增殖凋亡異常與疾病

增殖凋亡異常與疾病第1頁/共106頁目的與要求掌握：細胞增殖、細胞周期及細胞凋亡的概念、細胞凋亡的生理和病理意義。熟悉：細胞周期的調控，細胞凋亡的過程及調控、細胞凋亡與壞死的區(qū)別、細胞凋亡的主要變化；細胞周期、細胞凋亡調控異常與疾病發(fā)生的關系。了解：調控細胞周期、細胞凋亡在疾病防治中的意義。第2頁/共106頁紫外線嚴重損傷皮膚會引起什么后果？第3頁/共106頁裸鼠的結腸癌病理模型復制胃癌手術后腫瘤細胞轉移患者（患者處于惡液質狀態(tài)）為什么會發(fā)生惡性腫瘤？第4頁/共106頁第5頁/共106頁第6頁/共106頁第7頁/共106頁第8頁/共106頁AbnormalApoptosisandDiseasesAbnormalProliferationandDiseases第9頁/共106頁案例8-1

患者：女性，57歲，因發(fā)現(xiàn)右乳房包塊20年，長大2個多月而入院?；颊哂?0多年前在哺乳時發(fā)現(xiàn)右乳內側包塊2個，各約指頭大小，疼痛，乳頭溢灰白色膿液，無畏寒發(fā)熱，無紅腫，無皮膚凹陷，予停哺乳、抗炎治療（具體不詳）。治療后包塊無疼痛，乳頭停止溢乳溢液。近20多年包塊均為指頭大小，無疼痛及長大。于2個多月前發(fā)現(xiàn)右乳內側包塊處皮膚凹陷，2個包塊漸長大融合，無紅腫熱痛，乳頭無溢液溢血，皮膚無水腫，無橘皮樣變。無濕癥。近2個月來患者體重下降約4Kg。6天前到我院門診穿刺活檢為“右乳腺癌”。

查體：雙乳頭同一水平，對稱，右乳內側距乳頭3cm處皮膚凹陷，呈酒窩狀，無靜脈怒張，局部皮膚與腫塊浸潤粘連，皮膚顏色加深，但無橘皮樣變及濕疹樣變，無衛(wèi)星結節(jié)，皮膚凹陷下可捫及4.5*4.5cm大小包塊，質硬，表面不光滑，邊界不清，可推動，與胸大肌無粘連，壓痛，皮溫不高，右腋窩捫及數(shù)枚約黃豆大小、質硬的淋巴結融合成團，可推動。輔助檢查：細胞學穿刺活檢示：右乳腺癌。術中冷凍切片示：右乳腺浸潤性導管癌。該患者有哪些癥狀、體征可以說明癌細胞的過度增殖？第10頁/共106頁

第一節(jié)細胞增殖異常與疾病AbnormalCellProliferationandDiseases【CellProliferation】

細胞分裂和再生的過程，細胞通過分裂進行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。一、細胞周期的概述

細胞周期的概念（Conceptandphasesof

Cellcycle）

細胞周期是指分裂細胞從一次分裂結束到下一次分裂結束所經(jīng)歷的過程或間隔時間。細胞增殖異常第11頁/共106頁一、細胞周期(cellcycle)的概述分裂期分裂間期細胞周期第12頁/共106頁分期間期有絲分裂期（M期）合成前期（G1期）合成期（S期）合成后期（G2期）合成前期（G1期）4phases:G1(firstgapphase)：DNA合成前期S(syntheticphase):DNA復制G2(secondgapphase)：DNA合成后期M(mitoticphase)：有絲分裂期第13頁/共106頁分類連續(xù)分裂細胞（周期細胞）終末分化細胞暫不分裂細胞（G0期細胞）第14頁/共106頁15

細胞周期的特點單向性:G1SG2

M階段性:各期細胞形態(tài)和代謝特點有明顯差異。檢查點(checkpoint)：決定細胞增殖分化趨向。細胞微環(huán)境：細胞外環(huán)境影響細胞周期。第15頁/共106頁二、細胞周期的調控生長因子CyclinD1P21/p27/57

BbmbCdk4,61122P16P15P18p19CyclinECdk2Cdk2CyclinA1222CyclinBCdk1P21G2sG1M細胞周期自身調控2.細胞外信號的調控第16頁/共106頁細胞周期的調控（Regulationofthecellcycle）細胞增殖異常1.細胞周期自身調控（Regulationofintracellularsignals

）細胞周期調控機制的核心是一組周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）Keyspot：Cyclin、CDKs、CDI、Checkpointofcellcycle。第17頁/共106頁■Cyclin與CDKs●細胞周期素Cyclin(油門)【分類

】

CyclinB1、CyclinA、CyclinE、CyclinD1,D2,D3.F,G,H,T。細胞增殖異常CDKPSTAIREcyclinCDKCyclin/CDKCombine圖Cyclinbox結構與功能100aa組成cyclinboxCyclin

-COOHH2N-催化亞基

調節(jié)亞基

第18頁/共106頁Cyclin-CDK復合物及其相關蛋白

Cyclins相關CDKs細胞周期作用相關蛋白底物

ACDK1，CDK2S+G2,Mp107+E2F，p21，PCNARbB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbECDK2G1+G1,Sp107+E2F,p21,PCNARbHCDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6Cyclin周期變化圖細胞增殖異常D第19頁/共106頁【CDK1活化】CDK1活化Cyclin與CDK1結合、磷酸化CAK對CDK1活化部位的磷酸化Cellcycle●CDKs家族（引擎）CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。稱為CDK1~9。細胞增殖異常Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDKactivationkinaseCAK）

第20頁/共106頁CDK的滅活主要是泛素-蛋白酶體進行泛素化降解細胞增殖異常泛素蛋白質降解的蛋白質第21頁/共106頁■CDIs（剎車）：復合物CDI可特異性抑制CDK的活性?！鳬nk4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4dCDK4、CDK6▲Cip/Kip/Waf1：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1

CDK2細胞增殖異常第22頁/共106頁【抑制途徑】▲CDIs通過直接結合CDK-cyclin復合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。▲

P16INK4a通過結合CDK4單體，阻斷它與cyclins的結合。細胞增殖異常第23頁/共106頁■細胞周期檢查點（Checkpointofcellcycle）（關卡）

細胞內存在監(jiān)控機制—檢查點（Checkpoint）。

DNA損傷檢查點G1/S

CheckpointDNA復制檢查點S/G2

紡錘體組裝檢查點G2/M

細胞增殖異常第24頁/共106頁【Checkmechanism】

▲P53

：能與DNA損傷部位結合的AMT磷酸化P53，磷酸化的P53上調p21Cipl基因的轉錄，P21Cipl能與多種CDK-cyclin復合物結合，抑制CDKs的激活，阻滯G1/S的過渡，為DNA修復提供足夠時間。

第25頁/共106頁HowdoseDNAdamagearrestthecellcycleinG1？第26頁/共106頁pRbE2F2.細胞外信號的調控

G1期存在一個“限定點”（restrictionpoint），它決定細胞是否進入周期。此“限定點”主要受細胞外信號的調控。

■刺激信號（生長因子）細胞增殖異常（EGF、IGF、IL）第27頁/共106頁

■抑制信號（TGF-β）下調cyclin和CDK4的表達促進P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產(chǎn)生，使細胞阻滯在G1期。

第28頁/共106頁細胞增殖異常與相關疾病增殖缺陷增殖過度再生障礙性貧血惡性腫瘤神經(jīng)退行性疾病銀屑病糖尿病腎病前列腺肥大

衰老動脈粥樣硬化家族性紅細胞增多癥

三、細胞周期調控異常與疾病細胞過度增殖或不足的本質是細胞周期調控異常。【Deregulationofcellcycle】■細胞周期的驅動失控（Cyclin、CDK和CDI表達異常）■監(jiān)控（檢查）機制受損細胞增殖異常第29頁/共106頁

（一）細胞增殖過度：惡性腫瘤細胞增殖異常機制之一

■1。Cyclins的異常

腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過量表達有關。

【CyclinD1（Bcl-1）過表達原因】（原癌基因）

▲基因擴增（主要機制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因擴增過度。細胞增殖異常第30頁/共106頁

（一）細胞增殖過度：惡性腫瘤細胞增殖異常機制之一

■1。Cyclins的異常

▲基因擴增（主要機制）

細胞增殖異?！旧w倒位CyclinD1基因倒位于甲狀旁腺激素啟動子控制下CyclinD1蛋白合成↑

▲染色體易位甲狀旁腺腺癌Bcl-1t(11:14)(q13:q32)易位

CyclinD1受Ig重鏈基因增強子影響

CyclinD1表達↑（p15:q13）第31頁/共106頁【CyclinD過表達致腫瘤機制】CyclinD過表達+生長因子

CDKs瀑布效應↑細胞增殖過度易發(fā)生細胞癌變細胞增殖異常▲基因突變CyclinD1T286突變CyclinD1泛素化受阻CyclinD1↑可能第32頁/共106頁■2.CDK的增多主要見于CDK4、CDK6過表達。CDK4↑+cyclinD結合↑CDK4/cyclinD↑pRbpRb磷酸化↑細胞增殖過度

E2F↑G1/S過渡加速第33頁/共106頁細胞增殖異常

■3.CDI表達不足和突變

腫瘤細胞中常出現(xiàn)CDI（腫瘤抑制基因）表達不足或突變。

(1)▲InK4失活

【p16InK4基因失活原因】

突變或缺失、染色體易位、p16InK4高度甲基化。第34頁/共106頁細胞增殖異常

■3.CDI表達不足和突變

(1)▲InK4失活

【p16InK4基因失活原因】

【Mechanism】p16InK4基因表達↓與CDK4/CDK6結合↓細胞周期處在“易于”被啟動狀態(tài)

易發(fā)生細胞癌變

可能第35頁/共106頁細胞增殖異常正常

【Mechanism】p53基因突變P21cip1轉錄↓DNA受損細胞增殖↑(2)▲

Kip/Cip含量減少（DeficientexpressionofKip/Cip）

P21cipl功能cyclins/CDKs活性↓細胞周期速度↓增殖細胞核抗原（PCNA）阻滯DNA復制

P27Kip1的表達降低與腫瘤發(fā)生、分化、分級和預后有關第36頁/共106頁細胞增殖異常

4.檢查點功能障礙

主要原因：G1/S、G2/M檢查點異常失察結果：探測DNA損傷功能降低

（如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷，會導致基因缺失、易位、染色體重排等）

第37頁/共106頁第38頁/共106頁Li-Fraumeni癌癥綜合征患者常發(fā)癌癥部位及發(fā)生率第39頁/共106頁BridewithrarecancergeneoptsformastectomyafterweddingJoanCrossland，Shehasinheritedararegeneticdisorder,Li-Fraumenisyndrome,whichmeansthatsheissusceptibletothesamekindofcancersthatclaimedthelivesofhermotherandbrother.第40頁/共106頁表人類腫瘤p53基因突變熱點和頻率腫瘤型突變頻率（%）突變熱點腫瘤型突變頻率（%）突變熱點肺癌56157，248，273前列腺癌30不確定結腸癌50175，245，248，273肝細胞癌45249食道癌45不確定膠質癌25175、248卵巢癌44273乳腺癌22175、248、273胰腺癌44273子宮內膜癌22248皮膚癌44248、278甲狀腺癌13248、273胃癌41不確定白血病12175、248頭頸鱗癌37248宮頸癌7273膀胱癌34280軟組織肉瘤31不確定細胞增殖異常請你設計治療腫瘤的方法第41頁/共106頁

■G2/M交界處失察

G2/M交界處

DNA雙鏈斷裂激活DNA損傷檢查點阻止細胞進入M期誘導修復基因轉錄完成斷裂的DNA修復

▲失去G2/M檢查點的阻滯作用染色體發(fā)生重排、丟失細胞增殖異常第42頁/共106頁安吉麗娜·朱莉已接受預防性的雙乳腺切除術，以降低患癌風險，因攜帶突變的BRCA1基因。第43頁/共106頁（二）細胞增殖缺陷細胞增殖↓:組織器官發(fā)育不全，器官功能低下衰老：細胞cyclin-CDK活性明顯下降；CDI增多。細胞停滯于G1期第44頁/共106頁四、調控細胞周期與疾病的防治:舉例-腫瘤的防治1.合理利用增殖相關信號2.抑制cyclin或和CDK的表達和活性3.提高CDI的表達和活性4.修復或利用缺陷的細胞周期檢查點第45頁/共106頁

細胞凋亡異常與疾病

abnormalapoptosisanddisease一、概述第46頁/共106頁晏殊：昨夜西風凋碧樹杜甫：無邊落木瀟瀟下死如秋葉之靜美：“凋亡”在希臘語里的原意是樹葉的凋落第47頁/共106頁SydneyBrenner,PRIZEDHorvitz,andSulstonsharePhysiologyorMedicineNobel（2002）

“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticregulationoforgandevelopmentandprogrammedcelldeath”1090–131=959(cells)

THE2002NOBELPRIZEWINNER第48頁/共106頁apoptosis定義概述Apoptosis(apo-ptosis)PCD（programmedcelldeath）★由體內外因素觸發(fā)細胞內預存的死亡程序而導致的細胞死亡過程第49頁/共106頁細胞凋亡與壞死的區(qū)別★————————————————————————————————————————————————————————壞死凋亡1.性質2.誘導因素強烈刺激，隨機發(fā)生較弱刺激，非隨機發(fā)生3.生化特點4.形態(tài)變化5.DNA電泳6.炎癥反應7.凋亡小體8.基因調控被動過程，無新蛋白合成不耗能主動過程，有新蛋白合成，耗能細胞結構全面溶解破壞、細胞腫脹胞膜及細胞器相對完整細胞皺縮，核固縮彌散性降解電泳呈均一DNA片狀DNA片段化（180-200bp）電泳呈“梯”狀條帶溶酶體破裂，局部炎癥反應溶酶體相對完整局部無炎癥反應有病理性，非特異性生理性或病理性，特異性無有無第50頁/共106頁凋亡相關基因激活DNase激活、Caspases激活?細胞凋亡大致過程(Theprocessofapoptosis)+cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺死亡信號凋亡誘導因素受體誘導期

效應期降解期細胞凋亡的過程（Process®ulationofcellapoptosis）細胞凋亡異常第51頁/共106頁■凋亡細胞（實體細胞）與周圍細胞脫接觸■胞膜空泡化（Blebbing）■細胞固縮（Condensation）、核固縮和發(fā)芽■凋亡小體（Apoptoticbody）凋亡細胞(掃描電鏡)凋亡細胞(透射電鏡)APLApoptosis1.形態(tài)學改變（Themorphologiccharacteristicsofapoptosis）?凋亡時細胞的主要變化（Featuresofapoptosiscells）細胞凋亡異常第52頁/共106頁Acelldyingbyapoptosis.Acancercell(mauve)undergoingapoptosis.第53頁/共106頁凋亡細胞的改變第54頁/共106頁壞死凋亡第55頁/共106頁第56頁/共106頁■內源性核酸內切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸內切酶活性Zn2+抑制核酸內切酶活性■DNA片段化（DNAladdingpattern）

激活核酸內切酶核小體連接區(qū)發(fā)生DNA降解，寡核小體片段（180～200bp的倍數(shù)）2.生化改變（Thebiochemicalcharacteristicsofapoptosis）細胞凋亡異?！黾毎ち字＝z氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）第57頁/共106頁第58頁/共106頁第59頁/共106頁細胞凋亡的生化改變特點：CysteineAsparaticacidspecificproteaseapoptosis凋亡過程與調控Caspases作用1：滅活凋亡的抑制物作用2：水解蛋白質結構，形成凋亡小體作用3：水解凋亡相關活性蛋白第60頁/共106頁apoptosis凋亡過程與調控信號TNF相關蛋白存活因素缺失化療藥物Caspases活化因子死亡受體細胞色素C釋放Apaf-1FADD起始Caspase效應CaspaseCaspase-3（-6，-7）Caspase8（-10）Caspase-9執(zhí)行凋亡（裂解凋亡調控因子，裂解看家蛋白)Caspases的活化與級聯(lián)反應第61頁/共106頁第62頁/共106頁

?調亡信號

Table：Influenceoffactorsofapoptosis

生理性調亡信號病理性調亡信號TNF多種細胞毒素病毒感染、射線、應激、化療藥糖皮質激素淋巴細胞谷氨酸神經(jīng)細胞營養(yǎng)因子缺乏睪酮缺乏前列腺細胞負荷過重

細胞凋亡異常細胞調亡的調控抑制細胞調亡因素：促癌物、某些病毒第63頁/共106頁第64頁/共106頁大鼠被閹割后2d在前列腺中誘導的凋亡第65頁/共106頁細胞調亡信號的轉導4內質網(wǎng)途徑第66頁/共106頁1.死亡受體介導的調亡通路■死亡受體TNFR、FasR、DR3、DR4、DR5等是一類通過與相應配體結合，傳遞細胞凋亡信號的跨胞膜蛋白。■通路（pathway）FASLFADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3細胞凋亡FasRFADD（Fas-associateddeathdomain）；DD（deathdomain）；DED（deatheffectordomain）。DEDDEDDD第67頁/共106頁2.線粒體介導的調亡通路

Ca2+NO缺氧活性氧應激AIFcaspase-independentapoptosis膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓PTP開放Cyt.c+Pro-caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDApoptosomePro-Caspase-3凋亡Caspase-3Apaf-1活化Cyt.cCaspase-9BidCaspase-8Smac/DiabloIAPs第68頁/共106頁?(四)細胞凋亡的基因調控表細胞凋亡的調控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、

Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調控基因C-myc細胞凋亡異常第69頁/共106頁(programmedcelldeath,PCD)經(jīng)典凋亡模型第70頁/共106頁凋亡相關基因線蟲體細胞凋亡研究：PCD相關基因15個，分為四組,保守性高，在哺乳動物中有相應同源物：Ced-3=ICE,Ced-4=Apaf-1,Ced-9=Bcl-2.第71頁/共106頁

一類呈抗凋亡作用，有BcL-2,BcL-w，BcL-XL、BFL-1、Brag-1、MCL-1，AI。另一類呈現(xiàn)促凋亡作用的，有Bax，Bak,Bok，BcL-Xs，Bad,Bid,Bik，Hrk，Bim等。第三類：BH3-only死亡蛋白BcL-2基因家族成員自身或彼此之間有形成二聚體或多聚體的能力，BcL-2家族的蛋白與蛋白相互作用調節(jié)著細胞的存活與凋亡。BcL-2的同源基因和蛋白質第72頁/共106頁(1)Bcl-2亞家族----Bcelllymphoma/leukemia-2

*Bcl-2

——229aa構成（鼠236）分布在線粒體內膜,細胞內膜表面，內質網(wǎng)，核膜等處

*Bcl-2

和C.elegans

中的ced-9

有很高的同源性，具有促進細胞存活的功能*Bcl-2的功能是延長細胞的壽命，而不是刺激細胞的增殖1.BcL-2家族分子第73頁/共106頁Bcl-2■Bcl-2（Bcl-XL）能夠抑制線粒體MPT開放，Cyt.c、AIF釋放↓■

Bcl-2也能特異地結合細胞色素C■Bcl-2能夠結合和滅活Apaf-1，阻斷對caspase-9活化Caspase抑制劑Bcl-2抗凋亡機制細胞凋亡異常CARDMPT開放膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Cyt.cATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cApaf-1活化Cyt.c+Pro-caspase-9apoptosomeAIFCaspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3凋亡caspase-independentapoptosis第74頁/共106頁

4.c-myc:雙向調節(jié)作用

凋亡

無足夠的細胞生長因子

促生長因子

增生

c-myc3.促凋亡基因：wtP53“分子警察”第75頁/共106頁生理意義確保正常發(fā)育生長維持內環(huán)境穩(wěn)定

積極防御功能三、細胞凋亡調控異常和疾?。―iseasesassociatedtoapoptosisderegulation）第76頁/共106頁胚胎發(fā)育第77頁/共106頁有何生理意義？第78頁/共106頁第79頁/共106頁有何生理意義？第80頁/共106頁CTL腫瘤細胞CTL正在誘導腫瘤細胞凋亡第81頁/共106頁有何生理意義？第82頁/共106頁apoptosis病理意義：細胞凋亡不足：腫瘤，自身免疫病，細胞凋亡過度：心肌缺血/再灌注損傷，心力衰竭，老年性癡呆，病毒感染不足與過度并存：動脈粥樣硬化細胞凋亡調控異常與疾病第83頁/共106頁脫發(fā)第84頁/共106頁apoptosis兩大平衡：生存基因/死亡基因（一）細胞凋亡不足1.細胞凋亡不足與腫瘤細胞生長/死亡bcl-2基因的表達與腫瘤的惡化程度與預后有密切聯(lián)系突變型p53增多或野生型p53缺失，腫瘤發(fā)生率上升第85頁/共106頁

腫瘤類型Bcl-2基因過度表達頻率(%)

結腸-直腸癌92

咽癌85

骨髓癌80

乳腺癌70

非何杰金淋巴瘤65-70

胃癌60-70

前列腺癌30-60

神經(jīng)母細胞瘤30-35

肺癌(小細胞肺癌)20(80)Bcl-2基因在不同類型的腫瘤中過度表達的頻率(%)第86頁/共106頁2、細胞調亡不足與病毒感染性疾病鼻咽癌與EB病毒感染有關病毒及其產(chǎn)物抗調亡的可能機制：滅活p53：SV40、E1B55KD、E1B19KD蛋白高表達Bcl-2或Bcl-2樣蛋白滅活ICE 第87頁/共106頁3、自身免疫疾病

——胸腺對T細胞正負選擇障礙TcellMHC細胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性T淋巴細胞系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥等第88頁/共106頁㈡細胞凋亡過度1．心血管疾?。海?）心肌缺血和IRI：壞死+凋亡CoagulativeNecrosis

Heart-Gross第89頁/共106頁（2）心力衰竭：心肌肥大的同時心肌數(shù)量減少（凋亡）凋亡指數(shù)：由對照0.2~0.4%→35%第90頁/共106頁1.神經(jīng)元退行性疾病Alzheimer,sdisease-早老性癡呆㈡細胞凋亡過度智力進行性減退，為什么？里根第91頁/共106頁neurofibrillarytangles(NFT),neuriticplaques(NP),andneuriticthreads(arrow).第92頁/共106頁CerebroconAlzheimer

CerebroNormal第93頁/共106頁病毒感染AIDSHIVCD4＋淋巴細胞凋亡第94頁/共106頁桂希恩救死扶傷的抗艾英雄中國河南艾滋病村的病人第95頁/共106頁CD4+淋巴細胞凋亡機制合胞體AICD效靶效應HIVApoptosisbodySignalsubstance細胞水平CD4+CD4+第96頁/共106頁HIV引起CD4+細胞凋亡Rgp120-Fas-RTNFMOFRtat受體、分子水平HostcellCD4+cell第97頁/共106頁㈢細胞凋亡不足與過度并存動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)：內皮凋亡↑平滑肌凋亡不足（增殖↑>凋亡↑）oxLDL↑活化血小板↑AngIIhypertension內皮屏障↓請你設計防治AS的方法第98