聚焦《2013年AACE糖尿病管理路徑》-深度解析胰島素治療流程

AACE引領(lǐng)全球內(nèi)分泌領(lǐng)域發(fā)展始于1991年，由全球一流的臨床內(nèi)分泌學(xué)領(lǐng)導(dǎo)者創(chuàng)建，現(xiàn)已覆86個國家和地區(qū)，吸引全世界最好的臨床內(nèi)分泌醫(yī)師成為會員自建立之初制定并發(fā)布了內(nèi)分泌領(lǐng)域眾多疾病指南，指導(dǎo)全球內(nèi)分泌疾病的規(guī)范化治療，引領(lǐng)全球內(nèi)分泌領(lǐng)域最新潮的治療理念協(xié)會取得了飛速發(fā)展，某種程度上使得美國內(nèi)科學(xué)成果在世界上占有領(lǐng)先地位第一頁，共35頁。AACE制定眾多內(nèi)分泌疾病的臨床?？浦改螩linicalPracticeGuidelinesforthePerioperativeNutritional,Metabolic,andNonsurgicalSupportoftheBariatricPatient-2013Update:CosponsoredbyAmericanAssociationofClinicalEndocrinologists,TheObesitySociety,andAmericanSocietyforMetabolic&BariatricSurgery?2013

ClinicalPracticeGuidelinesforHypothyroidisminAdults:CosponsoredbytheAmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsandtheAmericanThyroidAssociation.?2012

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists'GuidelinesforManagementofDyslipidemiaandPreventionofAtherosclerosis?2012

AACEMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforDiagnosisandTreatmentofMenopause?2011

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsMedicalGuidelinesforClinicalPracticefortheDiagnosisandTreatmentofAcromegaly-?2011

HyperthyroidismandOtherCausesofThyrotoxicosis:ManagementGuidelinesoftheAmericanThyroidAssociationandAmericanAssociationofClinicalEndocrinologists-?2011

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsMedicalGuidelinesforDevelopingaDiabetesMellitusComprehensiveCarePlan-?2011

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsGuidelinesforClinicalPracticefortheDiagnosisandTreatmentofPostmenopausalOsteoporosis?2010

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists,AssociazioneMediciEndocrinologi,andEuropeanThyroidAssociationMedicalGuidelinesforClinicalPracticefortheDiagnosisandManagementofThyroidNodules?2010

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsProtocolforStandardizedProductionofClinicalPracticeGuidelines-2010Update

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforGrowthHormoneUseinGrowthHormone-deficientAdultsandTransitionPatients–2009Update

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsandAmericanAssociationofEndocrineSurgeonsMedicalGuidelinesfortheManagementofAdrenalIncidentalomas?2009

AmericanAssociationOfClinicalEndocrinologists,TheObesitySociety,andAmericanSocietyForMetabolic&BariatricSurgeryMedicalGuidelinesForClinicalPracticeForThePerioperativeNutritional,Metabolic,AndNonSurgicalSupportOfTheBariatricSurgeryPatient?2008

AACEMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforDiagnosisandTreatmentofHypertension?2006

AACEMedicalGuidelinesfortheClinicalUseofDietarySupplementsandNutraceuticals?2003

AACEMedicalGuidelinesfortheClinicalPracticeforEvaluationandTreatmentofMaleSexualDysfunction:ACouple'sProblem-2003Update

AACEMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforEvaluationandTreatmentofHypogonadisminAdultMalePatients-2002Update

AACEMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforEvaluationandTreatmentofHyperthyroidismandHypothyroidism?2002

AACE/AAESMedical/SurgicalGuidelinesforClinicalPracticeforManagementofThyroidCarcinoma?2001

AACEMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforDiagnosisandTreatmentofHyperandrogenicDisorders?2001

第二頁，共35頁?！禔ACE糖尿病管理路徑》更被專科醫(yī)師所推崇美國第22屆AACE年會于2013年5月1日～5日在鳳凰城召開備受矚目的《糖尿病管理路徑》在會議期間隆重頒布GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第三頁，共35頁?？紒砭S侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時

A1c

<

7.5%就診時

A1c

≥

7.5%就診時

A1c

>

9.0%無癥狀有癥狀疾病的進展*

所列藥物順序為用藥推薦等級次序*

*

基于臨床3期試驗的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動劑

若3個月未能達標，則胰島素強化治療

三藥聯(lián)合治療*血糖控制流程圖生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個月后仍未能達標，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來維侖α糖苷酶抑制

GLP-1

受體激動劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強化治療=

謹慎使用第四頁，共35頁。胰島素起始及強化治療方案基礎(chǔ)胰島素起始治療（長效）A1c＜8%A1c＞8%TDDTDD每2-3天調(diào)整一次胰島素劑量以達到血糖控制目標：固定方案：TDD增加2U根據(jù)FPG調(diào)整方案：FBG＞10mmol/L：增加4UFBG7.8-10mmol/L：增加2U：增加1U如發(fā)生低血糖，TDD：BG＜3.9mmol/L：減少10%-20%BG＜2.2mmol/L：減少20%-40%血糖控制不達標****血糖目標大部分T2D患者：A1c＜7%，空腹及餐前血糖＜6.1mmol/L，且無低血糖發(fā)生A1c和FBG目標可根據(jù)患者年齡、糖尿病病程、合并癥、糖尿病并發(fā)癥及低血糖風(fēng)險進行調(diào)整基礎(chǔ)胰島素起始治療后可考慮停止或減少磺脲類藥物（基礎(chǔ)胰島素類似物優(yōu)于NPH）加用GLP-1RA或DPP4-i加餐時胰島素TDD：50%基礎(chǔ)胰島素類似物50%餐時胰島素類似物NPH聯(lián)合常規(guī)胰島素治療方案或預(yù)混胰島素治療方案不是理想選擇，Lessdesirable每2-3天調(diào)整一次胰島素劑量以達到血糖控制目標：增加基礎(chǔ)胰島素劑量：固定方案：TDD增加2U

根據(jù)FPG調(diào)整方案：FBG＞10mmol/L：增加4UFBG7.8-10mmol/L：增加2UFBG：增加1U餐時胰島素：當(dāng)餐后2h血糖或下一餐的餐前血糖＞10mmol/L，餐時胰島素劑量增加10%預(yù)混胰島素劑量：當(dāng)空腹或餐前血糖＞10mmol/L，預(yù)混胰島素劑量增加10%如發(fā)生晨間低血糖，減少基礎(chǔ)胰島素用量如發(fā)生夜間低血糖，減少基礎(chǔ)和/或晚餐前或臨睡餐前的短效/速效胰島素用量如兩餐間發(fā)生低血糖，減少上一餐的餐前短效/速效胰島素用量強化治療（餐時控制）第五頁，共35頁?！?013AACE糖尿病管理路徑》

——胰島素治療流程三大啟示啟示一：基礎(chǔ)胰島素“地位提升”啟示二：管理步驟遵循“先空腹再餐后”啟示三：積極調(diào)整劑量“安全達標”第六頁，共35頁。啟示一：基礎(chǔ)胰島素“地位提升”第七頁，共35頁。啟示一：基礎(chǔ)胰島素“地位提升”生活方式干預(yù)是前提血糖管理需分層若單藥治療3個月A1c>6.5%可選擇聯(lián)合應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素治療方案若就診時A1c>7.5%可直接進入聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的兩藥聯(lián)合治療方案三藥聯(lián)合僅推薦“基礎(chǔ)胰島素”A1c>9%明確推薦“基礎(chǔ)胰島素”啟示一：基礎(chǔ)胰島素“地位提升”基礎(chǔ)胰島素地位提升：若單藥治療3個月A1c>6.5%可選擇聯(lián)合應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素的治療方案若就診時A1c>7.5%可直接進入聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的兩藥聯(lián)合治療方案

胰島素類型推薦明確：兩聯(lián)及三聯(lián)治療方案中，“基礎(chǔ)胰島素”作為唯一起始推薦A1c>9%的患者，起始胰島素治療仍然明確推薦“基礎(chǔ)胰島素”第八頁，共35頁。AACE2013vs.AACE2009：AACE2009-KEYPOINTS：除HbA1c＞9.0%的患者，其它分層患者的胰島素位于三線甚至四線治療藥物未進行明確的胰島素類型推薦RodbardHW,etal.EndocrPract.2009Sep-Oct;15(6):540-59.GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第九頁，共35頁。AACE2013vs.

ADA/EASD2012ADA/EASD2012-KEYPOINTS：未提及血糖分層管理的概念已將胰島素作為二線治療藥物，明確指出通常選用基礎(chǔ)胰島素InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第十頁，共35頁。AACE2013vs.CDS2010CDS2010-KEYPOINTS：推薦傳統(tǒng)的階梯治療路徑推薦胰島素作為三線、四線治療藥物預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療的選擇之一《中國2型糖尿病防治指南》GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第十一頁，共35頁。胰島素地位變革及類型推薦演變基礎(chǔ)胰島素治療地位提升若單藥治療3個月A1c>6.5%可選擇聯(lián)合應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素的治療方案若就診時A1c>7.5%可直接進入聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的兩藥聯(lián)合治療方案胰島素類型推薦明確兩聯(lián)及三聯(lián)方案中，“基礎(chǔ)胰島素”作為唯一起始推薦A1c>9%的患者，起始胰島素治療仍然明確推薦“基礎(chǔ)胰島素”第十二頁，共35頁。啟示二：管理步驟遵循“先空腹再餐后”第十三頁，共35頁。啟示二：管理步驟遵循“先空腹再餐后”基礎(chǔ)胰島素起始劑量需分層多種餐后血糖管理方案“基礎(chǔ)+餐時”治療方案較其他胰島素方案更被推崇先基礎(chǔ)胰島素起始積極調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量血糖仍不達標，再餐時強化治療先基礎(chǔ)胰島素起始再餐時強化起始胰島素唯一推薦基礎(chǔ)胰島素第十四頁，共35頁。胰島素治療遵循管理步驟：

“先空腹”-劑量調(diào)整仍不達標-“再餐后”劑量調(diào)整基礎(chǔ)胰島素須劑量調(diào)整“先空腹”“再餐后”胰島素起始治療唯一推薦基礎(chǔ)胰島素起始基礎(chǔ)胰島素且積極劑量調(diào)整仍不達標再對餐后血糖進行干預(yù)第十五頁，共35頁。值得我們思考的是……“先空腹再餐后”的管理步驟備受推崇，為什么？首先控制空腹血糖有什么重要意義？第十六頁，共35頁。空腹血糖是全天血糖的背景，全天血糖變化的起點若以曲線下面積來表示各部分血糖正?；A(chǔ)血糖：正常空腹血糖值以下的面積空腹高血糖：正?？崭寡且陨?，測得的空腹血糖之下的面積餐后高血糖：測得的空腹血糖以上的面積，即在基礎(chǔ)高血糖基礎(chǔ)上進一步增加的部分RiddleM,etal.DiabetesCare.2011Dec;34(12):2508-14.第十七頁，共35頁。空腹血糖的增高受單因素影響

餐后血糖是在空腹高血糖基礎(chǔ)上的增高且受多因素影響*DeFronzoRA.Diabetes.1988Jun;37(6):667-87.第十八頁，共35頁。LANMET研究充分體現(xiàn)

“水落船低”，控制空腹血糖餐后血糖將會隨之下降LANMET研究：一項多中心、隨機開放、平行對照研究，110例口服降糖藥物血糖控制不佳且未接受過胰島素治療的2型糖尿病患者，分別給予來得時+二甲雙胍或NPH+二甲雙胍治療，比較2組的療效和安全性，并探討FPG與HbA1c間的關(guān)系Yki-J?rvinenH,etal.Diabetologia.2006Mar;49(3):442-51.第十九頁，共35頁。更長時間的研究結(jié)果更具臨床指導(dǎo)價值糖尿病患者需要給予長期治療更長時間的研究能更加充分反映藥物及治療方案的療效及安全性4T研究：3年研究結(jié)果遠比1年研究結(jié)果更有參考性第二十頁，共35頁。4-T研究：

三種方案療效與安全性對比（3年研究終點）* 如在第一年發(fā)生不可接受的高血糖，進入胰島素聯(lián)用方案708例

聯(lián)用2種口服藥的T2DM增加一天2次的預(yù)混胰島素類似物增加一天3次的餐時胰島素類似物第1年比較在口服藥基礎(chǔ)上增加的三種單獨胰島素方案*增加一天1/2次的基礎(chǔ)胰島素類似物增加睡前的基礎(chǔ)胰島素第2/3年如果HbA1c＞6.5%,停止磺脲類，增加第二種胰島素增加1天3次的餐時胰島素增加中午的餐時胰島素預(yù)混起始+餐時餐時起始+基礎(chǔ)基礎(chǔ)起始+餐時HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.R第二十一頁，共35頁?；A(chǔ)起始方案的達標率高于預(yù)混起始

（

3年治療，A1C＜7%）HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.第二十二頁，共35頁。3年治療后，基礎(chǔ)起始方案安全性最佳HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.第二十三頁，共35頁?！跋瓤崭乖俨秃蟆钡难枪芾聿襟E

以“3F”理念為基礎(chǔ)，具備多重優(yōu)勢兼顧療效、安全療效方面，血糖控制更好安全性方面，低血糖更少，體重增加更小兼顧簡單、靈活方案制定及相對應(yīng)的血糖監(jiān)測、劑量調(diào)整等方面更簡單相較預(yù)混胰島素，可避免胰島素比例固定，從而實現(xiàn)個體化治療，血糖管理更靈活“Fix

Fasting

First”理念首先控制空腹血糖達標，餐后血糖隨之下降，即水落船低3F=Fix

FastingFirst第二十四頁，共35頁。啟示三：積極調(diào)整劑量安全達標第二十五頁，共35頁。達標是硬道理安全作前提優(yōu)先實現(xiàn)低血糖及體重增加風(fēng)險最小化GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第二十六頁，共35頁。糖尿病藥物安全性整體評價一覽表GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第二十七頁，共35頁?？紒砭S侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時

A1c

<

7.5%就診時

A1c

≥

7.5%就診時

A1c

>

9.0%無癥狀有癥狀疾病的進展*

所列藥物順序為用藥推薦等級次序*

*

基于臨床3期試驗的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動劑

若3個月未能達標，則胰島素強化治療

三藥聯(lián)合治療*生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個月后仍未能達標，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來維侖α糖苷酶抑制

GLP-1

受體激動劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強化治療=

謹慎使用基礎(chǔ)胰島素：具備較好的安全性備受專業(yè)指南推崇“基礎(chǔ)胰島素”兩聯(lián)及三聯(lián)治療方案中作為唯一推薦

若A1c>9%明確推薦作為起始胰島素方案第二十八頁，共35頁。啟示三：

積極調(diào)整劑量

安全達標目標兼顧療效及安全性劑量調(diào)整是達標的“關(guān)鍵一步”方法簡單、實用性強第二十九頁，共35頁。分層設(shè)定血糖管理目標目標問題*對于無合并癥及低血糖風(fēng)險小的患者**伴合并癥及有低血糖風(fēng)險的患者指南HbA1c水平空腹及餐前BG水平安全性目標《中國2型糖尿病防治指南》2010年版＜7%3.9-7.2mmol/L無明顯低血糖《ADA/EASD糖尿病診療指南》2012年版＜7%＜7.2mmol/L且無明顯低血糖《AACE糖尿病臨床路徑》2013年版＜6.5%*>6.5%**＜6.1mmol/L且無低血糖發(fā)生《中國2型糖尿病防治指南》InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第三十頁，共35頁。