精神藥物進展

精神藥物進展第一頁，共五十頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容精神藥物的概念精神藥物的分類精神障礙治療的歷史精神藥物的發(fā)展各類精神藥物的發(fā)展精神藥物的使用原則和注意事項第二頁，共五十頁，2022年，8月28日精神藥物的概念

一般來講，凡能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并對人類的認知、情感和行為等精神活動有影響的藥物統(tǒng)稱為精神藥物（psychotropicdrug）。擬精神病藥物（psychotomimeticdrug）精神病治療藥物（therapeuticdrug）第三頁，共五十頁，2022年，8月28日精神藥物的概念

Drugsthathaveeffectsmainlyonmentalsymptomsarecalledpsychotropic.

——OxfordPsychiatry第四頁，共五十頁，2022年，8月28日精神藥物的分類抗精神病藥物Antipsychotics抗抑郁藥物Antidepressants心境穩(wěn)定劑Moodstabilizer抗焦慮藥物Anxiolytic鎮(zhèn)靜催眠藥物Hypnotics精神興奮劑Psychostimulant——OxfordPsychiatry第五頁，共五十頁，2022年，8月28日精神藥物的分類抗精神病藥物Antipsychotics抗抑郁藥物Antidepressants心境穩(wěn)定劑Moodstabilizer抗焦慮藥物Anxiolytic催眠藥物Hypnotic------CNSNews第六頁，共五十頁，2022年，8月28日精神疾病治療的歷史精神疾病的治療最早可以追溯到古代近代醫(yī)學(xué)的發(fā)展促進了精神疾病的治療，20世紀初以物理療法為主，如：放血療法、發(fā)熱療法、瀉法、睡眠和冬眠療法等。藥物治療已經(jīng)有數(shù)百年的歷史，如鴉片、抗膽堿能藥物等，鎮(zhèn)靜藥物等，但精神疾病的藥物治療起步較晚。精神藥物治療起始于20世紀50年代。半個世紀以來精神藥物的發(fā)展迅速第七頁，共五十頁，2022年，8月28日精神疾病治療大事記1934年胰島素休克治療1936年前額葉腦白質(zhì)切除術(shù)1936年Metrazole抽搐治療1938年電抽搐治療1949年鋰鹽1952年氯丙嗪被Delay等首次應(yīng)用于臨床1954年Benzodiazepines第八頁，共五十頁，2022年，8月28日精神疾病治療大事記1957年異煙酰異丙肼1957年丙咪嗪1960年氯氮平合成，但不久由于粒缺而打入冷宮1966年丙戊酸鹽用于治療雙相障礙1967年氯丙咪嗪用于治療強迫癥1971年卡馬西平用于治療雙相障礙1988年第一個SSRI被批準用于臨床第九頁，共五十頁，2022年，8月28日精神疾病治療大事記1988年氯氮平用于治療難治性精神分裂癥1994年利培酮通過美國FDA批準1996年奧氮平上市2002年阿立哌唑獲美國FDA批準第十頁，共五十頁，2022年，8月28日精神分裂癥治療的發(fā)展30s40s50s60s70s80s90s00sECT氯氮平利培酮胰島素氯丙嗪氟哌啶醇奧氮平氟奮乃靜思瑞康硫利達嗪齊哌西酮奮乃靜阿立哌唑第十一頁，共五十頁，2022年，8月28日胰島素休克治療1933年，Sakel首次將胰島素休克（ICT）引入精神障礙的治療。療程60次左右，不良反應(yīng)較明顯，1%的死亡率。曾在歐洲廣泛使用。對精神癥狀具有奇跡般的改善作用。隨著氯丙嗪的引入，胰島素休克治療逐漸被淘汰，目前仍有胰島素低血糖治療。第十二頁，共五十頁，2022年，8月28日電抽搐治療

（Electroconvulsivetherapy)與胰島素休克治療幾乎同時用于臨床Metrazole抽搐治療電抽搐治療較強的生命力，至今仍在臨床治療中占有一席之地隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展——改良電抽搐適用于急性精神障礙，尤其是嚴重自殺、拒食、興奮沖動的患者，藥物治療效果欠佳的患者。第十三頁，共五十頁，2022年，8月28日抗精神病藥物的發(fā)展氯丙嗪的引入開始了精神藥物治療的先河，第一代抗精神病藥物在隨后的30~40年間迅速發(fā)展。80年代起第二代抗精神病藥物問世2002年第三代抗精神病藥物誕生，阿立哌唑（Aripiprazole)第十四頁，共五十頁，2022年，8月28日多巴胺通路黑質(zhì)紋狀體通路——與運動功能有關(guān)中腦邊緣系統(tǒng)通路——與精神病的陽性癥狀有關(guān)中腦皮層通路——與陰性癥狀和情感癥狀有關(guān)漏斗結(jié)節(jié)通路——與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有關(guān)第十五頁，共五十頁，2022年，8月28日第一代抗精神病藥物以氯丙嗪和氟哌啶醇為代表的抗精神病藥物主要通過阻斷多巴胺受體而發(fā)揮作用作用譜較窄，主要對陽性癥狀較明顯的藥物不良反應(yīng)，EPS和TD耐受性較差，依從性不高第十六頁，共五十頁，2022年，8月28日第一代抗精神病藥物酚噻嗪類 氯丙嗪（Chlopromazine）甲硫噠嗪（Thioridazine）奮乃靜（Perphenazine）三氟拉嗪（Trifluoperazine）氟奮乃靜（Fluphenazine）硫雜蒽類氯丙噻噸（泰爾登）（Chlorprothixene）氟哌噻噸（三氟噻噸）（Clopenthixol）氯哌噻噸（氯噻噸）（Flupenthixol）丁酰苯類氟哌啶醇（Haloperidal）苯甲酰胺類舒必利（Sulpiride）第十七頁，共五十頁，2022年，8月28日氯丙嗪2-4h達峰，一周左右達穩(wěn)態(tài)水平，半衰期28-35小時易過血腦屏障和胎盤屏障代謝產(chǎn)物百余種急性期200-600mg/d陽性癥狀，興奮激越過度鎮(zhèn)靜，抗膽堿能樣作用，明顯的心血管反應(yīng)和致痙攣作用第十八頁，共五十頁，2022年，8月28日第一代藥物的局限性不能改善認知功能：可能使記憶惡化陰性癥狀作用微?。嚎赡芾^發(fā)陰性癥狀約30%患者其陽性癥狀不能有效緩解引發(fā)錐體外系和TD的比例較高患者依從性不好對工作能力的改善作用較小第十九頁，共五十頁，2022年，8月28日第二代抗精神病藥物的分類多受體結(jié)合：奧氮平、氯氮平、奎硫平主要為5-HT2受體結(jié)合：利培酮、齊哌西酮主要為選擇性的D2受體結(jié)合：阿米舒必利第二十頁，共五十頁，2022年，8月28日氯氮平首先不應(yīng)作為一線藥物使用，尤其是首發(fā)病人適用于對其他藥物缺乏療效的患者適用于無法耐受其他藥物不良反應(yīng)的患者特別注意定期監(jiān)測血白細胞和分類特別關(guān)注心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)第二十一頁，共五十頁，2022年，8月28日利培酮代謝產(chǎn)物9-羥利培酮：CYP2D6食物不影響吸收過量中毒藥物相互作用：氟西汀、帕羅西汀、卡馬西平與心境穩(wěn)定劑合并：雙相情感障礙，尤其是躁狂發(fā)作不良反應(yīng)：錐體外系、催乳素、鎮(zhèn)靜、頭暈第二十二頁，共五十頁，2022年，8月28日奧氮平噻吩苯二氮卓類衍生物CYP1A2、CYP2D6代謝：活性代謝產(chǎn)物尚未發(fā)現(xiàn)多受體作用藥物阻斷苯環(huán)己啶（PCP）效應(yīng)：作用涉及谷氨酸系統(tǒng)（S的谷氨酸功能低下假說）過量中毒：中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、心動過速、和錐體外系不良反應(yīng)，非常類似惡性綜合征；致死藥物相互作用：乙醇、吸煙、西米替丁、卡馬西平第二十三頁，共五十頁，2022年，8月28日第二代抗精神病藥物的優(yōu)勢作用機制不同，D2和5-HT2的雙重作用除對陽性癥狀外，對陰性癥狀、情感癥狀、認知損害均有治療作用不良反應(yīng)相對較少且輕，尤其是EPS和TD，較少催乳素升高良好的耐受性和依從性第二十四頁，共五十頁，2022年，8月28日阿立哌唑美國百時美-施貴寶和日本大冢制藥公司(Otsuka)開發(fā)(Aripiprazole)，已經(jīng)獲得美國FDA批準。1988年開發(fā)的多巴胺D2受體/5-HT1A受體部分激動劑，5-HT2A受體拮抗劑，對多巴胺—5羥色胺系統(tǒng)有穩(wěn)定作用，因此與現(xiàn)已上市的典型及非典型抗精神病藥的作用機理完全不同。其III期臨床的試驗資料顯示治療精神分裂癥的療效與氟哌啶醇相仿，能較好耐受，且具有明顯優(yōu)點。極少數(shù)病人在服藥期間出現(xiàn)了臨床上可見的體重增加及高泌乳血癥。第二十五頁，共五十頁，2022年，8月28日三代藥物作用機制的不同第一代藥物的受體作用譜較窄——主要作用于邊緣系統(tǒng)的多巴胺（D2）受體，拮抗亢進的多巴胺功能。第二代藥物的作用譜較廣——D2和5-HT2受體，平衡多巴胺和5-羥色胺功能。第三代藥物的作用機制完全不同——多巴胺受體的部分激動劑，阿立哌唑是個代表。第二十六頁，共五十頁，2022年，8月28日長效抗精神病藥物藥物+酯類：溶解于芝麻油中注射

長效氟奮乃靜、長效氟哌啶醇藥物逐漸從油媒介物中擴散進入周圍組織，限速步驟為藥物的擴散速度。達到穩(wěn)態(tài)慢，消除也慢。微粒結(jié)晶水溶液

口服五氟利多在體內(nèi)形成微粒結(jié)晶儲存庫，然后在組織中緩慢溶解釋放第二十七頁，共五十頁，2022年，8月28日長效制劑適用于恢復(fù)期的維持治療，而不宜在急性期的患者使用依從性好的患者可以口服，而差者宜注射長效制劑能有效的保證患者的鞏固治療，預(yù)防復(fù)發(fā)宜從小劑量開始，縮短注射間隔并不能提高療效第二十八頁，共五十頁，2022年，8月28日療效不好時的思考患者是否遵醫(yī)囑服藥？按時按量？療程是否足夠？是否合并用藥？診斷是否正確？第二十九頁，共五十頁，2022年，8月28日心境穩(wěn)定劑的發(fā)展心境穩(wěn)定劑——以前也稱抗躁狂藥Cade于1949年首次發(fā)現(xiàn)鋰鹽能減輕躁狂癥狀?？刂圃昕?，預(yù)防復(fù)發(fā)1966年丙戊酸鈉用于治療雙相障礙1971年卡馬西平用于治療雙相障礙候補心境穩(wěn)定劑：利培酮、奧氮平、拉莫三嗪、加巴噴丁、妥泰等第三十頁，共五十頁，2022年，8月28日拉莫三嗪合用治療快速循環(huán)型及雙相抑郁發(fā)作，也可作為難治性抑郁的增效劑，但對雙相躁狂療效不好對藥酶無自身誘導(dǎo)作用半衰期24h：卡馬西平加速代謝，丙戊酸抑制代謝第三十一頁，共五十頁，2022年，8月28日托吡酯（妥泰）新的抗抽搐藥抗躁狂優(yōu)于抗抑郁對抑郁及快速循環(huán)有效100-300mg/d半衰期21h第三十二頁，共五十頁，2022年，8月28日抗抑郁藥物的發(fā)展50年代第一個三環(huán)類抗抑郁藥——丙咪嗪誕生（1957，Kuhn）單胺氧化酶抑制劑（異丙肼，1957，KraneandKline）作為二線藥物，用于不典型的抑郁癥，（焦慮、神經(jīng)癥性、睡眠過多、食欲旺盛）SSRI（70年代研制，80年代上市）其他抗抑郁藥例如SNRI（90年代上市）第三十三頁，共五十頁，2022年，8月28日其他新型抗抑郁藥物

噻萘普汀（Tianepine），商品名達體朗（Tatinol）。該藥的作用機制非常獨特，為選擇性增加5－HT系統(tǒng)功能，促進突觸前膜對5－HT的再攝取從而減少突觸對5－HT的利用。曲唑酮（Trazodone），商品名是美抒玉，為一種三唑吡啶類抗抑郁藥，是5－HT2A受體的拮抗劑及5－HT再攝取抑制劑，同時能輕度抑制去甲腎上腺素的再攝取。第三十四頁，共五十頁，2022年，8月28日其他新型抗抑郁藥物萬拉法新（Venlafaxine），商品名博樂欣和怡諾思，是5－HT/NE再攝取抑制劑。米他扎平（Mirtazapine），商品名瑞美隆，是NE/5－HT選擇性拮抗劑的代表藥物，其作用機制比較特殊，它并不直接抑制5－HT或NE的再攝取，而是通過阻斷突觸前膜α2-腎上腺素能自身受體，從而增加NE的釋放，增強NE能神經(jīng)傳遞；并刺激5－HT能神經(jīng)元胞體上興奮性的α1-腎上腺素受體，使5－HT能神經(jīng)元放電增加，5－HT釋放增加。第三十五頁，共五十頁，2022年，8月28日其他新型抗抑郁藥物安非他酮（Bupropion），是一種胺基酮，自身對多巴胺（DA）有一定的再攝取抑制作用，而代謝產(chǎn)物羥化安非他酮對DA和NE都有再攝取抑制作用。納法唑酮（Nefazodone），它的作用機制是拮抗5－HT2A受體及抑制5－HT和NE的再攝取，從而增強5－HT和NE系統(tǒng)的功能。第三十六頁，共五十頁，2022年，8月28日其他新型抗抑郁藥物路優(yōu)泰（Neurostan），是從圣?約翰草（SaintJohn’sWort，貫葉連翹）中提取的第一個抗抑郁植物藥。路優(yōu)泰是一種多組分藥物，含有貫葉金絲桃素、金絲桃素、黃酮等活性成分。它能夠同時非特異性抑制去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）的重吸收，第三十七頁，共五十頁，2022年，8月28日新型抗抑郁藥物的優(yōu)點療效肯定半衰期較長，服用方便不良反應(yīng)小，過量安全依從性提高特別注意藥物的相互作用第三十八頁，共五十頁，2022年，8月28日劑量選擇的影響因素LowerDosesEuropeGeneralPracticeMedicalPracticeElderlyFemaleMildDepressionFirstEpisodeNoPriorTreatmentPriorResponsePriorIntoleranceHigherDosesU.S.PsychiatricPracticeClinicalTrialYoungAdultMaleSevereDepressionRecurrentDepressionhPriorNonresponsePriorTolerance第三十九頁，共五十頁，2022年，8月28日抗焦慮藥物的發(fā)展巴比妥類抗焦慮藥物苯二氮卓類抗焦慮藥物非苯二氮卓類抗焦慮藥物第四十頁，共五十頁，2022年，8月28日苯二氮卓類抗焦慮藥物抗焦慮作用鎮(zhèn)靜和催眠作用肌肉松弛作用抗抽搐作用常用的藥物是羅拉、阿普唑侖、氯硝西泮等，鎮(zhèn)靜作用相對較弱的適宜抗焦慮。第四十一頁，共五十頁，2022年，8月28日非苯二氮卓類抗焦慮藥物丁螺環(huán)酮（buspirone）是通過興奮5-HT1A受體而產(chǎn)生抗焦慮作用。該受體亞型主要存在于腦干的α神經(jīng)元。坦度螺酮（tandospirone）該藥選擇性作用于大腦邊緣系統(tǒng)高密度分布的5－HT1A受體，抑制在焦慮狀態(tài)下亢進的5－HT能神經(jīng)系統(tǒng)，由此而發(fā)揮抗焦慮作用。第四十二頁，共五十頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)靜催眠藥物的發(fā)展巴比妥類

苯二氮卓類非苯二氮卓類第四十三頁，共五十頁，2022年，8月28日巴比妥類主要用于抗驚厥、抗癲癇和麻醉。本類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用有劑量依賴關(guān)系，即隨劑量增加相應(yīng)出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉和中樞麻痹，與苯二氮卓類相比安全性較差。苯二氮卓類以地西泮為代表，此類藥物鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥抗癲癇、中樞肌松作用，和相應(yīng)的臨床應(yīng)用。第四十四頁，共五十頁，2022年，8月28日苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥按作用時間的長短分為短效、中效和長效按使用方法分為口服和非腸道給藥不宜長期服用宜選用短效老年人和體弱者應(yīng)慎重缺點是依賴和耐受性提高，無力，及宿醉效應(yīng)第四十五頁，共五十頁，2022年，8月28日非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥Zopiclone（佐匹克隆，憶夢返）改善睡眠質(zhì)量方面與長效苯二氮卓類藥物相似，在縮短入睡時間上與短效苯二氮卓類藥物相近，服藥后殘余效應(yīng)和宿