS2一鍋煮工藝條件溫和，收率高，有很高的實(shí)用價(jià)值456123當(dāng)前15頁(yè)，總共26頁(yè)。反應(yīng)機(jī)理：16當(dāng)前16頁(yè)，總共26頁(yè)。路線二7891011231此路線為經(jīng)典合成方法，先后經(jīng)過氧化、硝化、酸酐重排、水解、氯化，然后縮合得到3當(dāng)前17頁(yè)，總共26頁(yè)。反應(yīng)機(jī)理：910分子內(nèi)重排異構(gòu)化當(dāng)前18頁(yè)，總共26頁(yè)。路線三912317813工藝改進(jìn)：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是優(yōu)良的離去基團(tuán)，重排得到的甲磺酸酯可不經(jīng)水解直接與1反應(yīng)即可得到3，省去水解、氯化，提高了收率當(dāng)前19頁(yè)，總共26頁(yè)。路線四789141513該工藝優(yōu)點(diǎn)：步驟短，操作簡(jiǎn)便，原料廉價(jià)易得，采用“一鍋煮”工藝，總收率48.7%TCCA：三氯異氰尿酸當(dāng)前20頁(yè)，總共26頁(yè)。由奧美拉唑硫醚合成埃索美拉唑3Esomeprazole方法一：先合成奧美拉唑，再拆分方法二：奧美拉唑硫醚的不對(duì)稱氧化當(dāng)前21頁(yè)，總共26頁(yè)。拆分法3EsomeprazoleOmeprazole首先，奧美拉唑硫醚經(jīng)mCPBA氧化，得到外消旋體的奧美拉唑之后，采用包結(jié)拆分法可拆分制得埃索美拉唑當(dāng)前22頁(yè)，總共26頁(yè)。手性拆分劑S-BINOLR-BINOLBINOL：1,1'-聯(lián)二萘酚當(dāng)前23頁(yè)，總共26頁(yè)。Yield：92%e.e.>94%CHP:H.Cottonetal.:Tetrahedron:Asymmetry11(2000)3819–3825(S,S)-DET：方法13不對(duì)稱氧化法當(dāng)前24頁(yè)，總共26頁(yè)。方法2宋偉國(guó)等，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2013，44(8)EsomeprazoleMo-HTL,i-PrOOHYield:90%e.e.:99.7%Mo-HTL：鉬離子與對(duì)甲苯磺酸根預(yù)柱撐的鎂鋁類水滑石進(jìn)行離子交換得到體系3優(yōu)點(diǎn)：該催化體系替代了酒石酸二乙酯／異丙醇鈦，催化活性更高，避免了異丙醇鈦不能