H型高血壓與冠心病張偉

“H型”高血壓的定義H型高血壓的定義:

人體當(dāng)血中同型半胱氨酸水平高于10mol/l時稱為高同型半胱氨酸血癥，這種伴隨有同型半胱氨酸水平升高的高血壓稱為H型高血壓。

——————-2008.11.14柳葉刀亞洲卒中論壇美國伊利諾伊大學(xué)流行病學(xué)教授，哈佛大學(xué)遺傳室主任徐希平教授首次根據(jù)歐美與亞太地區(qū)的心腦血管事件流行病學(xué)差異提出當(dāng)前1頁，總共33頁。內(nèi)容提要H型高血壓的病理學(xué)機制H型高血壓與心血管疾病的關(guān)系H型高血壓的治療當(dāng)前2頁，總共33頁。H型高血壓病理學(xué)機制H型高血壓致病機制目前還尚不完全明確,可能與H型高血壓導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙刺激血管內(nèi)膜平滑肌增生,影響人體脂質(zhì)代謝,影響血小板功能,增加胰島素抵抗等有關(guān)。

HCY血小板活化

凝血因子活化蛋白C活性降低蛋白C活性降低血栓調(diào)節(jié)素下調(diào)凝血活性升高EC功能損傷當(dāng)前3頁，總共33頁。1.H型高血壓對血管內(nèi)皮功能的影響H型高血壓病理學(xué)機制(1)Hcy可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生活性氧物質(zhì),引起NO氧化,導(dǎo)致NO功能失活。Hey還可直接降低血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與釋放NO,導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,血管內(nèi)皮損傷又可導(dǎo)致進一步導(dǎo)致NO合成與釋放減少,形成惡性循環(huán)。另外,Hey可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化酶的mRNA水平,導(dǎo)致該酶的合成減少,并可抑制該酶的活性,最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化能力受損。(2)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡的主要環(huán)節(jié),Hcy可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,Hey誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞及主動脈平滑肌細(xì)胞中膽固醇和甘油三酯的合成。Hcy可誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白表達(dá),加強單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的連接,還可使T淋巴細(xì)胞,中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化因子白介素-8的表達(dá)增加,以及其他多種血管活素,化學(xué)增活素,白細(xì)胞粘附分子和造血因子,這些因子均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。當(dāng)前4頁，總共33頁。H型高血壓病理學(xué)機制高Hcy可促進平滑肌細(xì)胞內(nèi)cyclinmRNA和fos癌基因過度表達(dá),促進平滑肌細(xì)胞迅速增殖,導(dǎo)致血管管壁重塑,導(dǎo)致血管管壁增厚,血管順應(yīng)性降低,血管舒張功能減弱。血管平滑肌增殖使血管重構(gòu),從而引起循環(huán)阻力增加,血壓升高,血管平滑肌細(xì)胞增殖及高血壓最終可導(dǎo)致血管動脈粥樣硬化形成。2.H型高血壓可促進血管平滑肌細(xì)胞增殖當(dāng)前5頁，總共33頁。H型高血壓病理學(xué)機制3.H型高血壓對脂質(zhì)代謝的影響作用高血脂是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，當(dāng)脂蛋白(a)升高結(jié)合同型半胱氨酸同時升高時,其致動脈粥樣硬化作用危險性更高。Hcy還可使LP(a)與纖維蛋白的親和力增強,競爭性抑制纖維蛋白與纖溶酶的結(jié)合。H型高血壓時,高Hcy在細(xì)胞內(nèi)通過水解過程釋放出活性氧自由基和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物,氧化修飾LDL,產(chǎn)生大量氧化修飾型LDL,吞嗟細(xì)胞吞唾氧化修飾型LDL,變成泡沫細(xì)胞,大量膽固醇結(jié)晶在細(xì)胞內(nèi)堆積,導(dǎo)致動脈硬化的發(fā)生。當(dāng)前6頁，總共33頁。H型高血壓病理學(xué)機制4.H型高血壓與胰島素抵抗胰島素抵抗是動脈硬化的危險因素,國外文獻報道指出,Hcy水平在胰島素抵抗患者中高于胰島素水平正常者,而在具有2個或2個以上胰島素抵抗綜合征表現(xiàn)患者中,Hey水平更高。當(dāng)前7頁，總共33頁。H型高血壓病理學(xué)機制5.H型高血壓對血小板功能影響高Hcy可損傷血小板NO合酶,使NO合成減少,影響花生四稀酸代謝,使血栓烷A2合成增加,前列環(huán)素生成減少;誘導(dǎo)粘附分子,P-選擇素等表達(dá),抑制組織纖溶酶原激活物的形成,抑制二憐酸腺苷酶的活性,增加ADP對血小板的粘附與聚集作用,從而促進血小板粘附,聚集及血栓形成。當(dāng)前8頁，總共33頁。Hcy每升高5mol/L腦卒中的風(fēng)險升高59%缺血性心臟病的風(fēng)險增加32%Hcy每降低3mol/L腦卒中的發(fā)病風(fēng)險會降低24%缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險降低16%BMJ,2002;325:1202～1206中國高血壓防治指南2005版收縮壓每降低9mmHg舒張壓每降低4mmHg腦卒中降低36%冠心病降低3%

HcyVS血壓：心腦血管事件影響當(dāng)前9頁，總共33頁。H型高血壓與心血管疾病的關(guān)系

Hcy具可損傷血管內(nèi)皮功能,促進血小板聚集作用,刺激血管內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放,刺激血管壁平滑肌細(xì)胞增殖,導(dǎo)致動脈粥樣硬化產(chǎn)生。H型高血壓是高Hey和高血壓的疊加,二者具有協(xié)同效應(yīng),其致病作用更加復(fù)雜,H型高血壓與冠心病傳統(tǒng)危險因素如胰島素抵抗,血脂紊亂等的復(fù)雜關(guān)系,更加導(dǎo)致了其致冠心病的復(fù)雜性,也是我們沒有完全認(rèn)清H型高血壓真面目的原因之一。當(dāng)前10頁，總共33頁。高血壓→Hcy↑→內(nèi)皮損傷→NO↓血管舒張功能↓動脈壁彈性蛋白水解↑血管平滑肌細(xì)胞增殖↑動脈壁硬度增大ISHMTHFRH型高血壓與心血管疾病的關(guān)系（去甲基四氫葉酸還原酶）當(dāng)前11頁，總共33頁。H型高血壓與心血管疾病的關(guān)系Hcy導(dǎo)致血管硬化過程示意圖當(dāng)前12頁，總共33頁。

H型高血壓與冠心病的關(guān)系Hcy與冠心病的關(guān)系傳統(tǒng)危險因素相比,H型高血壓與冠心病的關(guān)系一直未引起人們重視。1932年deVigeaud首次發(fā)現(xiàn)了Hcy,但他與心血管疾病的關(guān)系一直未引起人們關(guān)注,直到1976年,Wilken等首先報道了冠心病與血漿中Hcy水平的相關(guān)性此后,國內(nèi)外發(fā)表了多篇關(guān)于Hcy與冠心病關(guān)系的報道,1995年BousheyCJ等的一項薈萃分析顯示,Hcy每增高5umol/L，冠心病的風(fēng)險增加60%(OR=1.6,95%CI1.3-1.9),效果等同于增高0.5mmol/L總膽固醇的風(fēng)險。隨后,1998年Danesh等在一項回顧性研究中報道血漿Hcy升高5umol/L,冠心病風(fēng)險增加60%(OR=1.6,95%CI1.4-1.7)。2009年,Sun等對我國2009例患者隨訪12年后報道血漿Hcy>9.47umol/L的患者心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險增加1.3倍(95%CI1.24-4.18),血漿Hcy>11.84umol/L的患者其死亡風(fēng)險增加1.4倍(95%CI1.76-3.32)。在歐洲的一項最大的觀察研究中,實驗者選取了750例動脈血管性疾病患者及800例對照患者,結(jié)果顯示Hcy是心血管疾病(CVD)的獨立危險因素,Hcy水平升高超過80%者患CVD的概率是小于80%患者的2.2倍。國外一項薈萃分析顯示高Hcy患者心腦血管事件發(fā)生率增加1.26倍(95%CI1.14-1.40),高Hcy與心腦血管事件發(fā)生具有因果關(guān)系。目前,業(yè)內(nèi)已經(jīng)公認(rèn)HHcy是冠心病的危險因素。當(dāng)前13頁，總共33頁。H型高血壓與冠心病的關(guān)系JANA.2004；7；11-24Circulation,2006,113:e409—449JANA（《美國營養(yǎng)學(xué)會期刊》）雜志中的薈萃分析，研究表明：血漿HCY與腦血管事件密切相關(guān)，隨著血漿Hcy水平的升高，發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險也隨之增加，當(dāng)血漿hcy水平達(dá)到6.3umol/L時，即進入高危區(qū)，當(dāng)血漿hcy水平為10umol/L時，心腦血管事件是較小于6.3的人群的2倍。為此，美國2006年的卒中預(yù)防指南明確指出：血漿Hcy大于10umol/L，即為高同型半胱氨酸血癥，需要進行臨床干預(yù)。當(dāng)前14頁，總共33頁。

H型高血壓與冠心病的關(guān)系高血壓與高Hcy在心血管事件上存在協(xié)同作用H型高血壓中Hcy與高血壓在促進心血管事件中存在明顯協(xié)同作用。國內(nèi)文獻報道,H型高血壓患者心血管事件發(fā)生率是非H型高血壓患者發(fā)生率的3倍,是正常人群的12-25倍。我國安徽醫(yī)科大學(xué)與北京大學(xué)一項對我國4萬人隨訪6年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)H型高血壓患者心腦血管事件的風(fēng)險顯著增加至12.1倍,Graham等研究發(fā)現(xiàn)高血壓與高Hcy存在明顯協(xié)同作用,H型高血壓患者心血管事件發(fā)生率約為單純性高血壓患者的5倍,約為正常人群的25-30倍.高Hcy是心血管疾病的危險因素,并與高血壓聯(lián)合作用導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險顯著增加,在男性人群中風(fēng)險增加12倍,女性增加28倍。心腦血管事件高血壓+高同型半胱氨酸血癥增加12倍當(dāng)前15頁，總共33頁。美國：高血壓和高Hcy的協(xié)同作用H型高血壓增加血管性事件風(fēng)險28倍當(dāng)前16頁，總共33頁。中國：高血壓和高Hcy的協(xié)同作用HuoYetal.2009(paperunderreview)P<0.001P=0.001P<0.001P=0.002巢式病例對照人群：安慶地區(qū)，39165人；隨訪6.2年當(dāng)前17頁，總共33頁。H型高血壓與冠心病的關(guān)系H型高血壓與冠心病的關(guān)系目前存在旳爭議目前,H型高血壓與腦卒中風(fēng)險的關(guān)系已經(jīng)基本確立,國內(nèi)外均認(rèn)為,H型高血壓是腦卒中的獨立危險因素,但在其他疾病中,H型高血壓的獨立危險因素的地位尚未確立,目前還存在爭議。在對Hcy與冠心病的關(guān)系研究中,一個薈萃分析顯示用前瞻性研究要比回顧性研究得出的Hey與冠心病的關(guān)聯(lián)性較弱,這表明Hcy與冠心病的相關(guān)強度與實驗設(shè)計有關(guān),另一項薈萃分析顯示經(jīng)過糾正心血管疾病的危險因素偏倚的影響后,Hcy降低3umol/L,冠心病發(fā)病率降低11%,但與對照組無顯著差異.近年來,國外有文章報道,降低血漿Hcy并不能降低心血管事件發(fā)生率.但近年也有相關(guān)報道持不同觀點,Park等對6371名心血管疾病患者隨訪10年后顯示:Hcy是心血管疾病的獨立危險因素,低水平血漿Hcy水平是心血管疾病的保護因素.當(dāng)前18頁，總共33頁。H型高血壓與冠心病的關(guān)系H型高血壓與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度及不穩(wěn)定斑塊的關(guān)系近年來H型高血壓與冠狀動脈病變的關(guān)系幵始受到人們的關(guān)注,國內(nèi)文章報道冠心病患者,血漿Hcy水平與冠狀動脈粥樣硬化病變程度明顯相關(guān),且與斑塊穩(wěn)定性關(guān),Hofmami等報道,在動物實驗中證實,Hcy能加速動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展,并導(dǎo)致其不穩(wěn)定性，Graham服等研究報道,高Hcy可能導(dǎo)致動脈內(nèi)皮功能障礙,并可誘發(fā)各種炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng),這些因素都可導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定,可能與急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)生有關(guān)。國內(nèi)也有相關(guān)文獻報道,通過多元回歸分析顯示,H型高血壓是急性心肌梗死(AMI)的一個獨立影像因素,相對非H型高血壓患者,H型高血壓的AMI患病風(fēng)險增加了,我國學(xué)者分析,H型高血壓患者中,急性冠脈綜合征的比例較非H型高血壓者高,H型高血壓是導(dǎo)致冠心病患者斑塊不穩(wěn)定的因素之一,高Hcy對急性冠脈綜合征的發(fā)生具有重要意義,H型高血壓對ACS的發(fā)生貢獻更大,H型高血壓與ACS的發(fā)生具有密切關(guān)系.當(dāng)前19頁，總共33頁。冠動脈造影例數(shù)年齡血漿HcyP值正常1652.1±2.610.59±0.43<0.02單支病變2947.1±1.615.2±1.81=0.16雙支病變3554.7±1.617.41±2.03<0.053支病變3755.9±1.419.49±1.98<0.006劉海波、惠汝太等，中華內(nèi)科雜志1999,38（12）:821Hcy水平越高，冠動脈病變的支數(shù)越多H型高血壓與冠心病的關(guān)系當(dāng)前20頁，總共33頁。Hcy水平與冠心病患者生存率密切相關(guān)H型高血壓與冠心病的關(guān)系當(dāng)前21頁，總共33頁。H型高血壓與心功能的關(guān)系慢性充血性心力衰竭(CHF)是大多數(shù)心臟疾病的共同終末歸宿，心肌重構(gòu)在CHF的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用,DRosenbergd491等報道在小鼠模型中HHcy可導(dǎo)致左室心肌重構(gòu),引起左室收縮功能受損,Hcy通過一個過氧化物依賴的氧化機制導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂而促使慢性心功能衰竭的形成。研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平升高所造成的影響更多的是在細(xì)胞外基質(zhì),增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性,導(dǎo)致心肌肥大和心肌組織損傷,加劇心肌纖維化,引起心肌重構(gòu),最終造成心力衰竭和增加心衰患者的心血管事件危險。Nasir等研究報道血漿Hcy是CHF發(fā)展的獨立預(yù)測因子尸我國陳曉文等報道,血漿Hey可能在心力衰竭發(fā)展中起著重要作用。VaSan等報道Hcy對心血管結(jié)構(gòu)和功能有直接影響,血漿Hcy水平與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈顯著負(fù)相關(guān)。Finch等報道,Hcy和心?；颊咝募≈貥?gòu)有關(guān),導(dǎo)致心衰的發(fā)生。當(dāng)前22頁，總共33頁。H型高血壓的治療調(diào)查顯示我國高血壓高血脂等發(fā)病率遠(yuǎn)低于西方國家,但心腦血管疾病發(fā)病率及死亡比卻遠(yuǎn)高于西方國家,這主要與我國國民基因型決定了H型高血壓在我國發(fā)病率較高有關(guān),H型高血壓可能是中國人群特有的一種現(xiàn)象。因此,在我國,高血壓患者同時控制高血壓及高Hcy顯得異常重要。BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8血漿Hcy>10umol/L中國：H型高血壓發(fā)生率在我國，MTHFR677TT基因型的攜帶率為25%,遠(yuǎn)高于西方國家的10%-16%的水平,TT基因型患者的血漿Hcy水平高,葉酸水平低,伴有高血壓的現(xiàn)象比較普遍。當(dāng)前23頁，總共33頁。

H型高血壓的治療單一因素控制多重危險因素綜合干預(yù)降低心腦血管事件風(fēng)險高質(zhì)量降壓達(dá)標(biāo)是關(guān)鍵多重危險綜合干預(yù)是基本策略降低心腦血管病事件是根本降壓治療的觀念轉(zhuǎn)變新指南指出，鑒于多種因素均可影響高血壓患者的心血管預(yù)后，某些因素之間還具有協(xié)同效應(yīng)，我們“應(yīng)強調(diào)綜合干預(yù)多種危險組分”。當(dāng)前24頁，總共33頁。高血壓高HCY降壓藥？雙重因素干預(yù)——高血壓伴高Hcy防治思路H型高血壓的治療降低心腦血管事件風(fēng)險當(dāng)前25頁，總共33頁。H型高血壓的治療“多效固定復(fù)方制劑（polypill）有利于改善綜合干預(yù)的依從性和效果。...降壓藥+葉酸（如依那普利+葉酸）固定復(fù)方制劑?！?/p>

——《2010中國高血壓防治指南》“對伴有血漿同型半胱氨酸升高的高血壓人群，降壓同時補充葉酸……——《2010中國高血壓防治指南》多因素干預(yù)的實現(xiàn)路徑當(dāng)前26頁，總共33頁。JAMA.2008May7;299(17):2027-36美國醫(yī)學(xué)會雜志2008年發(fā)表的薈萃分析指出，ACEI類降壓藥與葉酸聯(lián)用，可降低心腦血管事件達(dá)19%，獲益程度明顯高于與阿司匹林、β受體拮抗劑或降脂藥聯(lián)用。而當(dāng)時的ACEI類降壓藥主要就是依那普利。CCB和ARB等尚無相關(guān)循證證據(jù)唯一證實有效的降壓+降HCY組合：ACEI+葉酸H型高血壓的治療當(dāng)前27頁，總共33頁。CellBioche