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文檔簡介

博士授課人類基因組計(jì)劃第1頁/共75頁人類基因組計(jì)劃──

二十世紀(jì)三大技術(shù)之一《Science》2000年十大科技成就之首第2頁/共75頁現(xiàn)代遺傳學(xué)家認(rèn)為,基因是DNA(脫氧核糖核酸)分子上具有遺傳效應(yīng)的特定核苷酸序列的總稱,是具有遺傳效應(yīng)的DNA分子片段。不同人種之間頭發(fā)、膚色、眼睛、鼻子等不同,是基因差異所致。

基因位于染色體上,并在染色體上呈線性排列?;虿粌H可以通過復(fù)制把遺傳信息傳遞給下一代,還可以使遺傳信息得到表達(dá)。第3頁/共75頁人體有100萬個(gè)億細(xì)胞每個(gè)細(xì)胞核內(nèi)有23對(duì)染色體約31億對(duì)核苷酸,編碼約10萬個(gè)蛋白質(zhì)人類只有一個(gè)基因組,大約有2.9萬個(gè)基因。第4頁/共75頁Genomeisthecompletesetofsequencesinthegenetic-materialofanorganism.ItincludesthesequenceofeachchromosomeplusanyDNAinorganelles.Proteomeisthetotalnumberofproteinsproducedbyanorganism.TranscriptomeisthecompletesetofmRNAspresentinacell,tissue,ororganism.第5頁/共75頁基因組,Genome,一般的定義是單倍體細(xì)胞中的全套染色體為一個(gè)基因組,或是單倍體細(xì)胞中的全部基因?yàn)橐粋€(gè)基因組。可是基因組測序的結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因編碼序列只占整個(gè)基因組序列的很小一部分。因此,基因組應(yīng)該指單倍體細(xì)胞中包括編碼序列和非編碼序列在內(nèi)的全部DNA分子。說的更確切些,核基因組是單倍體細(xì)胞核內(nèi)的全部DNA分子;線粒體基因組則是一個(gè)線粒體所包含的全部DNA分子;葉綠體基因組則是一個(gè)葉綠體所包含的全部DNA分子。第6頁/共75頁2009年諾獎(jiǎng)獲得者:端粒酶保護(hù)染色體:第7頁/共75頁一、Humangenomeproject,HGPGoal:characterizeallhumangeneticmaterialbydeterminingthecompletesequenceoftheDNAinthehumangenome.HGPisaccomplishedby

thejointeffortbetweenU.S.HumanGenomeProject(HGP),composedofthe

DOE(DepartmentofEnergy)and

NIH(NationalInstitutesofHealth),and

CeleraGenomics第8頁/共75頁CraigVenter(headofCeleraGenomics),AriPatrinos(directorofDOEHumanGenomeProgramandBiologicalandEnvironmentalResearchProgram),FrancisCollins(director,NIHNationalHumanGenomeResearchInstitute)第9頁/共75頁OnFeb16th2001…Whathappened?2001年2月中旬,《Nature》與《Science》分別發(fā)表了人類基因組工作框架圖(thedraftgenome),這是人類基因組計(jì)劃(humangenomeproject,HGP)實(shí)施以來所取得的最重大進(jìn)展,也是生命科學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)里程碑。自HGP提出以來,到現(xiàn)在一共16年。這16年來科學(xué)家們所走過的是一條充滿艱辛的路,同時(shí)也是一條譜寫輝煌的路。回顧這段將在人類歷史上永載史冊(cè)的光輝歷程,相信對(duì)每一位科學(xué)殿堂里的探索者都會(huì)大有啟迪。我們應(yīng)該記住他們,記住他們所作出的成就。第10頁/共75頁第11頁/共75頁J.CraigVenter是一位在人類基因組計(jì)劃實(shí)施中貢獻(xiàn)最大的科學(xué)家之一,他曾反對(duì)基因?qū)@?998年,他和Perkin-Elmer公司聯(lián)合組建了的CeleraGenomics公司,Celera的商業(yè)計(jì)劃是快速完成人類基因組測序,以及將信息調(diào)入一個(gè)復(fù)雜的遺傳及醫(yī)用信息庫,并以訂閱的方式銷售給制藥及生物技術(shù)公司,本文正是他們公司的成果,發(fā)表在《Science》上。第12頁/共75頁JohnCraigVenter(bornOctober14,1946)isanAmerican

biologistandentrepreneur,mostfamousforhisroleinbeingoneofthefirsttosequencethehumangenome[1]andforhisroleincreatingthefirstcellwithasyntheticgenomein2010.[2][3]VenterfoundedCeleraGenomics,TheInstituteforGenomicResearchandtheJ.CraigVenterInstitute,nowworkingatthelattertocreatesyntheticbiologicalorganismsandtodocumentgeneticdiversityintheworld'soceans.HewaslistedonTimemagazine's2007and2008Time100listofthemostinfluentialpeopleintheworld.In2010,TheBritishMagazineNewStatesmanListedCraigVenterat14thinthelistof"TheWorld's50MostInfluentialFigures2010".第13頁/共75頁1953NewDiscovery(April)JamesWatsonandFrancisCrickdiscoverthedoublehelicalstructureofDNA(Nature).第14頁/共75頁1977MethodsforSequencingDNA1977,AllanMaxamandWalterGilbert(pictured)atHarvardUniversityandFrederickSangerattheU.K.MedicalResearchCouncil(MRC)independentlydevelopmethodsfor

sequencingDNA(PNAS,February;PNAS,December).

1972(October),PaulBergandcoworkerscreatethefirstrecombinantDNAmolecule(PNAS).第15頁/共75頁1985HGPfirstbediscussed

(May)Robertinsheimer(pictured)hostsameetingattheUniversityofCalifornia(UC),SantaCruz,todiscussthefeasibilityofsequencingthehumangenome(December)KaryMullisandcolleaguesatCetusCorp.developPCR,atechniquetoreplicatevastamountsofDNA(Science).第16頁/共75頁1987DevelopYACsforCloning

(May)DavidBurke,MaynardOlson,andGeorgeCarleofWashingtonUniversityinSt.LouisdevelopYACs(right)forcloning,increasinginsertsize10-fold(Science).AppliedBiosystemsInc.putsthefirstautomatedsequencingmachine,basedonHood'stechnology,onthemarket.第17頁/共75頁1990large-scalesequencing

onmodelorganisms(August)NIH(NationalInstitutesofHealth)beginslarge-scalesequencingtrialsonfourmodelorganisms:Mycoplasmacapricolum(支原體),Escherichiacoli(大腸桿菌)(up,pink),Caenorhabditiselegans(線蟲)(up,rainbow),andSaccharomycescerevisiae(啤酒酵母)(up,ovals).第18頁/共75頁HGP是美國科學(xué)家于1985年率先提出的,旨在闡明人類基因組30億個(gè)堿基對(duì)的序列,發(fā)現(xiàn)所有人類基因并搞清其在染色體上的位置,破譯人類全部遺傳信息,使人類第一次在分子水平上全面地認(rèn)識(shí)自我。計(jì)劃于1990年正式啟動(dòng),這一價(jià)值30億美元的計(jì)劃的目標(biāo)是,為30億個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成的人類基因組精確測序,從而最終弄清楚每種基因制造的蛋白質(zhì)及其作用。打個(gè)比方,這一過程就好像以步行的方式畫出從北京到上海的路線圖,并標(biāo)明沿途的每一座山峰與山谷。雖然很慢,但非常精確。第19頁/共75頁隨著人類基因組逐漸被破譯,一張生命之圖將被繪就,人們的生活也將發(fā)生巨大變化?;蛩幬镆呀?jīng)走進(jìn)人們的生活,利用基因治療更多的疾病不再是一個(gè)奢望。因?yàn)殡S著我們對(duì)人類本身的了解邁上新的臺(tái)階,很多疾病的病因?qū)⒈唤议_,藥物就會(huì)設(shè)計(jì)得更好些,治療方案就能“對(duì)因下藥”,生活起居、飲食習(xí)慣有可能根據(jù)基因情況進(jìn)行調(diào)整,人類的整體健康狀況將會(huì)提高,二十一世紀(jì)的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)將由此奠定。第20頁/共75頁參加繪制人類基因組圖譜的美、英、日、法、德、中6國科學(xué)家2001年2月12日公布了更加準(zhǔn)確、清晰、完整的人類基因組圖譜。國際權(quán)威科學(xué)刊物《自然》也以60多頁的篇幅刊登題為《人類基因組的初步測定和分析》的學(xué)術(shù)論文,這是首次全面介紹人類基因組工作框架圖的“基本信息”。同一期雜志上還發(fā)表了多篇相關(guān)論文,涉及人類基因組圖譜的繪制方法、Y染色體圖譜、生殖細(xì)胞形成過程中染色體交換基因序列的方式、人體單核苷多態(tài)性數(shù)據(jù)等。第21頁/共75頁意義:20世紀(jì)80年代早期,對(duì)HGP就形成了兩個(gè)重要共識(shí):

(1)全面認(rèn)識(shí)基因組可以極大地加速生物醫(yī)學(xué)研究。

(2)可以使研究人員全面地、無偏差地解決問題。1990年美國能源部與國立衛(wèi)生院啟動(dòng)這一計(jì)劃。英國、法國、日本也建立基因組中心開展研究。90年代后期,HGP加速,德國和中國相繼加入這一計(jì)劃。中國是1999年9月加入這一國際協(xié)作組,負(fù)責(zé)測定人類基因組全部序列的1%,成為參與這一計(jì)劃的唯一發(fā)展中國家。各國所承擔(dān)工作比例約為美國54%,英國33%,日本7%,法國2.8%,德國2.2%,中國1%。此前,人類基因組“工作框架圖”已于2000年6月完成,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人類基因數(shù)目約為2.5萬個(gè),遠(yuǎn)少于原先10萬個(gè)基因的估計(jì)。

第22頁/共75頁二、人類基因組計(jì)劃大事記1990年10月譽(yù)為生命科學(xué)“阿波羅登月計(jì)劃”的國際人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)。1998年5月一批科學(xué)家在美國羅克威爾組建Celera遺傳公司,目標(biāo)是投入3億美元,到2001年繪制出完整的人體基因圖譜,與國際人類基因組計(jì)劃展開競爭。1998年10月23日美國國家人類基因組研究所在《Science》上發(fā)表聲明說,人類基因組計(jì)劃的全部測序工作將比原計(jì)劃提前兩年,即在2003年完成。1999年3月15日英國韋爾科姆基金會(huì)宣布,由于科學(xué)家加快工作步伐,人類基因組工作草圖將提前至2000年完成。第23頁/共75頁1999年9月中國獲準(zhǔn)加入HGP,負(fù)責(zé)測定人類基因組全部序列的1%,也就是3號(hào)染色體上的3000萬個(gè)堿基對(duì),使中國成為繼美、英、日、德、法之后第6個(gè)國際HGP參與國,也是參與這一計(jì)劃的唯一發(fā)展中國家。12月1日國際人類基因組計(jì)劃聯(lián)合研究小組宣布,他們完整地譯出人體第22對(duì)染色體的遺傳密碼,這是人類首次成功地完成人體染色體基因完整序列的測定。2000年3月14日美國總統(tǒng)克林頓和英國首相布萊爾發(fā)表聯(lián)合聲明,呼吁將人類基因組研究成果公開,以便世界各國的科學(xué)家都能自由地使用這些成果。他們是針對(duì)一些私營生物技術(shù)公司為了商業(yè)利益而與國際人類基因組計(jì)劃展開競爭,并試圖將自己的研究成果申請(qǐng)專利而發(fā)出此聲明的。第24頁/共75頁4月6日

Celera公司宣布已破譯出一名實(shí)驗(yàn)者的完整遺傳密碼。但不少歐美科學(xué)家對(duì)Celera公司的成果表示質(zhì)疑,認(rèn)為該公司的研究“沒有提供有關(guān)基因序列的長度和完整性的可靠參數(shù)”,因而是“有漏洞的”。4月末我國科學(xué)家按照國際人類基因組計(jì)劃的部署,完成了1%人類基因組的工作框架圖。5月國際人類基因組計(jì)劃完成時(shí)間再度提前,預(yù)計(jì)從原定的2003年6月提前至2001年6月。5月8日由德國和日本等國科學(xué)家組成的國際科研小組宣布,他們已經(jīng)基本完成了人體第21對(duì)染色體的測序工作。6月26日各國科學(xué)家公布了人類基因組工作草圖。第25頁/共75頁2003年4月14日,美國聯(lián)邦國家人類基因組研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人弗朗西斯.柯林斯博士在華盛頓隆重宣布,人類基因組序列圖繪制成功,人類基因組計(jì)劃的所有目標(biāo)全部實(shí)現(xiàn)。由美、英、日、法、德和中國科學(xué)家經(jīng)過13年努力共同繪制完成了人類基因組序列圖,在人類揭示生命奧秘、認(rèn)識(shí)自我的漫漫長路上又邁出了重要的一步。第26頁/共75頁Thehumangenomecontains3164.7millionchemicalnucleotide(A,C,T,andG).

1.1%ofthegenomeisspanedbyexonsequence,

24%ofthegenomeisinintron

75%ofthegenomeisintergenic(noncoding)DNA2.Theaveragegeneconsistsof3000bases,butsizesvarygreatly,withthelargestknownhumangenebeingdystrophinat2.4millionbases.

Avereage:8.1exon/gene.第27頁/共75頁Thetotalnumberofgenesisestimatedat30,000to40000,muchlowerthanpreviousestimatesof80000to140000thathadbeenbasedonextrapolationsfromgene-richareasasopposedtoacompositeofgene-richandgene-poorareas.Thefunctionsareunknownformorethan50%ofdiscoveredgenes.第28頁/共75頁AssemblygeneratedbyUCSCFreezeofsequencedatageneratedbyNCBIClonelayoutsgeneratedByWashingtonUniversityACCTTGGCCTGAATCTAGGCTTTGCATCCCTAGTCCTGATCGsequenceClonemapsWorkingdraftassemblyThe“WorkingDraft”ofthehumangenome第29頁/共75頁三、生物信息學(xué)在人類基因組計(jì)劃中的應(yīng)用大規(guī)?;蚪M測序中的信息分析新基因和新SNPs(單核苷酸多態(tài)性)的發(fā)現(xiàn)與鑒定完整基因組的比較研究大規(guī)模基因功能表達(dá)譜的分析生物大分子的結(jié)構(gòu)模擬與藥物設(shè)計(jì)

非編碼區(qū)信息結(jié)構(gòu)分析

遺傳密碼起源和生物進(jìn)化的研究第30頁/共75頁1.大規(guī)?;蚪M測序中的信息分析大規(guī)模測序是基因組研究的最基本任務(wù),它的每一個(gè)環(huán)節(jié)都與信息分析緊密相關(guān)。目前,從測序儀的光密度采樣與分析、堿基讀出、載體標(biāo)識(shí)與去除、拼接與組裝、填補(bǔ)序列間隙,到重復(fù)序列標(biāo)識(shí)、讀框預(yù)測和基因標(biāo)注的每一步都是緊密依賴基因組信息學(xué)的軟件和數(shù)據(jù)庫的。特別是拼接和填補(bǔ)序列間隙更需要把實(shí)驗(yàn)設(shè)討和信息分析時(shí)刻聯(lián)系在一起.拼接與組裝中的難點(diǎn)是處理重復(fù)序列,這在含有約30%重復(fù)序列的人類基因組中顯得尤其突出。第31頁/共75頁第32頁/共75頁2.新基因和新SNPs的發(fā)現(xiàn)與鑒定

人類基因組的工作草圖即將完成,因此發(fā)現(xiàn)新基因就成了當(dāng)務(wù)之急。使用基因組信息學(xué)的方法通過超大規(guī)模計(jì)算是發(fā)現(xiàn)新基因的重要手段,可以說大部分新基因是靠理論方法預(yù)測出來的。比如啤酒酵母完整基因組(約1300萬bp)所包含的6千多個(gè)基因,大約60%是通過信息分析得到的。當(dāng)人類基因找到之后,自然要解決的問題是:不同人種間基因有什么差別;正常人和病人基因又有什么差別?!边@就是通常所說的SNPs(單核苷酸多態(tài)性)。構(gòu)建SNPs及其相關(guān)數(shù)據(jù)庫是基因組研究走向應(yīng)用的重要步驟。1998年國際已開展了以EST為主發(fā)現(xiàn)新SNPs的研究。在我國開展中華民族SNPs研究也是至關(guān)重要的。第33頁/共75頁3.完整基因組的比較研究現(xiàn)在,生物信息學(xué)家不僅有大量的序列和基因而且有越來越多的完整基因組。有了這些資料人們就能對(duì)若干重大生物學(xué)問題進(jìn)行分析。比如:研究生命的起源、進(jìn)化的,遺傳密碼是的起源,估計(jì)最小獨(dú)立生活的生物至少需要多少基因,這些基因是如何使它們存活。比如:鼠和人的基因組大小相似,都含有約三十億堿基對(duì),基因的數(shù)目也類似,可是為什么鼠和人差異確如此之大?同樣,有的科學(xué)家估計(jì)不同人種間基因組的差別僅為0.1%;人猿間差別約為1%。但他們表型間的差異十分顯著。因此其表型差異不僅應(yīng)從基因、DNA序列找原因,也應(yīng)考慮到整個(gè)研究組、考慮染色體組織上的差異??傊@些例子說明由完整基因組研究所導(dǎo)致的比較基因組學(xué)必將為基因組研究開辟新的領(lǐng)域。第34頁/共75頁4.大規(guī)?;蚬δ鼙磉_(dá)譜的分析

隨著人類基因組測序完成,一些學(xué)者提出如下問題:即使我們已經(jīng)獲得了人的完整基因圖譜,那對(duì)人的生命活動(dòng)能說明到什么程度呢?于是他們提出了一系列上述數(shù)據(jù)不能說明的問題,如:基因表達(dá)產(chǎn)物是否與何時(shí)出現(xiàn),濃度是多少,是否存在翻譯后修飾過程,若存在是如何修飾的;基因敲出或基因過度表達(dá)的影響是什么;多基因的表現(xiàn)型如何等。概括這些問題,其實(shí)質(zhì)是我們雖然知道了基因和核酸序列,但不知道它們?nèi)绾伟l(fā)揮功能,或者說是如何按照特定時(shí)間、空間進(jìn)行基因表達(dá)的,表達(dá)量有多少。為了得到基因表達(dá)的功能譜,國際上在核酸和蛋白質(zhì)兩個(gè)層次上都發(fā)展了新技術(shù)。這就是在核酸層次上的DNA芯片技術(shù)和在蛋白質(zhì)層次上的二維凝膠電泳和測序質(zhì)譜技術(shù),也稱蛋白質(zhì)組技術(shù)。第35頁/共75頁5.生物大分子的結(jié)構(gòu)模擬與藥物設(shè)計(jì)

隨著人類基因組計(jì)劃的執(zhí)行,估計(jì)幾年之內(nèi)就可找到人類的8萬到10萬個(gè)基因,也就是發(fā)現(xiàn)它們的一級(jí)序列。然而要了解他們的功能、要找到這些蛋白質(zhì)功能的分子基礎(chǔ),必須進(jìn)一步知道它們的三維結(jié)構(gòu)。與此同時(shí),要設(shè)計(jì)藥物也需要了解相應(yīng)的蛋白質(zhì)受體的三維結(jié)構(gòu)。這是擺在科學(xué)家面前的緊迫任務(wù)。第36頁/共75頁6.非編碼區(qū)信息結(jié)構(gòu)分析

近年來完整基因組的研究表明,在細(xì)菌這樣的微生物中非編碼區(qū)只占整個(gè)基因組序列的10%到20%,而高等生物和人的基因組中非編碼區(qū)都占到基因組序列的絕大部分。從生物進(jìn)化的觀點(diǎn)看來,隨著生物體功能的完善和復(fù)雜化非編碼區(qū)序列明顯增加的趨勢(shì)表明,這部分序列必定具有重要的生物功能。普遍的認(rèn)識(shí)是,它們與基因在四維時(shí)空的表達(dá)調(diào)控有關(guān)。因此尋找這些區(qū)域的編碼特征以及信息調(diào)節(jié)與表達(dá)規(guī)律是未來相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)的熱點(diǎn)課題。第37頁/共75頁對(duì)人類基因組來說,迄今為止,人們真正掌握規(guī)律的只有DNA上的編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域(基因),很多資料說這部分序列只占基因組的3%到5%,也就是說,人類基因組中多達(dá)95%到97%是非編碼區(qū)。如何深人了解這些非編碼區(qū)序列的功能是當(dāng)前科學(xué)家們面臨的一個(gè)真正的挑戰(zhàn)。第38頁/共75頁7.遺傳密碼起源和生物進(jìn)化的研究

自1859年Darwin的物種起源發(fā)表以來,進(jìn)化論成為對(duì)人類自然科學(xué)和自然哲學(xué)發(fā)展的最重大貢獻(xiàn)之一。進(jìn)化論研究的核心是描述生物進(jìn)化的歷史(系統(tǒng)進(jìn)化樹)和探索進(jìn)化過程的機(jī)制。自本世紀(jì)中葉以來,隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展,進(jìn)化論的研究也進(jìn)入了分子水平。當(dāng)前分子進(jìn)化的研究已是進(jìn)化論研究的重要手段,并建立了一套依賴于核酸、蛋白質(zhì)序列信息的理論方法。第39頁/共75頁近年來,隨著序列數(shù)據(jù)的大量增加,對(duì)序列差異和進(jìn)化關(guān)系的爭論也越來越激烈。不少的研究結(jié)果并不支持分子鐘的假設(shè)。因?yàn)榛谀骋环N分子序列所重構(gòu)出的進(jìn)化樹,只能反映這種序列的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系,并不一定能代表物種之間真正的進(jìn)化關(guān)系,即可能存在著基因樹與物種樹之間的差異。同時(shí),對(duì)垂直進(jìn)化和水平演化之間關(guān)系的討論正逐漸引起人們的重視。當(dāng)前的資料給了我們一個(gè)更為復(fù)雜也更為豐滿的進(jìn)化模式,它啟示我們要徹底了解進(jìn)化的規(guī)律必須使用整個(gè)基因組的信息。相應(yīng)地必須發(fā)展新的理論方法。第40頁/共75頁四、我國HGP研究維甲酸調(diào)控基因的分離、克隆和基因鑒定:(陳竺)生育/不育相關(guān)基因:(王琳芳)人腦發(fā)育相關(guān)基因:(施伯勤)神經(jīng)性耳聾基因的分離、鑒定及序列測定(夏家輝)人工病毒載體(侯云德)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物(曾溢濤,劉德培)基因治療(劉德培)基因的調(diào)控機(jī)制(張俊武)第41頁/共75頁中國在HGP中的貢獻(xiàn)中國科學(xué)院楊煥明教授南方基因組陳竺院士北方基因組強(qiáng)伯勤院士測序中心—北京昌平空港工業(yè)園HGP的1%,約3000萬bp總投資約6千萬第42頁/共75頁基因組工程基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)藥物基因組學(xué)功能基因組學(xué)比較基因組學(xué)分子病理學(xué)生物信息學(xué)等第43頁/共75頁有關(guān)HGP的深入研究方興未艾2000年,測定HGP的全部基因序列2010年,識(shí)別所有的基因2050年,確定HGP中所有基因的功能2100年,確定HGP中基因變異和疾病的關(guān)系2000-2100年,研究其他生命大分子與生命活的關(guān)系,包括蛋白質(zhì)、多糖、脂肪分子。第44頁/共75頁HGP的完成啟發(fā)了我們新的思考……由于基因是遺傳信息的攜帶者,而生命活動(dòng)的執(zhí)行者卻是蛋白質(zhì),即基因表達(dá)產(chǎn)物。因此,即使得到人類全部基因序列,也只是解決了遺傳信息庫的問題。人類揭示整個(gè)生命活動(dòng)的規(guī)律,就必須研究基因的產(chǎn)物--蛋白質(zhì)。相對(duì)于基因組而言,對(duì)于蛋白質(zhì)的研究稱為蛋白質(zhì)組學(xué)。第45頁/共75頁HGP計(jì)劃的最新進(jìn)展:1990年啟動(dòng),歷時(shí)約15年,耗資約30億$2006年,人類基因組計(jì)劃在美國、歐洲、亞洲20個(gè)研究所科學(xué)家的合作下已經(jīng)完成。人類基因數(shù)量是20000-25000個(gè)2006年5月《Nature》發(fā)表的論文是最完整的基因序列,包括99%的基因部分,已經(jīng)確定了99.7%的已知基因,精確度達(dá)到99.9%近6000萬年-1億年中,新在人類基因組中出現(xiàn)的基因有1183個(gè),有30個(gè)基因受到抑制。基因功能研究是今后的重點(diǎn)第46頁/共75頁倫敦大學(xué)學(xué)院(UniversityCollegeLondon)著名遺傳學(xué)家施蒂夫·瓊斯教授說,人類現(xiàn)在已經(jīng)到了歷來最大可能的先進(jìn)階段,而且進(jìn)化的過程已經(jīng)減慢。物競天擇、變異和突變是進(jìn)化的三大要素。他說,人類在體能和智力兩方面,已經(jīng)到了可能達(dá)到的最高程度。在150年前能活到21歲的兒童只有一半,但是現(xiàn)在已經(jīng)達(dá)到98%。人類基因變異的最大源頭來自年紀(jì)大的男子。由于生育的模式改變,人類基因變異已經(jīng)失去了原有的生物學(xué)動(dòng)力。第47頁/共75頁人類基因組工程確定了大約三萬四千個(gè)與蛋白質(zhì)制造有關(guān)的基因。而其余的基因片段——也就是大多數(shù)基因——被認(rèn)為是由所謂的沒有功能的“垃圾”DNA片段組成的。但是最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)這些所謂的“垃圾”DNA產(chǎn)生了大約50萬種RNA,只不過這些RNA的功能還未被發(fā)現(xiàn)2.5萬基因所包含的DNA序列,大概只有人類基因組序列總長的2%左右。也就是說,人類生命藍(lán)圖中約有98%的信息似乎不屬于什么基因,是無用的垃圾。第48頁/共75頁Newprogress2006年10月25日,來自全球63個(gè)科研機(jī)構(gòu)的100多名科學(xué)家經(jīng)過4年努力完成了蜜蜂的全基因組,這是繼果蠅、蚊子之后完成的第三個(gè)昆蟲基因組?;蝻@示,蜜蜂的祖先來自非洲,推翻了以往來自歐亞的論點(diǎn)。蜜蜂極其古老,進(jìn)化緩慢,但體內(nèi)控制生理節(jié)奏、衰老、RNAi等相關(guān)基因與昆蟲有較大差異,與人等脊椎動(dòng)物的同類基因更為接近??刂菩嵊X的基因極為發(fā)達(dá)。第49頁/共75頁AnRNAgeneexpressedduringcortialdevelopmentevolvedrapidlyinhumansNature2006,Vol443167-172比較遺傳學(xué)揭示,一個(gè)RNA基因HAR1,在黑猩猩和人類分化前保持不變,但在以后人類加速演化時(shí)發(fā)生表達(dá)改變,該基因在neocortex的胚胎發(fā)育過程種表達(dá),而neocortex是大腦很多最復(fù)雜發(fā)育過程的發(fā)生部位,該基因在妊娠的關(guān)鍵階段活躍于Cajal-Retzius的神經(jīng)元中,正在此時(shí),neocortex的許多神經(jīng)細(xì)胞正在大腦內(nèi)確定自己的功能。第50頁/共75頁果蠅的比較基因組學(xué)美國國立人類基因組研究所(NHGRI)資助的一個(gè)國際科研組織11月8日宣布,他們完成了12種“近親”果蠅的基因組對(duì)比研究工作,其中有10種果蠅的基因組是首次測序。對(duì)比分析確定出了數(shù)千個(gè)新的基因和其他功能元件,并揭示了進(jìn)化過程在果蠅基因組上留下的痕跡。相關(guān)論文以封面文章的形式發(fā)表于2007年11月8日的《自然》雜志上。NHGRI主任Francis

S.

Collins表示,“這項(xiàng)非凡的科學(xué)成就強(qiáng)調(diào)了基因測序和基因組對(duì)比研究的價(jià)值,尤其是那些能夠深化人們對(duì)基本生命過程理解的物種模型?!?/p>

第51頁/共75頁一個(gè)世紀(jì)以來,果蠅一直是生命科學(xué)研究中理想而重要的模型。盡管它們的基因組只有人類的1/25,但許多基因與人類是對(duì)應(yīng)的,控制著相同的生理功能。近些年來,科學(xué)家已經(jīng)利用果蠅發(fā)現(xiàn)了許多基因線索,它們與疾病、動(dòng)物發(fā)育、人類遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等問題直接相關(guān)。第52頁/共75頁這項(xiàng)最新的大規(guī)模研究由16個(gè)國家100多家研究機(jī)構(gòu)的數(shù)百位科學(xué)家共同完成。在12種果蠅中,黑腹果蠅(Drosophila

melanogaster)和擬暗果蠅(D.

pseudoobscura)的基因組是已知的,論文分別發(fā)表在2000年和2005年的《自然》雜志上。其余10種果蠅的基因組都是最新測定的,它們分別是D.

sechellia,D.

simulans,D.

yakuba,D.

erecta,D.

ananassae,D.

persimilis,D.

willistoni,D.

mojavensis,D.

virilis和D.

grimshawi。在常人看來,盤旋于腐爛香蕉上的果蠅們沒有太大的差別。的確,它們的基因組乍一眼看來確實(shí)十分相似。不過,更加細(xì)致的分析表明,黑腹果蠅和其他11個(gè)種類只共享大約77%的編碼蛋白基因(約13700個(gè))。第53頁/共75頁研究人員發(fā)現(xiàn),果蠅基因組的不同區(qū)域進(jìn)化速度也不相同,進(jìn)化最快的是與果蠅味覺和嗅覺、解毒和代謝、性別和繁殖以及免疫性和防御相關(guān)的基因。這表明,果蠅基因的進(jìn)化很大程度上是適應(yīng)環(huán)境變化和性別選擇的結(jié)果。比如,生活在印度洋島嶼上的D.

sechellia果蠅由于食物來源較為單一,與味覺相關(guān)的基因損失速度是其它種類的5倍。而另一種D.

willistoni果蠅是科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的唯一一種沒有硒蛋白(Selenoproteins,有助減少機(jī)體攝入的硒礦物質(zhì)量)的動(dòng)物。研究人員推測,該類果蠅可能以未知的特殊方式合成硒蛋白。

除了進(jìn)化上的認(rèn)識(shí),研究人員還發(fā)現(xiàn)了數(shù)千個(gè)新的基因和功能元件。他們利用進(jìn)化信號(hào),發(fā)現(xiàn)了1193個(gè)新的編碼蛋白序列,并且對(duì)此前報(bào)告的黑腹果蠅基因組中的414個(gè)編碼蛋白序列提出了質(zhì)疑。新發(fā)現(xiàn)的功能元件共有數(shù)百個(gè),包括非蛋白編碼基因、轉(zhuǎn)錄調(diào)控部分以及負(fù)責(zé)染色體結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)調(diào)控的DNA序列。第54頁/共75頁來自麻省理工與哈佛大學(xué)Broad研究院(The

Broad

Institute),加州大學(xué)Santa

Cruz分校,Wellcome

Trust基因科學(xué)園(Wellcome

Trust

Genome

Campus)Sanger研究院,丹麥哥本哈根大學(xué),比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)(

Universite

libre

de

Bruxelles,

ULB)等多國研究人員組成的研究小組測序分析了12種果蠅的基因組,從中揭示了基因和基因組進(jìn)化的奧秘,以及識(shí)別了動(dòng)物DNA中的功能性元素。這是首次進(jìn)行的如此大規(guī)模的測序基因組對(duì)比,研究成果公布在11月7日的《Nature》封面上,同期配發(fā)了一組重要論文,除此之外,在《Genome

Research》和其它雜志上也發(fā)表了40多篇相應(yīng)的文章,引起了基因組研究領(lǐng)域,乃至整個(gè)生物學(xué)研究領(lǐng)域的轟動(dòng)。1995年8月,冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社創(chuàng)辦,關(guān)注所有物種的基因組研究第55頁/共75頁無編碼意義的DNA的作用酵母和蠕蟲之類的簡單生物是如何進(jìn)化為鳥和哺乳動(dòng)物這樣的復(fù)雜生物的呢?一項(xiàng)針對(duì)基因組進(jìn)行的廣泛比較研究顯示,問題的答案可能就隱藏在生物的垃圾脫氧核糖核酸(DNA)中。美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn),生物越復(fù)雜,其攜帶的垃圾DNA就越多,而恰恰是這些沒有編碼的“無用”DNA幫助高等生物進(jìn)化出了復(fù)雜的機(jī)體.生物的大多數(shù)DNA并沒有形成有用的基因。從突變保護(hù)到染色體的結(jié)構(gòu)支撐,對(duì)于這種所謂的垃圾DNA的可能解釋有許多種。但是去年從人類、小鼠和大鼠身上得到的完全一致的關(guān)于垃圾DNA的研究結(jié)果卻表明,在這一區(qū)域中可能包含有重要的調(diào)節(jié)機(jī)制,從而能夠控制基礎(chǔ)的生物化學(xué)反應(yīng)和發(fā)育進(jìn)程,這將幫助生物進(jìn)化出更為復(fù)雜的機(jī)體。第56頁/共75頁美國加利福尼亞大學(xué)圣塔克魯斯分校(UCSC)的計(jì)算生物學(xué)家DavidHaussler領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組,對(duì)5種脊椎動(dòng)物——人、小鼠、大鼠、雞和河豚——的垃圾DNA序列與4種昆蟲、兩種蠕蟲和7種酵母的垃圾DNA序列進(jìn)行了比較。研究人員從對(duì)比結(jié)果中得到了一個(gè)驚人的模式:生物越復(fù)雜,垃圾DNA似乎就越重要。酵母與脊椎動(dòng)物共享了一定數(shù)量的DNA,畢竟它們都需要制造蛋白質(zhì),但是只有15%的共有DNA與基因無關(guān)。酵母與更為復(fù)雜的蠕蟲進(jìn)行了比較,后者是一種多細(xì)胞生物,發(fā)現(xiàn)有40%的共有DNA沒有被編碼。隨后,研究人員又將脊椎動(dòng)物與昆蟲進(jìn)行了對(duì)比,這些生物比蠕蟲更為復(fù)雜,結(jié)果發(fā)現(xiàn),有超過66%的共有DNA包含有沒有編碼的DNA。

第57頁/共75頁不同物種的基因組比較有些物種的基因組更加“精練”、垃圾更少,比如雞的基因組大小只有人類的1/3、河豚則為人類的1/10,但它們的基因數(shù)量卻與人類差不多。也有的更夸張,如洋蔥的基因組有人類基因組的12倍那么大、阿米巴變形蟲的基因組更是比人的基因組大200多倍。有證據(jù)顯示,至少一部分垃圾DNA很像真正的垃圾,因?yàn)閯?dòng)物失去它們之后依然生活得很好。2004年10月,一組美國科學(xué)家在《自然》雜志上發(fā)表報(bào)告說,他們刪除了小鼠基因組中超過100萬個(gè)堿基對(duì)的非編碼DNA(約占鼠基因組的1%),但并沒有對(duì)這些小鼠的發(fā)育、壽命和繁殖造成可察覺的影響。在100多項(xiàng)評(píng)估基因活性的組織測試中,只有兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)了差異。他們還培育出失去300萬個(gè)堿基對(duì)的非編碼DNA小鼠,也沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常。第58頁/共75頁天花病毒,大腸桿菌和其他微生物的基因都是一個(gè)擠著一個(gè),中間并沒有“垃圾”或基因內(nèi)區(qū)。甚至有幾種高等生物,如河豚,就只有很少的非編碼DNA。大部分哺乳動(dòng)物,無論是人、田鼠、貓,還是鼴鼠等,其基因組有大約30億個(gè)堿基對(duì)的長度植物的基因組經(jīng)常是比哺乳動(dòng)物的要更長。例如,小麥的DNA大約有160億個(gè)堿基對(duì)的長度,而野百合花卻大約有1000億個(gè)的長度;大部分“垃圾”DNA是冗長的、非編碼的單一形態(tài)。一些微生物,如天花病毒和細(xì)菌,有一些微小的,整齊的并不必要的基因組。它們迅速地繁殖,卻不能引發(fā)與立即復(fù)制相關(guān)的任何活動(dòng)。但是,高等動(dòng)物的生命策略和復(fù)制策略都不僅僅是每20秒發(fā)生一次雙裂變那樣簡單,它們能提供更復(fù)雜、更高級(jí)的基因組并且能為漫長而曲折的進(jìn)化過程做出貢獻(xiàn)。第59頁/共75頁動(dòng)植物的基因組大熊貓基因組2008年10月12日由中國完成牡蠣基因組2009年上半年完成牡蠣基因組精細(xì)圖譜繪制秈稻2002年第60頁/共75頁Nature456,60-65(6November2008)《自然》雜志以封面文章形式發(fā)表了由深圳華大基因研究院完成的首個(gè)中國人基因組序列研究成果(定名“炎黃一號(hào)”)。

深圳華大基因研究院院長汪建介紹說,這一長達(dá)7頁的長篇論文描繪了第一個(gè)亞洲人的全基因組圖譜,測序數(shù)據(jù)總量達(dá)到1177億堿基對(duì),基因組平均測序深度達(dá)到36倍,有效覆蓋率高達(dá)99.97%,變異檢測精度達(dá)99.9%以上。

科學(xué)家在這一研究中詳細(xì)比較了中國人與已有數(shù)據(jù)的白種人基因組在序列和結(jié)構(gòu)上的差異性,新發(fā)現(xiàn)了41.7萬例獨(dú)有的遺傳多態(tài)性位點(diǎn),并對(duì)相應(yīng)的基因功能進(jìn)行了探討,較全面地闡述了中國人基因組結(jié)構(gòu)的特征。

“炎黃一號(hào)”作為中國人參照基因組序列,從基因組學(xué)上對(duì)中國人與其他族群在疾病易感性和藥物反應(yīng)方面的顯著差異作出了解釋第61頁/共75頁2009年10月14日簡介:我國科學(xué)家領(lǐng)銜的白菜、甘藍(lán)和油菜全基因組測序項(xiàng)目取得階段性重大成果,項(xiàng)目組日前獲得了白菜全基因組的精細(xì)圖,甘藍(lán)和油菜全基因組的框架圖。白菜、甘藍(lán)和油菜的基因.組大小分別約為5億個(gè)、6.5億個(gè)和11億個(gè)堿基對(duì),白菜和甘藍(lán)含有的基因總數(shù)目分別約4.2萬個(gè)和4.5萬個(gè),油菜基因覆蓋度為85%以上。9月23日,由14國科學(xué)家組成的“國際馬鈴薯基因組測序協(xié)作組”分別在北京、阿姆斯特丹、倫敦、紐約、利馬等地同時(shí)宣布了馬鈴薯基因組序列框架圖的完成。

第62頁/共75頁2009年10月9日,美國科學(xué)家通過將人類基因組分成數(shù)百萬個(gè)片段并重新排列組合,成功描繪出清晰度和分辨率最高的基因組三維圖像。第63頁/共75頁2009年8月29日,我國科學(xué)家共獲得了40個(gè)家蠶突變品系和中國野桑蠶的全基因.組序列,共測632.5億對(duì)堿基序列,覆蓋了99.8%的基因.組區(qū)域,是多細(xì)胞真核生物大規(guī)模重測序研究的首次報(bào)道;繪制完成了世界上第一張基因.組水平上的蠶類單堿基遺傳變異圖譜,這是世界上首次報(bào)道的昆蟲基因.組變異圖。第64頁/共75頁Nature

Biotechnology:斯蒂芬·夸克(StephenQuake)最近用“自繪”個(gè)人基因組圖譜。斯坦福大學(xué)8月10日發(fā)表聲明說,夸克在兩名同事的幫助下,利用一臺(tái)冰箱大的單分子測序儀器,測定了自身的基因組序列,并繪制了圖譜。與約10年前人類基因組計(jì)劃花費(fèi)的龐大資金相比,夸克只用了不到5萬美元?!皳Q言之,一項(xiàng)曾花費(fèi)一架飛機(jī)的錢的任務(wù),現(xiàn)在降到了一輛中等豪華轎車的價(jià)格”。由于價(jià)格太高,目前全球已繪制個(gè)人基因組圖譜的只有10人左右,其中一些還是免費(fèi)繪制。

科學(xué)家指出,擁有個(gè)人基因組圖譜,意味著醫(yī)生可以憑此為你設(shè)計(jì)“個(gè)性化醫(yī)療方案”,更精確地治病,甚至在發(fā)病前就進(jìn)行干預(yù)。

第65頁/共75頁2009-10-29Nature:大腸桿菌(E.

coli)基因組演化的速度和模式:韓、美、法三國科學(xué)家組成的研究小組長達(dá)20年實(shí)驗(yàn)中,研究人員在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)了一批大腸桿菌,它們?cè)诮?0年時(shí)間里一直以葡萄糖為一種限制性營養(yǎng)物。大腸桿菌克隆的基因組分別在2,000代、5,000代、10,000代、15,000代、20,000代和40,000代后被取樣。適應(yīng)性的發(fā)展加速極快,但基因組演化在20,000代幾乎是不變的。這樣的一致性被認(rèn)為是中性演化的特點(diǎn),但來自幾個(gè)方面的證據(jù)都表明,這些突變大部分都是有益的。這個(gè)種群后來突變速度加快,并且積累了數(shù)百個(gè)另外的、以中性為特征的突變。顯然,基因組演化和適應(yīng)性演化之間的耦合是一個(gè)復(fù)雜的問題。第66頁/共75頁2009-10-10,Nature:基因組和轉(zhuǎn)錄組隨腫瘤轉(zhuǎn)移所發(fā)生的變化:測序方法被用來研究來自一個(gè)患者(而不是來自一個(gè)細(xì)胞系或異種移植物)的一種“雌激素-受體-阿爾法-陽性”轉(zhuǎn)移性小葉乳腺癌的基因組和轉(zhuǎn)錄組,研究的時(shí)段是從原發(fā)腫瘤被診斷出到出現(xiàn)轉(zhuǎn)移之間的9年時(shí)間。對(duì)同一患者轉(zhuǎn)移腫瘤和原發(fā)腫瘤中的體細(xì)胞非同義編碼突變所做比較,以及對(duì)基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的組合分析,加深了我們對(duì)會(huì)隨病情發(fā)展出現(xiàn)的突變演化的認(rèn)識(shí)第67頁/共75頁2009-10-9,Nature:找到自閉癥易感基因自閉癥是一種具有高度遺傳性的神經(jīng)發(fā)育疾病,然而迄今所發(fā)現(xiàn)的特定易感基因非常少。現(xiàn)在,在一組1,031個(gè)多元化自閉癥

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