臨床藥物治療學(xué)第三章藥物治療臨床藥理學(xué)基礎(chǔ)

第一節(jié)臨床藥效學(xué)第一頁(yè)，共59頁(yè)。一、藥物的作用（一）概念藥物作用:是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性藥物效應(yīng):是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性作用與效應(yīng)的區(qū)別第二頁(yè)，共59頁(yè)。阿托品M受體激動(dòng)作用擴(kuò)瞳效應(yīng)第三頁(yè)，共59頁(yè)。（二）藥物治療作用分類1、根據(jù)用藥目的分為（1）對(duì)因治療(治本）（2）對(duì)癥治療（治標(biāo)）急則治標(biāo),緩則治本,應(yīng)標(biāo)本兼治。2、根據(jù)作用部位分為（1）局部作用：吸收入血之前在用藥部位產(chǎn)生的作用，如硫酸鎂導(dǎo)瀉等（2）全身作用（吸收作用）：吸收入血后產(chǎn)生的作用第四頁(yè)，共59頁(yè)。3、根據(jù)作用產(chǎn)生的先后順序，可分為（1）原發(fā)作用（直接作用）：藥物對(duì)機(jī)體先產(chǎn)生的作用鈣通道阻滯劑降壓作用（2）繼發(fā)作用（間接作用）：由藥物原發(fā)作用引起的進(jìn)一步作用鈣通道阻滯劑降壓作用，反射性交感活性增強(qiáng)，導(dǎo)致心率增快第五頁(yè)，共59頁(yè)。（三）藥物的不良反應(yīng)副反應(yīng)（sidereaction)指藥物在治療劑量時(shí)產(chǎn)生與治療目的無(wú)關(guān)的作用。可隨治療目的改變。毒性反應(yīng)（toxicreaction)指藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而引起機(jī)體損害性反應(yīng)。急性毒性：毒性反應(yīng)因劑量過(guò)大而立即發(fā)生。CVS、CNS、R長(zhǎng)期毒性：因長(zhǎng)期使用而逐漸發(fā)生的毒性。肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌第六頁(yè)，共59頁(yè)。變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）定義：指少數(shù)人對(duì)某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)。特點(diǎn)：免疫反應(yīng)，與劑量無(wú)關(guān)，與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)，藥理性拮抗藥無(wú)效表現(xiàn)：（1）過(guò)敏性休克：快速過(guò)敏反應(yīng)（2）免疫復(fù)合體反應(yīng)（IgG與致敏藥＋補(bǔ)體系統(tǒng)）（3）細(xì)胞毒性反應(yīng)（4）遲發(fā)性細(xì)胞反應(yīng)第七頁(yè)，共59頁(yè)。后遺效應(yīng)指停藥后原血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。特異質(zhì)反應(yīng)某些病人對(duì)某些藥物特別敏感，產(chǎn)生作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng)。反應(yīng)與藥物的固有藥理作用基本一致。第八頁(yè)，共59頁(yè)。三致作用（致癌、致畸、致突變）藥物依賴性是指患者連續(xù)使用某些藥物后，產(chǎn)生一種不可停用的渴求現(xiàn)象。（1）生理依賴性（成癮性）指反復(fù)使用某些藥物后造成一種身體適應(yīng)狀態(tài)，中斷用藥可導(dǎo)致戒斷癥狀。（2）心理依賴性：中斷用藥無(wú)明顯戒斷癥狀依賴性藥物的分類（1）麻醉藥品：?jiǎn)岱鹊龋?）精神藥品：鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥（3）其他：煙……第九頁(yè)，共59頁(yè)。二、藥物作用的受體學(xué)說(shuō)（一）概念：1、受體：是存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的一種能選擇性地同相應(yīng)的遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物等相結(jié)合，并能產(chǎn)生特定生理效應(yīng)的一種大分子物質(zhì)（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。2、配體：是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。3、受點(diǎn)：受體某個(gè)部位的構(gòu)象具有高度選擇性，能正確識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體，這種特異的結(jié)合部位稱受點(diǎn)。第十頁(yè)，共59頁(yè)。（二）受體的類型：1、細(xì)胞膜受體2、胞漿受體3、細(xì)胞核受體1、特異性2、敏感性（生物放大系統(tǒng)，第二信使）3、飽和性4、可逆性（三）受體的特點(diǎn)：（四）受體特異性的相對(duì)性：出現(xiàn)副作用和毒性的基礎(chǔ)第十一頁(yè)，共59頁(yè)。（五）受體與藥物的結(jié)合1、結(jié)合方式：非共價(jià)鍵、共價(jià)鍵后者牢固，藥效持久2、產(chǎn)生生理效應(yīng)的必須條件：親和力：是指藥物與受體結(jié)合的能力。是作用強(qiáng)度的決定因素。內(nèi)在活性：是指藥物與受體結(jié)合引起受體激動(dòng)產(chǎn)生效應(yīng)的能力。是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。第十二頁(yè)，共59頁(yè)。3、分類：激動(dòng)劑：指與受體既有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性的藥物。拮抗劑：指與受體具有較強(qiáng)的親和力，而無(wú)內(nèi)在活性的藥物。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑：可逆性結(jié)合，降低激動(dòng)藥與受體的親和力，但不降低其內(nèi)在活性非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑：不可逆性結(jié)合，既降低激動(dòng)藥與受體的親和力，又降低其內(nèi)在活性部分激動(dòng)劑：具有激動(dòng)藥和拮抗藥雙重特性。與受體的親和力較強(qiáng)，但內(nèi)在活性較弱。第十三頁(yè)，共59頁(yè)。（六）受體儲(chǔ)備

激動(dòng)劑產(chǎn)生最大效應(yīng)時(shí)，仍存在未被占領(lǐng)的受體（七）受體調(diào)節(jié)（數(shù)目、親和力）1、衰減性調(diào)節(jié)（激動(dòng)劑、高濃度）敏感性降低、耐受2、上增性調(diào)節(jié)（拮抗劑、低濃度）增敏、反跳3、同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)（八）藥物－受體作用學(xué)說(shuō)1、占領(lǐng)學(xué)說(shuō)2、速率學(xué)說(shuō)3、二態(tài)學(xué)說(shuō)（活化狀態(tài)和靜息狀態(tài)）第十四頁(yè)，共59頁(yè)。（九）跨膜信息傳遞的受體分類

1、門(mén)控離子通道受體2、G蛋白耦聯(lián)受體3、酪氨酸激酶受體4、細(xì)胞內(nèi)受體5、細(xì)胞因子受體6、其他第十五頁(yè)，共59頁(yè)。（十）跨膜信息傳遞1、第一信使：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子2、第二信使：第一信使作用于靶細(xì)胞后刺激胞漿產(chǎn)生的信息分子。cAMPcGMPIP3,DAGCa2+G蛋白第十六頁(yè)，共59頁(yè)。二、藥物作用的非受體機(jī)制1、影響酶：抑制、激活、復(fù)活、誘導(dǎo)、生成或補(bǔ)充2、影響離子通道：控制離子轉(zhuǎn)運(yùn)3、影響轉(zhuǎn)運(yùn)：鈉離子排出4、影響代謝：抗腫瘤藥很多5、影響免疫6、理化反應(yīng)7、導(dǎo)入基因第十七頁(yè)，共59頁(yè)。三、藥物的量效關(guān)系及時(shí)效關(guān)系（一）劑量：無(wú)效量最小有效量（閾劑量）：剛引起藥理效應(yīng)的劑量治療量（常用量）：比閾劑量大而小于極量的劑量最大有效量（極量）：引起最大效應(yīng)而不出現(xiàn)中毒的劑量最小中毒量致死量第十八頁(yè)，共59頁(yè)。無(wú)效量最小有效量常用量極量最小中毒量中毒量最小致死量致死量第十九頁(yè)，共59頁(yè)。（二）量效曲線1、量反應(yīng)的量效曲線2、質(zhì)反應(yīng)（全或無(wú)反應(yīng)）量效曲線第二十頁(yè)，共59頁(yè)。量反應(yīng)的量-效曲線第二十一頁(yè)，共59頁(yè)。量反應(yīng)曲線的特征強(qiáng)度、效能、量效變化速度和差異。強(qiáng)度（效價(jià)）：指藥物作用強(qiáng)弱的程度。效能：指藥物產(chǎn)生的最大效應(yīng)，以藥物作用指標(biāo)的最大數(shù)值表示。量效變化速度差異（生物變異性）第二十二頁(yè)，共59頁(yè)。質(zhì)反應(yīng)的量效曲線（頻率分布曲線、累加量效曲線）第二十三頁(yè)，共59頁(yè)。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)半數(shù)有效量（ED50）半數(shù)中毒量（TD50）半數(shù)致死量（LD50）治療指數(shù)（TI）＝LD50/ED50

可靠安全系數(shù)（CSF）＝LD1/ED99安全范圍ED95~LD5之間對(duì)數(shù)值差第二十四頁(yè)，共59頁(yè)。第二節(jié)、臨床藥動(dòng)學(xué)第二十五頁(yè)，共59頁(yè)。研究?jī)?nèi)容研究藥物在體內(nèi)變化過(guò)程(ADME)的規(guī)律及影響因素：四個(gè)變化過(guò)程吸收(Absorption)分布(Distribution)轉(zhuǎn)化(Metablisom)排泄(Excretion)研究藥物（濃度）隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)（或速率）過(guò)程數(shù)學(xué)圖表第二十六頁(yè)，共59頁(yè)。吸收定義：藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程靜脈給藥直接入血，無(wú)吸收過(guò)程起效快慢：靜脈注射皮下注射肌肉注射吸入，舌下直腸口服貼皮>>>>>>第二十七頁(yè)，共59頁(yè)。第二十八頁(yè)，共59頁(yè)。一、消化道給藥1、口服(peros)吸收部位：主要小腸粘膜口服藥吸收的影響因素:藥物因素：酸堿、劑型、生物利用度、穩(wěn)定性胃腸方面因素：蠕動(dòng)、血流首過(guò)消除效應(yīng)：▲▲其他：吸收部位的pH值…第二十九頁(yè)，共59頁(yè)。首過(guò)消除(firstpasselimination)：藥物在胃腸道吸收后先經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，再進(jìn)入體循環(huán)。其在腸粘膜和肝臟中極易被代謝滅活，使得其進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首過(guò)消除。首過(guò)消除明顯的藥物不宜口服：硝酸甘油，95%存在飽和性，給藥劑量↑，血藥濃度加大第三十頁(yè)，共59頁(yè)?？诜o藥特點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)方便引起胃腸道反應(yīng)吸收率受許多因素的影響不適用于昏迷、抽搐及嘔吐患者第三十一頁(yè)，共59頁(yè)。2、舌下給藥(sublingual)：硝酸甘油吸收部位：粘膜特點(diǎn)：經(jīng)舌下靜脈直接進(jìn)入血液循環(huán)，起效快不被消化液破壞不經(jīng)肝臟，無(wú)首過(guò)效應(yīng)3、直腸給藥(perrectum)吸收部位：直腸粘膜特點(diǎn)：避免上消化道刺激性適用于胃腸反應(yīng)重或口服有困難者應(yīng)用不方便，吸收受限第三十二頁(yè)，共59頁(yè)。二、注射給藥皮下注射(sc)肌內(nèi)注射(im)靜脈注射(iv)靜脈滴注(ivindrop)特點(diǎn)：適用于消化道吸收不好的藥物適用于首過(guò)消除明顯的藥物起效更快第三十三頁(yè)，共59頁(yè)。不同的注射方式靜脈注射：危急病人，緩慢（靜脈滴注）肌肉注射：吸收快、維持時(shí)間長(zhǎng)局部疼痛、組織壞死注射液量<5ml皮下注射：吸收慢，維持時(shí)間長(zhǎng)，注射方便不適用于油劑或刺激性較大的藥物注射液量2-3ml

皮內(nèi)注射：皮膚試驗(yàn)或疫苗，<=0.1ml/次第三十四頁(yè)，共59頁(yè)。三、吸入給藥經(jīng)呼吸道由肺泡表面吸收吸收快氣體、揮發(fā)性藥物第三十五頁(yè)，共59頁(yè)。分布定義：藥物吸收后隨血液循環(huán)到各組織器官的過(guò)程稱為分布。第三十六頁(yè)，共59頁(yè)。影響藥物分布的因素：1、血漿蛋白結(jié)合率：藥物在血漿中與血漿蛋白結(jié)合：D（游離型藥物）+P≒DP（結(jié)合型藥物）結(jié)合型藥物：貯存形式，無(wú)活性，不代謝，不轉(zhuǎn)運(yùn)，不排泄。特點(diǎn)：飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性。第三十七頁(yè)，共59頁(yè)。2、細(xì)胞膜屏障（1）血腦屏障：指血漿與腦細(xì)胞、腦脊液之間的屏障。一般藥物難以透過(guò)血腦屏障。例1：磺胺嘧啶（SD）通透性>磺胺噻唑，所以為治療化膿性腦膜炎的首選藥。例2：左旋多巴治療帕金森?。?）胎盤(pán)屏障：將母嬰之間血液分開(kāi)，但與一般毛細(xì)血管無(wú)顯著差異，不能保證胎兒免遭外源性化合物的影響．（3）血－眼、血－關(guān)節(jié)屏障：局部直接給藥第三十八頁(yè)，共59頁(yè)。3、體液pH值：胞外：pH7.4

胞內(nèi)：pH7.0弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度高，弱酸性藥物在細(xì)胞外濃度高。例：治療苯巴比妥（弱酸）中毒的方法及機(jī)理？（1）堿化血液促使藥物迅速由細(xì)胞內(nèi)向血漿轉(zhuǎn)移（2）堿化尿液減少藥物在腎小管的重吸收。第三十九頁(yè)，共59頁(yè)。轉(zhuǎn)化定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為轉(zhuǎn)化或生物轉(zhuǎn)化。器官：肝臟。1、藥物轉(zhuǎn)化的方式與步驟第I時(shí)相：氧化、還原、水解（引入或暴露極性集團(tuán)）第II時(shí)相：結(jié)合（生成易溶于水、極性高的藥物，易于排出體外）第四十頁(yè)，共59頁(yè)。2、轉(zhuǎn)化的意義滅活：大部分活化：少部分，阿斯匹林第四十一頁(yè)，共59頁(yè)。3、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)分類：專一性酶類：膽堿酯酶非專一性酶類（混合功能氧化酶系統(tǒng)）肝藥酶（肝臟微粒體細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)）70余種針對(duì)數(shù)百種藥物組成：血紅蛋白類＋黃素蛋白類＋磷脂類第四十二頁(yè)，共59頁(yè)。藥酶誘導(dǎo)劑：凡能增強(qiáng)藥酶活性的藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑。藥酶抑制劑：凡能抑制藥酶活性的藥物稱為藥酶抑制劑。效應(yīng)：增強(qiáng)或減弱自身轉(zhuǎn)化；增強(qiáng)或減弱其它藥物的效應(yīng)。常見(jiàn)的藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑：了解第四十三頁(yè)，共59頁(yè)。排泄定義：藥物及其代謝產(chǎn)物被排出體外的過(guò)程稱為排泄。排泄途徑1、腎臟：腎小球?yàn)V過(guò)：大多數(shù)藥物腎小管被動(dòng)重吸收：部分脂溶性高，非解離型藥物，重吸收多腎小管主動(dòng)分泌:存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制丙磺舒抑制青霉素主動(dòng)分泌影響因素：血漿結(jié)合率；腎血流量第四十四頁(yè)，共59頁(yè)。2、膽汁肝腸循環(huán)(hepato-enteralcirculation):如：洋地黃類藥物肝腸循環(huán)→血漿t1/2延長(zhǎng)第四十五頁(yè)，共59頁(yè)。3、其它唾液：血藥濃度監(jiān)測(cè)乳汁：堿性藥物排泄多汗液：尿毒癥時(shí)的尿素淚液：利福霉素鈉→血紅色眼淚第四十六頁(yè)，共59頁(yè)。▲藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些重要概念藥物代謝是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，因此為了定量研究，必須引入動(dòng)力學(xué)概念。特點(diǎn)：用曲線圖、數(shù)學(xué)方程、參數(shù)來(lái)描述藥物代謝的過(guò)程1、藥物濃度－時(shí)間曲線2、生物利用度（F）3、藥物消除類型（一級(jí)動(dòng)力學(xué)、零級(jí)動(dòng)力學(xué)）4、半衰期（t1/2)及多次用藥的藥－時(shí)曲線5、房室模型（一室模型、二室模型）第四十七頁(yè)，共59頁(yè)。1.藥物濃度－時(shí)間曲線(time-concentrationcurve)：時(shí)量曲線第四十八頁(yè)，共59頁(yè)。AUC：藥－時(shí)曲線下的面積表示一段時(shí)間內(nèi)藥物吸收到血中的累積量，反映藥物的吸收情況。第四十九頁(yè)，共59頁(yè)。2、生物利用度（F）定義：指血管外給藥時(shí)，藥物制劑被機(jī)體吸收利用的程度。用一定時(shí)間內(nèi)藥物被機(jī)體吸收的百分率表示。絕對(duì)生物利用度：F=口服等量藥物AUC×100% 靜注等量藥物AUC相對(duì)生物利用度：F= 受試藥物AUC×100% 標(biāo)準(zhǔn)藥物AUC 第五十頁(yè)，共59頁(yè)。3、藥物消除類型消除：指藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。消除速率常數(shù)(k)：表示單位時(shí)間內(nèi)藥物被消除的百分率。P34為一常數(shù)反映藥物消除的快慢k↑，消除快第五十一頁(yè)，共59頁(yè)。（1）一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒比消除）特點(diǎn):藥物消除的速率與血藥濃度成正比，單位時(shí)間內(nèi)消除相同比例的藥物—等比消除。大多數(shù)藥物的常用劑量按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行消除。第五十二頁(yè)，共59頁(yè)。dcdt=-kc

其中dcdt為消除速率，k為消除轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)，c為血藥濃度。Ct=Coe-kt一級(jí)消除半衰期t?＝0.693/K第五十