精準醫(yī)療時代NSCLC一線治療選擇之變遷2016年-5-29方勇

第一頁，共53頁。第二頁，共53頁。第三頁，共53頁。第四頁，共53頁。1EGFR敏感突變伴其他少見或罕見突變2EGFR少見或罕見突變3其他少見或罕見基因突變內容：第五頁，共53頁。肺癌治療的演變第六頁，共53頁。EGFR的突變類型SharmaSV,etal,NatRevCancer.2007Mar;7(3):169-81.EGFR的敏感突變：19del和L858R突變EGFR的耐藥突變：T790MEGFR少見、罕見突變：18外顯子和20外顯子第七頁，共53頁。EGFRTKI：

驅動基因對個體化治療指導的經典案例StravodimouA,PetersS.TJOP2013;1:63-71.目前發(fā)表的EGFRTKI用于NSCLC

EGFR突變陽性患者一線治療的8個大型III期臨床研究，均一致性地顯示了EGFR-TKI在EGFRMut+患者中顯著的PFS,QoL和耐受性獲益。其應該作為晚期EGFRMut+患者一線治療的推薦第八頁，共53頁。1EGFR敏感突變伴其他少見或罕見突變2EGFR少見或罕見突變3其他少見或罕見基因突變內容：第九頁，共53頁。腫瘤異質性腫瘤治療前的低頻突變變成了主克隆的耐藥性突變第十頁，共53頁。EGFR少見突變和罕見突變定義少見突變、罕見突變的目前沒有明確的定義目前的文獻泛指除外19外顯子缺失突變、21外顯子L858R和T790M突變以外的所有突變，如E709、G719、S768、L861等位點的氨基酸替換突變經典突變：19外顯子的缺失突變和L858R突變少見突變：T790M、G719X、L861Q和E709X等罕見突變：除經典突變和少見突變的其他突變YoshihisaK,etal,LancetOncol.2015Sep07：.OralSession03.NewkinaseTargets第十一頁，共53頁。SharmaSV,etal,NatRevCancer.2007Mar;7(3):169-81.EGFR少見突變和罕見突變的類型和組合方式最常見的少見突變：G719X（3%）和L861Q（2%）突變類型突變組合方式第十二頁，共53頁。IntJClinOncol(2014)19:594–600EGFR少見突變和罕見突變的對一代TKI的療效不佳PFS:11.9vs8.1vs1.4vs8.0monthsP＜0.001第十三頁，共53頁。EGFR罕見突變NSCLC患者的臨床療效：一項回顧性分析Tatianemontella,etal.2015WCLCAbstractORAL17.05.研究設計：研究目的：探究在EGFR罕見突變晚期NSCLC患者的流行病學及臨床治療效果巴西國家癌癥中心經RT-PCR或Sanger測序進行EGFR基因突變檢測EGFR罕見突變指除經典突變（19外顯子刪除或L858R）外的其他EGFR突變主要終點：OSTTF（Timefortreatmentfailure）BR（Bestresponse）中位OS第十四頁，共53頁。287名患者EGFR的突變狀態(tài)：Tatianemontella,etal.2015WCLCAbstractORAL17.05.第十五頁，共53頁。Tatianemontella,etal.2015WCLCAbstractORAL17.05.OS（所有患者）OSEGFR經典突變EGFR罕見突變EGFR野生型EGFR經典突變EGFR野生型EGFR罕見突變接受EGFR-TKI治療患者的OS（N=60）EGFR經典突變EGFR罕見突變EGFR野生型EGFR經典突變EGFR野生型EGFR罕見突變接受EGFR-TKI治療治療失敗時間EGFR罕見突變患者的臨床特征不同于經典突變患者。EGFR罕見突變患者接受EGFR-TKI治療臨床獲益小，且TTF短。EGFR罕見突變患者的TTF和OS與野生型患者相似在EGFR罕見突變患者亞組中應當停用EGFR-TKI第十六頁，共53頁。LungCancer.2015Feb;87(2):169-75.EGFR-TKI及以鉑類為基礎的化療方案對常見和罕見EGFR突變的療效第十七頁，共53頁。LungCancer.2015Feb;87(2):169-75.PFS

16.6mVS3.9mEGFR-TKI對常見和罕見EGFR突變的療效比——PFS和OSOS37.3mVS17.4m罕見突變罕見突變經典突變經典突變PFSOS以鉑類為基礎的化療方案可作為EGFR罕見突變的NSCLC患者的一線治療EGFR罕見突變的NSCLC患者對EGFR-TKI的RR低，PFS獲益不明顯，因此TKI可作為該類人群的二線或三線治療第十八頁，共53頁。阿法替尼對晚期NSCLCEGFR罕見突變患者的療效:一項post-hoc分析：LUX-Lung2，LUX-Lung3，LUX-Lung6Group1:18-21外顯子的點突變或多重突變Group2：20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變Group3：20外顯子的插入突變YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.第十九頁，共53頁。三組中的少見突變類型總人群的PFS為19.2個月，OS為24.7個月18-21外顯子的點突變或多重突變20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變20外顯子的插入突變YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.第二十頁，共53頁。腫瘤縮小18-21外顯子的點突變或多重突變20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變20外顯子的插入突變YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.第二十一頁，共53頁。三組的ORR、PFS和OSGroup2：T790M合并L858R的mPFS為7.5個月，mOS為22.9個月T790M合并del19的mPFS為1.2個月，mOS為8.1個月YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.第二十二頁，共53頁。Gly719Xaa、Leu861Gln和Ser768Ile的OR、PFS、OS對比療效：Ser768Ile>Gly719Xaa>Leu861GlnYangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.第二十三頁，共53頁。阿法替尼vs化療對EGFR罕見突變的療效對比----PFSPFS18-21外顯子的點突變或多重突變20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變20外顯子的插入突變化療YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.第二十四頁，共53頁。阿法替尼vs化療對EGFR罕見突變的療效對比----OSOS18-21外顯子的點突變或多重突變20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變20外顯子的插入突變化療YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.第二十五頁，共53頁。結論YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.阿法替尼在EGFR少見突變

NSCLC患者的治療中具有活性，尤其Gly719Xaa,Leu861Gln,Ser768Ile突變的患者中。而在de-novoThr790Met和20外顯子插入突變的患者中，阿法替尼的臨床獲益不明顯。該研究對EGFR少見突變NSCLC患者的臨床治療具有指導意義。第二十六頁，共53頁。LungCancer94(2016)46–53治療前NSCLC常見突變與EGFRT790M突變共存的回顧性Meta分析3項隨機研究15項觀察研究相比外顯子19缺失突變，治療前EGFRT790M突變可能共存于L858R突變L858R突變與T790M的相關性在觀察性研究中達到顯著統(tǒng)計學水平（OR=1.65,95%CI：），而RCT中這種相關性的準確性略差（OR=1.84，OR=1.65,95%CI：0.96-3.52）該相關性僅見于采用敏感突變檢測方法(＜5%)的研究中第二十七頁，共53頁。患者的分子遺傳學檢測結果：個案分析：EGFR突變肺腺癌伴原發(fā)性MET擴增患者的治療患者基線特征：73歲老年肺癌患者從不吸煙胸膜炎性胸痛左胸腔積液胸腔活檢為肺腺癌初始接受厄洛替尼治療A：分子檢測L858R突變B:NGS進一步驗證L858R

突變，無T790M突變C:FISH檢測無ALK突變D：NGS檢測MET擴增E:FISH檢測MET高拷貝數GainorJF,NiederstMJ,LennerzJK,etal.DramaticResponsetoCombinationErlotinibandCrizotinibinaPatientwithAdvanced,EGFR-MutantLungCancerHarboringDeNovoMETAmplification[J].JournalofThoracicOncology,2016.第二十八頁，共53頁。JThoracOncol.2016Mar14.pii:S1556-0864(16)00455-X.患者治療過程中CT評估治療療效：厄洛替尼治療4周后厄洛替尼+克唑替尼治療5周后患者基線特征進展EGFR突變肺腺癌伴原發(fā)性MET擴增患者在厄洛替尼+克唑替尼中獲益第二十九頁，共53頁。病例患者，女性，53歲，“確診肺癌5月，反復咳嗽半年余加重1月”于

2016-2-19入院。2015-8-26至浙一醫(yī)院就診，查胸部CT增強（2015-8-31）示：左肺占位，腫瘤考慮，兩肺感染，左側胸腔積液。頭顱MRI示：左側枕葉結節(jié)灶，轉移瘤考慮。骨ECT（2015-8-31）示：左4前肋骨代謝局限性略活躍，L5椎體骨質代謝活躍，建議行腰椎MRI。腹部CT（2015-8-31）示：左腎中級占位。

臨床

診斷：左肺癌伴顱腦及骨轉移2015-9-15排除禁忌后行CT引導下肺部穿刺，病理提示：腺癌。TTF-1(+),P63(-),NapsinA(+),ALK-lung(-),CK7(+),CK5/6(-),Ki-67(+)?；驒z測（2015-9-23）示：EGFR21外顯子發(fā)現突變（L858R）。2015-9-25開始口服易瑞沙0.25gpoqd靶向治療。第三十頁，共53頁。2016-1-27CT引導下肺腫物穿刺活檢第三十一頁，共53頁。NGS測序結果2016-1-30起靶向藥物治療：吉菲替尼（250MG口服QD）+依維莫斯（10MG口服QD）第三十二頁，共53頁。2016-1-162016-2-19第三十三頁，共53頁。2016-4-1第三十四頁，共53頁。1EGFR敏感突變伴其他少見或罕見突變2EGFR少見或罕見突變3其他少見或罕見基因突變內容：第三十五頁，共53頁。Cureus.2016Feb26;8(2):e513.傳統(tǒng)模式：單基因檢測當前模式：同時多基因檢測分子診斷和治療模式的轉變第三十六頁，共53頁。ALK陽性NSCLC，克唑替尼療效確切

一線治療療效更好PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=1350)PROFILE1014(N=343)ORR(%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)9.78.17.710.9中位OS(月)29.6未達到20.3(未成熟)未達到第三十七頁，共53頁。ALK陽性NSCLC一線治療

（PROFILE1014亞裔患者生活質量數據）第三十八頁，共53頁?；颊邎蟾娼Y果：

總體生活質量和功能模塊（QLQ-C30）SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77*P<0.001;?P<0.051050?5?10?15與基線相比的平均變化克唑替尼組化療組****?*改善總體生活質量軀體功能社交功能角色功能認知功能情感功能一線克唑替尼治療顯著改善患者的情感功能和總體生活質量；而一線接受化療的患者，總體生活質量顯著下降第三十九頁，共53頁?；颊邎蟾娼Y果：癥狀

（QLQ-C30）SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77*P<0.001;?P<0.0515100?10?15?20與基線相比的平均變化克唑替尼組化療組**?*癥狀減輕疲乏惡心嘔吐疼痛呼吸困難失眠食欲喪失5?5便秘腹瀉***一線克唑替尼治療顯著減輕患者的疼痛，呼吸困難，失眠第四十頁，共53頁。患者報告結果：特殊癥狀

（QLQ-LC13）SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?771050?5?10?20與基線評分相比的平均變化克唑替尼組化療組*P<0.001;?P<0.05癥狀減輕?15*?呼吸困難咳嗽咯血口瘡吞咽困難外周神經痛脫發(fā)胸痛手臂或肩膀疼痛任何部位的疼痛****?0.10–0.05第四十一頁，共53頁。結論克唑替尼一線治療，顯著改善亞洲患者人群的肺癌相關癥狀（咳嗽，呼吸困難，胸痛），改善患者的情感功能和生活質量ALK陽性患者人群，是相對年輕的肺癌人群（中位年齡，Profile1007--51歲，PROFILE1014--52歲）在疾病有效控制，延長生存的前提下，充分保障社會功能和情感功能，提供更好的生活質量，才能為ALK陽性NSCLC患者提供最大化的治療利益第四十二頁，共53頁。新探索——EGFR-ALK雙突變個案分析ClinLungCancer.2015Mar;16(2):e5-9.A：HE染色檢測原發(fā)腫瘤病灶為肺腺癌B：FISH檢測EML4-ALK（+）C：測序21（L861Q）外顯子突變D：IHC檢測p-EGFR低表達E：IHC檢測p-ALK高表達病史：48歲亞洲婦女從不吸煙被

2012年12月手術前診斷臨床分期IA(cT1aN0M0TNM）

胸膜縱隔淋巴結侵犯。病人接受了楔形切除、

縱隔淋巴結和胸膜結節(jié)樣本。病史及診斷：第四十三頁，共53頁。ClinLungCancer.2015Mar;16(2):e5-9.治療及CT檢測：厄洛替尼治療前厄洛替尼治療1月后克唑替尼治療前克唑替尼治療2月后AP26113治療前AP26113治療1月后該個案分析顯示在EGFR-EML4-ALK突變共存的肺腺癌患者，對厄洛替尼、克唑替尼、AP26113均有效需要進一步研究探討EGFR-EML4-ALK突變共存患者的治療方案PFS5.3月PFS3.5月1月后PR第四十四頁，共53頁。EGFR-ALK雙突變肺癌：不同受體磷酸化程度對EGFR-TKI與克唑替尼的有效率不同ClinCancerRes;20(5);1383–92.977名NSCLCRACE-coupledPCR測序和FISH檢測EGFR、ALK突變情況；

IHC和Western-blot檢測EGFR-TKI及克唑替尼治療后了EGFR及ALK的表達情況研究方法篩查結果977名NSCLC中，EGFR與ALK雙突變的患者有13名，約占13%，其中10名患者接受一代TKI治療，ORR為80%（8/10）第四十五頁，共53頁。ClinCancerRes;20(5);1383–92.EGFR-ALK雙突變患者的特點：A：FISH檢測EML4-ALK（+）B:顯微鏡下腺癌C：IHC顯示ALK表達情況D：IHC顯示EGFR表達表達情況RACE-coupledPCR測序分析EML4-ALK：EML4exon13andALKexon20第四十六頁，共53頁。ClinCancerRes;20(5);1383–92.一線TKI治療EGFR-ALK雙突變患者的有效率中位PFS：11.2個月8名：PR1名：PD1名：SD第四十七頁，共53頁。ClinCancerRes;20(5);1383–92.3種不同EGFR-ALK共表達模式對EGFR-TIK和克唑替尼的敏感性不同H：highL：low在晚期肺腺癌伴EGFR-EML4-ALK雙突變這一小亞組患者，不同患者對EGFR-TKI和克唑替尼的敏感性不同（個體差異性）p-ALK和p-EGFR或可作為EGFR-TKI和克唑替尼有效性的預測因子第四十八頁，共53頁。克唑替尼治療ROS1重排NSCLC

AcSé研究初步結果Moro-SibilotD,etal.2015WCLCAbstractMINI30.07.AcSé研究隊列多種成人惡性腫瘤21.罕見兒童惡性腫瘤20.甲狀腺癌(濾泡性+髓樣+乳頭狀)-成人-MET突變19.未分化甲狀腺癌-成人-ALK突變或ALK易位18.成膠質細胞瘤-成人-MET擴增17.橫紋肌肉瘤(腺泡狀和胚胎性)-兒童和成人-ALK擴增16.炎性肌纖維母細胞瘤-兒童和成人-ALK擴增15.神經母細胞瘤-兒童和成人