結(jié)核性胸膜炎研究進(jìn)展

目錄1.流行病學(xué)2.發(fā)病機(jī)制3.臨床表現(xiàn)4.診斷4.1痰液檢查4.2結(jié)核菌素試驗(yàn)4.3影像6治療6.1抗結(jié)核藥物6.2胸腔穿刺、置管及注藥6.3糖皮質(zhì)激素6.4手術(shù)6.5未解決的問題及討論5胸腔穿刺5.1胸水檢查5.2涂片及培養(yǎng)5.3ADA5.4γ-干擾素和γ-干擾素釋放試驗(yàn)5.5聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)5.6胸膜活檢5.7胸腔鏡5.8其他診斷方法5.8.1細(xì)胞因子5.8.2代謝組學(xué)分析5.8.3積分模型5.9診斷流程5.10診斷方法第一頁，共34頁。前言

結(jié)核性胸膜炎是結(jié)核桿菌及其自溶產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物進(jìn)入超敏機(jī)體的胸膜腔而引起的胸膜炎癥。

這是最常見的胸膜疾病,在各種胸膜炎中占首位,與淋巴結(jié)核并列為最常見的兩種肺外結(jié)核。

第二頁，共34頁。將近期結(jié)核菌素純蛋白衍化物(PPD)試驗(yàn)陽性,近1年內(nèi)X線檢查無肺門淋巴結(jié)腫大及肺實(shí)質(zhì)病變者稱為原發(fā)性胸膜炎;

胸膜炎發(fā)生前1年、PPD已陽性,曾有肺結(jié)核的診治病史者稱為繼發(fā)性胸膜炎。

第三頁，共34頁。

一般認(rèn)為結(jié)核性胸膜炎更好發(fā)于免疫力活躍的青少年、兒童,近年報(bào)道指出,患者年齡有向后推遲的趨勢,一般年齡可達(dá)50~60歲,常并發(fā)于繼發(fā)性肺結(jié)核。第四頁，共34頁。1流行病學(xué)（1）結(jié)核病在世界的每個(gè)地方都會(huì)發(fā)生。結(jié)核性胸膜炎發(fā)病率與當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病疫情密切相關(guān)。2010年我國第五次結(jié)核病疫情登記,15歲以上人群活動(dòng)性結(jié)核的患病率為459/10萬[1]。結(jié)核分枝桿菌感染患者中大約5%發(fā)生結(jié)核性胸膜炎[2]。

2014年,有960萬人罹患結(jié)核病,150萬人死于該疾病。95%以上的結(jié)核病死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家。

第五頁，共34頁。2000~2014年間,通過結(jié)核病的診斷和治療,估計(jì)已挽救4300萬人的生命。到2015年遏制并扭轉(zhuǎn)結(jié)核病流行的千年發(fā)展目標(biāo)已經(jīng)在全球得以實(shí)現(xiàn)。

從2016年開始,目標(biāo)是要通過實(shí)施終結(jié)結(jié)核病策略來終結(jié)全球的結(jié)核病疫情,以便到2030年使結(jié)核病死亡人數(shù)減少90%(與2015年的水平相比),使新病例數(shù)減少80%并確保所有家庭都不會(huì)承受結(jié)核病造成的災(zāi)難性經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。流行病學(xué)（2）第六頁，共34頁。2發(fā)病機(jī)制

正常情況下,臟層和壁層胸膜表面上有一層很薄的液體,起潤滑作用,胸液的循環(huán)是從壁層和臟層的體循環(huán)血管由于壓力梯度通過有滲漏性的胸膜進(jìn)入胸膜腔,然后通過壁層胸膜的淋巴管微孔經(jīng)淋巴管回吸收。胸膜腔的形狀和壓力隨呼吸運(yùn)動(dòng)變化,胸腔內(nèi)液體的產(chǎn)生和吸收處于動(dòng)態(tài)平衡。結(jié)核分枝桿菌通過直接蔓延、血行播散、淋巴道播散3種途徑侵犯胸膜。刁小莉等[4]報(bào)道的66例胸膜活檢診斷的結(jié)核性胸膜炎病例中有50例查見抗酸桿菌,陽性率75.8%,說明結(jié)核性胸膜炎的本質(zhì)是細(xì)菌性胸膜炎。

第七頁，共34頁。

胸膜在遭受結(jié)核菌感染后會(huì)產(chǎn)生針對其抗原成分產(chǎn)生遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng),免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(CD4+T淋巴細(xì)胞)在胸膜腔內(nèi)募集,并分泌各類細(xì)胞因子[5][白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-18、γ-干擾素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、CD-26等)],使效應(yīng)細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)活化,通過吞噬與殺菌作用將病原菌局限、消滅,同時(shí)胸膜毛細(xì)血管充血、滲出、炎癥細(xì)胞浸潤。20%~50%可進(jìn)展為胸膜纖維化[6]。

結(jié)核菌對胸膜的直接侵襲,菌體抗原進(jìn)入胸腔激發(fā)機(jī)體通過復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生免疫反應(yīng)是結(jié)核性胸膜炎發(fā)生的主要機(jī)制。第八頁，共34頁。3臨床表現(xiàn)結(jié)核性胸膜炎多發(fā)生于感染結(jié)核桿菌后3~7個(gè)月,也有延至感染后2年,甚至發(fā)生在感染后任何時(shí)期。當(dāng)發(fā)現(xiàn)單側(cè)胸腔積液時(shí),無論是青少年還是老年均需考慮是否為結(jié)核性胸膜炎。通常表現(xiàn)為急性過程,1/3患者發(fā)病1周內(nèi)會(huì)有臨床癥狀,2/3患者1月內(nèi)癥狀明顯[7]。原發(fā)性胸膜炎起病較急,癥狀體征持續(xù)期較短,一般4.4~17.5天,而繼發(fā)性則為10.1~62天。第九頁，共34頁。

結(jié)核性胸膜炎常表現(xiàn)為單側(cè)、小到中等量積液,一半小于單側(cè)胸腔的2/3。慢性化膿性結(jié)核性胸膜炎是胸膜慢性持續(xù)的感染,主要發(fā)生于以下情況:①原發(fā)性結(jié)核性胸膜炎持續(xù)進(jìn)展,且胸腔積液較多;②胸腔淋巴結(jié)或膈肌下胸膜結(jié)節(jié)播散;③血行播散;④肺切除術(shù)后[8]。第十頁，共34頁。結(jié)核性胸膜炎的主要癥狀及體征為:①結(jié)核中毒癥狀:不同程度的發(fā)熱、盜汗、疲乏等,發(fā)熱最常見。第十一頁，共34頁。②胸痛、刺激性干咳。

胸痛多呈銳性刺痛,常是促使患者就診的重要線索。膈胸膜炎常有肩痛、下胸部及季肋區(qū)疼痛,縱隔胸膜可有胸骨后痛。與呼吸有關(guān),深吸氣或咳嗽時(shí)加重,患側(cè)臥位時(shí)減輕,此時(shí)胸膜表現(xiàn)為充血,少量纖維素滲出,稱為干性胸膜炎,隨病情進(jìn)展,胸腔出現(xiàn)積液,稱滲出性胸膜炎。

隨胸腔積液增多,胸痛主見緩解,但感胸悶,積液量大時(shí)可出現(xiàn)氣急,嚴(yán)重時(shí)不能平臥,呈端坐呼吸。當(dāng)胸腔積液基本吸收后又會(huì)出現(xiàn)胸痛。第十二頁，共34頁。③呼吸困難:

中等或大量積液,或胸腔積液增長迅速時(shí)明顯,并發(fā)壓縮性肺不張,此時(shí)為解剖分流(真性分流)增加,血?dú)庋醴謮航档?。如氣管向健?cè)移位可加重呼吸困難。第十三頁，共34頁。④并發(fā)肺實(shí)質(zhì)病變時(shí),可有咳嗽、咳痰、咯血等癥狀,并發(fā)支氣管胸膜瘺時(shí),可咳出大量膿“痰”(即膿性胸腔積液),有時(shí)呈血性。第十四頁，共34頁。⑤體征:

胸腔積液體征包括患側(cè)胸廓飽滿,呼吸運(yùn)動(dòng)減弱,觸覺語顫消失,局部叩診呈濁音乃至實(shí)音,聽診呼吸音減弱或消失,早期胸膜炎或吸收好轉(zhuǎn)期可聞及胸膜摩擦音。如積液較少,或?yàn)槿~間積液時(shí),上述體征可不明顯。慢性結(jié)核性膿胸多伴患側(cè)胸廓塌陷、肋間隙變窄,可有杵狀指。胸膜肥厚時(shí)語音傳導(dǎo)增強(qiáng)。第十五頁，共34頁。4診斷結(jié)核性胸膜炎的診斷確切依據(jù)是胸液、胸膜經(jīng)鏡檢、培養(yǎng)或病理證實(shí)有結(jié)核菌存在。結(jié)核性胸膜炎單純經(jīng)無創(chuàng)的檢查是非常難確診的。目前臨床診斷大部分依靠胸液細(xì)胞分類淋巴細(xì)胞升高為主及生化中腺苷脫氨酶(ADA)水平升高。第十六頁，共34頁。4.1痰液檢查4.2結(jié)核菌素試驗(yàn)4.3影像第十七頁，共34頁。5胸腔穿刺5.1胸水檢查5.2涂片及培養(yǎng)5.3ADA5.4γ-干擾素和γ-干擾素釋放試驗(yàn)5.5聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)5.6胸膜活檢5.7胸腔鏡5.8其他診斷方法5.8.1細(xì)胞因子5.8.2代謝組學(xué)分析5.8.3積分模型5.9診斷流程5.10診斷方法第十八頁，共34頁。5.9診斷流程

結(jié)核性胸膜炎診斷第1步包括胸水生化、微生物學(xué)及痰抗酸染色。如果胸液為滲出液,細(xì)胞分類以淋巴細(xì)胞為主,且未發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞,ADA可作為初篩檢查。如果ADA超過70U/L,可以考慮為結(jié)核性胸膜炎,并進(jìn)行抗結(jié)核治療。如果ADA在40~70U/L之間,結(jié)核性胸膜炎可作為可能診斷,如患者臨床癥狀不典型,需行細(xì)針胸膜盲檢或胸腔鏡。如果ADA小于40U/L,不考慮結(jié)核性胸膜炎,沒有必要再進(jìn)行其他有關(guān)結(jié)核性胸膜炎的操作。如果患者有典型的結(jié)核性胸膜炎的臨床表現(xiàn),需胸膜活檢或胸腔鏡進(jìn)一步明確診斷[32]。見圖1第十九頁，共34頁。圖1結(jié)核性胸膜炎診斷流程第二十頁，共34頁。5.10診斷方法①起病較急,常有發(fā)熱、胸痛、干咳、呼吸困難等癥狀,既往有結(jié)核病史或結(jié)核病接觸史,發(fā)病前或發(fā)病時(shí)有關(guān)節(jié)痛、皰疹性結(jié)膜角膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑等結(jié)核超敏癥狀和體征。PPD強(qiáng)陽性也有重要參考意義,但陽性率為60%~70%。②胸片顯示肋胸膜腔或包裹性胸腔積液、葉間積液或肺底積液各相應(yīng)表現(xiàn)。第二十一頁，共34頁。③超聲有液性暗區(qū)及胸膜增厚表現(xiàn)。④胸腔穿刺可抽出以淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢的草黃色液,偶為血性滲液。⑤胸液抗酸染色(+)或培養(yǎng)(+)或PCR(+)而腫瘤細(xì)胞(-)及各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物(-)。⑥胸膜活檢結(jié)核菌培養(yǎng)(+)或組織病理有干酪壞死性肉芽腫改變。⑦胸液中ADA≥45~57U/ml或胸液ADA/血ADA比值>1.0~1.5、胸液中γ干擾素、TNF-α增高等。第二十二頁，共34頁。⑧抗結(jié)核治療,體溫迅速下降,胸液吸收乃至消失。凡具第1~4項(xiàng)合并第5~6項(xiàng)中任何一項(xiàng)者可確診第7~8項(xiàng)具有重要臨床參考意義[33]。

盡管結(jié)核性胸膜炎的診斷技術(shù)及方法的研究有了較大的推進(jìn),但仍有約20%結(jié)核性胸膜炎經(jīng)多方面檢查不能明確病因。

結(jié)核性胸膜炎的診斷對臨床來說仍是一大挑戰(zhàn),在所有檢查中,ADA和IFN-γ敏感度及特異度最高,但它們僅僅是炎癥反應(yīng)過程中的生物標(biāo)志物,并不能證實(shí)就是存在結(jié)核菌。PCR技術(shù)和血清學(xué)檢查不斷進(jìn)展,但仍需提高其敏感度。

孔忠順等[34]認(rèn)為仍需通過新的技術(shù)和手段尋找新的結(jié)核性胸膜炎診斷技術(shù)及方法,并采用大數(shù)據(jù)研究的手段,建立可自我完善更新的動(dòng)態(tài)結(jié)核性胸膜炎綜合診斷策略。第二十三頁，共34頁。6治療6.1抗結(jié)核藥物結(jié)核性胸膜炎的化療原則與活動(dòng)性結(jié)核相同,堅(jiān)持早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程及足量的五大原則。其中早期治療較肺結(jié)核更為重要。我國針對結(jié)核性胸膜炎的化學(xué)治療方案推薦為[35]:①2HRZE/10HRE;強(qiáng)化期:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇每日1次;繼續(xù)期:異煙肼、利福平、乙胺丁醇,每日1次,共10個(gè)月;第二十四頁，共34頁。②2H3R3Z3E3/10H3R3E3;強(qiáng)化期:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇,隔日1次;繼續(xù)期:異煙肼、利福平、乙胺丁醇,隔日1次,共10個(gè)月。不少學(xué)者認(rèn)為,結(jié)核性胸膜炎是少菌的,可采用6個(gè)月方案。

馬玙教授認(rèn)為結(jié)核性胸膜炎的發(fā)生與傳播途徑不同,不能一概而論。如在高耐藥地區(qū)宜采用HRZE方案,免疫功能低下患者療程宜12個(gè)月或以上,同時(shí)并發(fā)活動(dòng)性肺結(jié)核或肺外結(jié)核、胸膜炎來源于胸椎結(jié)核、肺門縱隔淋巴結(jié)核、或并發(fā)于全身播散性結(jié)核病時(shí)療程也宜長至12個(gè)月或以上。第二十五頁，共34頁。

結(jié)核性胸膜炎與其他類型結(jié)核病一樣,在強(qiáng)化期治療中可出現(xiàn)暫時(shí)惡化現(xiàn)象與治療效果相反的矛盾反應(yīng),也稱為類赫氏反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí),應(yīng)首先考慮類赫氏反應(yīng)[36],并繼續(xù)維持原方案:①新增肺內(nèi)結(jié)節(jié)影在治療2~4個(gè)月出現(xiàn),病灶在外周胸膜下或葉間裂旁,胸液基本吸收;②無明顯發(fā)熱中毒癥狀和白細(xì)胞異常等明顯肺部感染的依據(jù);③癌胚抗原(CEA)正常,以及和腫瘤惡化的倍增時(shí)間不相符;④無耐藥結(jié)核病的細(xì)菌學(xué)依據(jù)。第二十六頁，共34頁。6.2胸腔穿刺、置管及注藥

胸液中纖維蛋白不斷沉積、細(xì)胞碎片阻塞和組織炎癥對淋巴管的壓迫易導(dǎo)致胸膜肥厚、粘連,常規(guī)胸腔穿刺不能1次將積液全部抽取,反復(fù)多次胸穿也不能解決已形成的纖維分隔,胸腔置管在治療結(jié)核性胸膜炎取得較好效果,有研究認(rèn)為應(yīng)用彈性導(dǎo)絲分割加中心靜脈導(dǎo)管內(nèi)置術(shù)[37],纏繞胸水中的纖維漂浮物減少分隔形成,并可把胸腔內(nèi)已形成的粘連帶絞開,破壞包裹形成的小房,有利于胸液完全抽出,減少并發(fā)癥。第二十七頁，共34頁。

當(dāng)胸液吸收緩慢、逐漸局限化,或有形成膿胸趨向者,可考慮注入異煙肼及(或)鏈霉素(阿米卡星)及(或)利福霉素等以提高局部藥物濃度,還可并用地塞米松,以防止形成分房性積液及胸膜肥厚[33]。第二十八頁，共34頁。6.3糖皮質(zhì)激素

早期使用激素可以迅速的緩解中毒癥狀,減少和防止胸膜增厚粘連,但是不良反應(yīng)的發(fā)生率將增高[38]。

目前將結(jié)核性胸膜炎視為并用糖皮質(zhì)激素的相對適應(yīng)證,如并發(fā)心包炎、腦膜炎或大量胸液、積液增長迅速、高熱不退則在有效抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上并用,患者如果出現(xiàn)了胸膜增厚情況或者屬于慢性結(jié)核性胸膜炎癥狀,不適合激素。第二十九頁，共34頁。6.4手術(shù)

結(jié)核性膿胸、膿氣胸并胸膜支氣管瘺多數(shù)患者最終需外科手術(shù)治療,術(shù)前可在全身治療的同時(shí)行閉式引流,逐漸縮小