抗真菌藥物分類和指南推薦2

2012年CLSI中心收集了全球72家醫(yī)院共1717株真菌，對真菌感染的病原學特點進行了分析，證實念珠菌、曲霉仍然是目前臨床最為常見的致病真菌。念珠菌與曲霉是最常見的致病真菌1.IntJAntimicrobAgents.2014Oct;44(4):320-6第一頁，共47頁。普通病房血液惡性腫瘤造血干細胞移植HIV新生兒監(jiān)護病房實體器官移植實體腫瘤外科(非移植)合計(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌屬81.742.631.632.796.357.289.291.275隱球菌屬4.02.10.048.70.04.5其它酵母菌*3.40.01.0曲霉菌屬8.333.826.04.93.412.3接合菌0.00.61.4其它霉菌*1.50.02.7地方性真菌1.60.01.62004-2008年間美國醫(yī)院內(nèi)IFI病原體的分布(%)*其它酵母包括6例馬拉色菌屬，26例肺孢子菌，12例紅酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支頂孢菌,9例交鏈孢霉,3例雙極孢菌，53例鐮刀霉，10例擬青霉菌,13例賽多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53念珠菌與曲霉是最常見的致病真菌第二頁，共47頁。系統(tǒng)性抗真菌藥物研發(fā)時間表阿尼芬凈米卡芬凈泊沙康唑195019601970

1980

19902000兩性霉素B氟胞嘧啶酮康唑氟康唑伊曲康唑脂質(zhì)體兩性霉素B卡泊芬凈伏立康唑第三頁，共47頁。伊曲康唑脂質(zhì)體兩性霉素B伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈多烯類唑類棘白菌素兩性霉素B系統(tǒng)性抗真菌藥：中國氟康唑泊沙康唑第四頁，共47頁。隨才器使，相得益彰

尺有所短，寸有所長第五頁，共47頁。Outline作用機制流調(diào)和藥物敏感性

PKPD安全性指南回顧第六頁，共47頁。真菌細胞壁雙層磷脂膜麥角固醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖GS卡泊芬凈–抑制葡聚糖合成酶合成，影響細胞壁合成唑類–羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇:

氟康唑,伏立康唑等多烯類–與固醇結(jié)合:兩性霉素B,兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌藥物的作用機制細胞壁細胞膜細胞核第七頁，共47頁。抗真菌藥物分類：殺菌劑or抑菌劑抗真菌藥物抗真菌效果念珠菌曲霉AmB殺菌劑唑類抑菌劑伏立康唑抑菌劑殺菌劑？棘白菌素殺菌劑抑菌劑ExpertOpin.Pharmacother.2008;9(6):927-935..對于曲霉，有些研究顯示伏立康唑有殺菌效果，有些研究則顯示是抑菌效果。第八頁，共47頁。電鏡照片：白色念珠菌暴露于(A)對照；(B)卡泊芬凈，濃度=80%MIC；(C)卡泊芬凈，濃度=100%MIC。比例尺為1mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999；33:75–80體外試驗顯示卡泊芬凈對念珠菌的殺傷作用ABC第九頁，共47頁。Outline作用機制流調(diào)和藥物敏感性

PKPD安全性指南回顧第十頁，共47頁。CHIF-Net：

2009年-2010年，中國12家醫(yī)院微生物實驗室（ICU標本占34.3%），全身各部位標本814株酵母菌（血液標本42.9%）China-scan：2009.11.1-2011.4.30，全國63家醫(yī)院，67個ICU，侵襲性念珠菌感染306例，95%患者以念珠菌血癥為唯一診斷依據(jù)J.Clin.Microbiol.2012,50(12):3952JAntimicrobChemother.

2014;69(1):162-7非白念珠菌比例升高（中國）第十一頁，共47頁。CHIF-Net（2009-2010）：CHIF-Net（2009-2012）：

JAC.

2015;70(3):802-10中國常見抗真菌藥物對念珠菌敏感性

Chifnet第十二頁，共47頁。China-scan：

2009,11-2011,4中國重癥監(jiān)護病房中的侵襲性念珠菌感染（ICI）的多中心前瞻性觀察性研究。JAntimicrobChemother.

2014;69(1):162-7中國常見抗真菌藥物對念珠菌敏感性

China-scan第十三頁，共47頁。結(jié)論中國侵襲性念珠菌病，特別是念珠菌血癥，非白念已經(jīng)超過白念，其中近平滑念珠菌與熱帶念珠菌是最主要的非白念。從整體藥敏數(shù)據(jù)看，

氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫拿舾行韵陆担辉龠m合用作念珠菌感染經(jīng)驗性用藥。從藥敏數(shù)據(jù)看，棘白菌素對白念和非白念的敏感性非常好，在ICU或非白念患者可選擇棘白菌素類藥物作為臨床的一線用藥。第十四頁，共47頁。曲霉病患者中實體腫瘤比例遠低于傳統(tǒng)高危因素患者依據(jù)EORTC診斷標準

JournalofInfection,2012,65,453-464ClinMicrobiolInfect2011;17:1882–1889ClinicalInfectiousDiseases2001;32:358–66第十五頁，共47頁。常見抗真菌藥物對曲霉菌的敏感性ChineseMedicalJournal2010;123(19):2706-2709

黃曲霉煙曲霉黑曲霉土曲霉構(gòu)巢曲霉曲霉體外藥敏：國內(nèi)數(shù)據(jù)國內(nèi)8家醫(yī)院檢驗科歷時3年，收集107株曲霉，由協(xié)和醫(yī)院統(tǒng)一采用Etest方法進行藥敏檢測第十六頁，共47頁。Outline作用機制流調(diào)和藥物敏感性

PKPD安全性指南推薦第十七頁，共47頁。參數(shù)泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物利用度受食物影響>90%50-75%>95%蛋白結(jié)合率>98%11%99%58%Vd/F(L/kg)7-250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代謝肝：葡萄糖苷醛酸化肝：11%代謝肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（變化的）排泄途徑<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出三唑類藥物的藥代動力學T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表觀分布容積；CL：表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.第十八頁，共47頁。泊沙康唑肺泡濃度高于血漿濃度1.Conteetal,AntimicrobAgentsChemother2008;53(2):703-7072.Crandonetal.AntimicrobAgentsChemother2009;53:5102-5107泊沙康唑1伏立康唑2血漿2.08μg/ml2.2μg/ml肺泡細胞87.7μg/ml14.4μg/ml泊沙康唑的肺泡/血漿濃度比遠高于伏立康唑。1泊沙康唑:400mg(bid)15劑超過8天2伏立康唑:第一天IV6mg/kgbid負荷劑量;第二天4mg/kgbid;第三天單劑4mg/kg第十九頁，共47頁。參數(shù)泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物利用度受食物影響>90%50-75%>95%蛋白結(jié)合率>98%11%99%58%Vd/F(L/kg)7-250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代謝肝：葡萄糖苷醛酸化肝：11%代謝肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（變化的）排泄途徑<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出三唑類藥物的藥代動力學T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表觀分布容積；CL：表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.第二十頁，共47頁。棘白菌素PKPD特點卡泊芬凈阿尼芬凈米卡芬凈蛋白結(jié)合率(%)97﹥9999.8是否CYP3A底物否否CYP3A底物，屬于弱抑制劑，

不是主要的代謝途徑代謝肝代謝，通過水解和N-乙?；x發(fā)生自發(fā)的非肝臟化學退變非肝臟化學退變肝臟代謝，通過芳香基硫酸酯酶及鄰苯二酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶的作用清除/排泄*尿41%糞34%尿<1%糞≈30%尿+糞82.5%(其中糞71%）達穩(wěn)態(tài)水平時間給予負荷劑量的第一天給予負荷劑量的第一天(兩次日劑量后)4to5天Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008Jan*90%原型米卡芬凈通過膽汁排泄Pharmacology2006;78:161–177第二十一頁，共47頁。不同劑量下卡泊芬凈平均谷濃度ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2002,p.739–745第二十二頁，共47頁。肝腎功能不全患者抗真菌藥物的劑量調(diào)整

---中重度腎功能損害的患者，三唑類靜脈給藥受限AmB及其脂質(zhì)衍生物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈肝功能不全慎用慎用肝硬化患者半衰期延長，應調(diào)整劑量輕中度肝硬化患者，負荷劑量不變維持劑量減半*中度肝功能不全時，負荷劑量不變,維持劑量減半*腎功能不全重度腎功能不全患者應用最小量：0.02mg/kg。累積劑量>4g可引起腎功能不可逆的損害。肌酐清除率<50ml/min，劑量減半*肌酐清除率<30ml/min時，不推薦靜脈給藥*肌酐清除率<50ml/min時，不推薦靜脈給藥無需調(diào)整劑量氟康唑中國說明書美國說明書伏立康唑中國說明書伊曲康唑美國說明書泊沙康唑美國說明書第二十三頁，共47頁。Outline作用機制藥物敏感性

PKPD安全性指南回顧第二十四頁，共47頁?？拐婢幬锏某Ｒ姴涣挤磻狹ayoClinProc.2011;86(8):805-817肝臟腎臟中樞神經(jīng)系統(tǒng)視覺皮膚胃腸道心臟輸液相關(guān)反應骨髓抑制第二十五頁，共47頁?？拐婢幬锇踩缘乃C萃分析WangJLetal.AntimicrobAgentsChemother.2010;54:2409-19一項系統(tǒng)回顧/薈萃分析39RCTs，8745名患者評估抗真菌藥物耐受性和肝臟毒性第二十六頁，共47頁。研究結(jié)果：由于不良反應終止治療的比例WangJLetal.AntimicrobAgentsChemother.2010;54:2409-1913.4%18.8%2.2%9.5%8.4%3.8%3.6%唑類棘白菌素類第二十七頁，共47頁。研究結(jié)果：由于肝酶升高而終止治療比例WangJLetal.AntimicrobAgentsChemother.2010;54:2409-190.4%1.5%0.7%NA0.8%0.2%2.7%唑類棘白菌素類NA:無數(shù)據(jù)第二十八頁，共47頁。棘白菌素安全性米卡芬凈上市后安全性調(diào)查(2002.12-2005.11日本）卡泊芬凈15年臨床研究安全性回顧(1995-2010全球）共調(diào)查1074例使用米卡芬凈的患者。共囊括1951例參與卡泊芬凈臨床研究的患者。A.L.Ngaietal.IntJAntimicrobAgents(2011)TomokoHanadateJInfectChemother(2011)17:622–632第二十九頁，共47頁。黑框警告：米卡芬凈歐盟說明書

黑框警告在米卡芬凈使用的過程中需要密切監(jiān)測肝功能的變化：

推薦進行ALT/AST監(jiān)測。對于有嚴重肝臟損害和慢性肝功能不全的患者，米卡芬凈需要謹慎使用。這一警告是基于米卡芬凈的在大鼠動物試驗中出現(xiàn)了肝細胞腫瘤，而其使用劑量在臨床使用劑量范圍之內(nèi)。AdaptedfromMicafunginPrescribingInformation.第三十頁，共47頁。唑類藥物的相互作用1.Druginteractions.MedLetter.2003;45(W1158B):46–48.2.WexlerD,etal.EurJPharmSci.2004;21:645-653.泊沙康唑不是CYP酶系統(tǒng)底物1

，僅抑制CYP3A42第三十一頁，共47頁。唑類藥物免疫抑制劑增加所有免疫抑制劑血中暴露，需嚴密監(jiān)測免疫抑制劑的毒副反應并減量或避免合用糖皮質(zhì)激素增加糖皮質(zhì)激素血中暴露，與庫欣綜合癥或腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生有關(guān)化療藥增加化療藥血中暴露，避免長春新堿和伊曲康唑同時給藥，蒽環(huán)類抗腫瘤藥化療結(jié)束24h后，才開始唑類治療心血管藥物增加心血管藥物血中暴露，伊曲康唑禁止與洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止與伊曲康唑,伏立康唑合用胃腸藥與H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑具有相互作用。避免抗酸劑和伊曲康唑膠囊同時給藥，奧美拉唑劑量減半抗組胺藥增加抗組胺藥血中暴露，禁止與特非拉定，阿司咪唑等合用單克隆抗體減低CD20單抗的腫瘤殺傷作用氟喹諾酮抗生素延長QT間期風險，尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）風險鎮(zhèn)定劑抑制苯二氮卓類代謝，導致過度鎮(zhèn)靜。需降低鎮(zhèn)定劑用量，伊曲康唑禁止與咪唑安定和三唑侖合用利福霉素極大降低唑類藥物的血中暴露DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854*GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243#：AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.唑類與其他藥物相互作用第三十二頁，共47頁。AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation;MicafunginUSPrescribingInformation;AnidulafunginUSPrescribingInformation.

JClinPharmacol2005;45:954-60藥物卡泊芬凈1米卡芬凈環(huán)孢霉素↑卡泊芬凈AUC(35%)↓16%環(huán)孢霉素清除他克莫司↓他克莫司AUC0-12(20%),Cmax(16%),C12hr(26%);unknown西羅莫司Nodata↑西羅莫司AUC(21%)硝苯地平Nodata↑硝苯地平AUC(18%)Cmax(43%)利福平↓卡泊芬凈穩(wěn)態(tài)血藥濃度unknown棘白菌素與其他藥物相互作用第三十三頁，共47頁。Outline作用機制藥物敏感性

PKPD安全性指南回顧第三十四頁，共47頁。真菌專項指南回顧國外指南：國內(nèi)指南：中國血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）中華內(nèi)科雜志2013年8月第52卷第8期中國重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）中華內(nèi)科雜志2007年11月第46卷第11期

2009IDSA念珠菌病專項指南InfectiousDiseasesSocietyofAmerica美國感染性疾病學會

ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–352012ESCMID念珠菌專項指南歐洲臨床微生物與感染性疾病學會ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–372008IDSA曲霉病專項指南InfectiousDiseasesSocietyofAmerica美國感染性疾病學會ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60ECIL-3歐洲白血病感染會議指南第三版BoneMarrowTransplantation(2011)46,709–718第三十五頁，共47頁。氟康唑或棘白菌素類藥物為一線用藥（A-I）棘白菌素類：重癥（血流動力學不穩(wěn)定）、有唑類暴露史、光滑念珠菌。氟康唑：輕癥患者、無唑類暴露史、近平滑念珠菌。伏立康唑?qū)τ谀钪榫Y有效（A-I），但伏立康唑?qū)τ诜颠騼?yōu)勢有限，推薦作為由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血癥的口服續(xù)貫治療（B-III）ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–352009IDSA念珠菌專項指南第三十六頁，共47頁。2012ESCMID藥物SoRQoE參考文獻評論兩性霉素B、脫氧膽酸鈉、任何劑量DIUllmannCID2006BatesCID2001AnaissieCID1996RexNEJM1994PhilipsEJCMID1995Mora-DuarteNEJM2002兩性霉素B、脂質(zhì)體BIKuseLancet2007DupontCritCare2009與米卡芬凈的療效相似毒性高于米卡芬凈兩性霉素B、

脂質(zhì)復合體CIIaAnaissieICAAC1995ItoCID2005兩性霉素B、膠質(zhì)分散體DIIuNoskinCID1998主要是免疫功能受損的患者(HCT,haem/onc或SOT)，而非ICU患者

不再推薦使用傳統(tǒng)的兩性霉素B

第三十七頁，共47頁。藥物SoRQoE參考文獻評論氟康唑CIAnaissieCID1996RexNEJM1994RexCID2003PhilipsEJCMID1995ReboliNEJM2007TuilCCM2003Abele-HornInfect1996LeroyCCM2009Gafter-GviliMayoClinProc2008抗菌譜有限劣于阿尼芬凈(特別是在高APACHE評分的亞組中)近平滑念珠菌伊曲康唑DIIaTuilCCM2003(abstract)泊沙康唑DIIINoreferencefound只能口服伏立康唑BIKullbergLancet2005OstroskyEJCMID2003PerfectCID2003與棘白菌素類相比，抗菌譜有限藥物-藥物相互作用腎功能損害患者IV需要TDM氟康唑

不太推薦

2012ESCMID第三十八頁，共47頁。藥物SoRQoE參考文獻評論阿尼芬凈

200/100AIReboliNEJM2007廣譜耐藥罕見殺滅真菌當?shù)亓餍胁W近平滑念珠菌，克魯斯念珠菌安全性特征與卡泊芬凈相比，藥物-藥物相互作用較少卡泊芬凈

70/50AIMora-DuarteNEJM2002PappasCID2007大部分與上述特征相同米卡芬凈100AIKuseLancet2007PappasCID2007大部分與上述特征相同考慮歐盟黑框警告標簽棘白菌素類均為A-I推薦2012ESCMID第三十九頁，共47頁。重癥患者為何首選棘白菌素類藥物一項隨機，對照，雙盲的臨床試驗，比較阿尼芬凈和氟康唑治療IC的有效性和安全性，歷時1年半（），全球47個醫(yī)療機構(gòu)參與。結(jié)果證實阿尼芬凈治療IC的有效率高于氟康唑Reboli,NEJM2007;356:2472-82第四十頁，共47頁。阿尼芬凈治療危重患者IC有效率高于氟康唑一項隨機，對照，雙盲臨床試驗的事后分析，比較阿尼芬凈和氟康唑治療危重患者IC的有效性CritCare2011;15:R253第四十一頁，共47頁。2008IDSA曲霉專項指南LFAmB、卡泊芬凈、伊曲康唑、伏立康唑（A-1）經(jīng)驗性治療第四十二頁，共47頁。侵襲性曲霉病

成功治療侵襲性曲霉病的關(guān)鍵在于免疫抑制狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)（