腫瘤標(biāo)志物的組合及意義

腫瘤標(biāo)志物的組合及意義OtherDiseases其它疾病36.6%Cardiopathy心臟病17.74%SeveralTumors

多種腫瘤

24.9%Cerebrovascular

Diseases

腦血管疾病

21.28%惡性腫瘤、腦血管疾病、心臟病

=高死亡率！什么是腫瘤標(biāo)志物？幾個(gè)腫瘤標(biāo)志物如何組合？怎樣組合既經(jīng)濟(jì)又可以滿(mǎn)足診療的需要？能否對(duì)每個(gè)系列疾病進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物組合？腫瘤標(biāo)志物的臨床意義？腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用原則？?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介：腫瘤的早期診斷是有可能的，因?yàn)槟[瘤潛伏期可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至數(shù)年，但腫瘤的早期診斷又是困難的，因?yàn)槟壳按蠖鄶?shù)的診斷技術(shù)都不適合腫瘤的早期診斷。用生物物理方法，如X線，CT和超聲等檢查，只有當(dāng)腫瘤大小至少到

1～2cm時(shí)才能發(fā)現(xiàn)，而此時(shí)腫瘤細(xì)胞已達(dá)10億（109）甚至更多。理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具有：

⑴靈敏度100%；⑵特異性100%；⑶器官特異性；⑷與腫瘤的大小或分期有關(guān)；⑸與預(yù)后有關(guān)；⑹監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)。然而目前所應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物均未達(dá)到上述要求，但如正確合理使用，仍有很大臨床價(jià)值，關(guān)鍵是要正確評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的臨床意義。腫瘤標(biāo)志物的分類(lèi)細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物：

位于細(xì)胞中的物質(zhì)或抗原，如激素受體、白血病表型、分子基因等。體液腫瘤標(biāo)志物：病理情況下，濃度增加時(shí)可在血液、尿液或其他體液中測(cè)得的物質(zhì)，如AFP、CA199、CEA、CA15-3等。常用腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）糖類(lèi)抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4）?2-微球蛋白（?2-MG）鐵蛋白（SF）細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）鱗狀上皮癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）前列腺特異抗原（PSA）前列腺酸性磷酸酶（PAP）核基質(zhì)常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物及其臨床應(yīng)用甲胎蛋白（AFP）1、甲胎蛋白（AFP）

AFP是胚胎期肝臟和卵黃囊合成的一種糖蛋白，在正常成人血循環(huán)中含量極微＜20μg/L。AFP是診斷原發(fā)性肝癌的最佳標(biāo)志物，診斷陽(yáng)性率為60%～70%。血清AFP＞400μg/L持續(xù)4周，或200～400μg/L持續(xù)8周者，結(jié)合影像檢查，可作出原發(fā)性肝癌的診斷。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP濃度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性腫瘤（睪丸癌，畸胎瘤）可見(jiàn)AFP含量升高。癌抗原125（CA125）3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌組織和病人血清中，是研究最多的卵巢癌標(biāo)記物，在早期篩查、診斷、治療及預(yù)后的應(yīng)用研究均有重要意義。CA125對(duì)卵巢上皮癌的敏感性可達(dá)約70%。其他非卵巢惡性腫瘤（宮頸癌、宮體癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)/直腸癌、乳腺癌）也有一定的陽(yáng)性率。良性婦科病（盆腔炎、卵巢囊腫等）和早期妊娠可出現(xiàn)不同程度的血清CA125含量升高。癌抗原15-3（CA15-3）4、癌抗原15-3（CA15-3）

CA15-3可作為乳腺癌輔助診斷，術(shù)后隨訪和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的指標(biāo)。對(duì)早期乳腺癌的敏感性較低（60%），晚期的敏感性為80%，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的陽(yáng)性率較高（80%）。其他惡性腫瘤也有一定的陽(yáng)性率，如：肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發(fā)性肝癌等。糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）5、糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）

CA19-9是一種與胃腸道癌相關(guān)的糖類(lèi)抗原，通常分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸及正常成年人胰腺、膽管上皮等處。檢測(cè)患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標(biāo)，對(duì)監(jiān)測(cè)病情變化和復(fù)發(fā)有很大意義。胃癌、結(jié)/直腸癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等。糖類(lèi)抗原242（CA242）7、糖類(lèi)抗原242（CA242）CA242是與胰腺癌、胃癌、大腸癌相關(guān)的糖脂類(lèi)抗原。血清CA242用于胰腺癌，大腸癌的輔助診斷，有較好的敏感性（80%）和特異性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可見(jiàn)升高。胃癌相關(guān)抗原（CA72-4）8、胃癌相關(guān)抗原（CA72-4）

CA72-4是目前診斷胃癌的最佳腫瘤標(biāo)志物之一，對(duì)胃癌具有較高的特異性，其敏感性可達(dá)28-80%，若與CA19-9及CEA聯(lián)合檢測(cè)可以監(jiān)測(cè)70％以上的胃癌。CA72-4水平與胃癌的分期有明顯的相關(guān)性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，對(duì)伴有轉(zhuǎn)移的胃癌病人，CA72-4的陽(yáng)性率更遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非轉(zhuǎn)移者。CA72-4水平在術(shù)后可迅速下降至正常。在70%的復(fù)發(fā)病例中，CA72-4濃度首先升高。與其它標(biāo)志物相比，CA72-4最主要的優(yōu)勢(shì)是其對(duì)良性病變的鑒別診斷有極高的特異性，在眾多的良性胃病患者中，其檢出率僅0.7％。結(jié)/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽(yáng)性率。鐵蛋白（SF）9、鐵蛋白（SF）鐵蛋白升高可見(jiàn)于下列腫瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌和前列腺癌。檢測(cè)鐵蛋白對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤有診斷價(jià)值，76%的肝轉(zhuǎn)移病人鐵蛋白含量高于400μg/L，當(dāng)肝癌時(shí)，AFP測(cè)定值較低的情況下，可用鐵蛋白測(cè)定值補(bǔ)充，以提高診斷率。在色素沉著、炎癥、肝炎時(shí)鐵蛋白也會(huì)升高。升高的原因可能是由于細(xì)胞壞死，紅細(xì)胞生成被阻斷或腫瘤組織中合成增多。前列腺酸性磷酸酶（PAP）11、前列腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌診斷、分期、療效觀察及預(yù)后的重要指標(biāo)。前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。β2微球蛋白(β2-MG)12、β2微球蛋白(β2-MG)β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-m）表達(dá)在大多數(shù)有核細(xì)胞表面。臨床上多用于診斷淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤。其水平與腫瘤細(xì)胞數(shù)量、生長(zhǎng)速率、預(yù)后及疾病活動(dòng)性有關(guān)。此外，根據(jù)此水平還可用于骨髓瘤患者分期。血清β2-MG可以在腎功能衰竭、炎癥及多種疾病中均可增高。故應(yīng)排除由于某些炎癥性疾病或腎小球?yàn)V過(guò)功能減低所致的血清β2-MG增高。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）

13、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）NSE為烯醇化酶的一種同工酶。NSE是小細(xì)胞肺癌（SCLC）的腫瘤標(biāo)志物，診斷陽(yáng)性率為91%。有助于小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的鑒別診斷。對(duì)小細(xì)胞肺癌的療效觀察和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)也有重要價(jià)值。神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞瘤的血清NSE濃度可明顯升高。鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）15、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）是從宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌組織提取的腫瘤相關(guān)抗原TA-4，正常人血清含量極微＜2.5μg/L。SCCA是鱗癌的腫瘤標(biāo)志物，適用于宮頸癌、肺鱗癌、食管癌、頭頸部癌，膀胱癌的輔助診斷，治療觀察和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。α-L-巖藻糖苷酶（AFU）16、α-L-巖藻糖苷酶（AFU）AFU是對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌檢測(cè)的又一敏感、特異的新標(biāo)志物。原發(fā)性肝癌患者血清AFU活力顯著高于其它各類(lèi)疾患（包括良、惡性腫瘤）。血清AFU活性動(dòng)態(tài)曲線對(duì)判斷肝癌治療效果、估計(jì)預(yù)后和預(yù)報(bào)復(fù)發(fā)有著極其重要的意義，甚至優(yōu)于AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力測(cè)定在某些轉(zhuǎn)移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宮癌之間有一些重疊，甚至在某些非腫瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有輕度升高，在使用AFU時(shí)應(yīng)與AFP同時(shí)測(cè)定，可提高原發(fā)性肝癌的診斷率，有較好的互補(bǔ)作用。三、腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用正常人群中的篩查有癥狀者的輔助診斷癌癥的臨床階段的分期疾病進(jìn)程的預(yù)后指標(biāo)評(píng)估治療方案判斷癌癥是否復(fù)發(fā)治療應(yīng)答的監(jiān)測(cè)普查腫瘤篩查就是從無(wú)癥狀人群中尋找可疑者。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是腫瘤初篩的有效方法。常用于高危人群篩查。

以CEA普查結(jié)腸癌為例：腫瘤標(biāo)志物用于普查的五項(xiàng)原則應(yīng)十分清楚該腫瘤的發(fā)病率應(yīng)能檢測(cè)早期腫瘤該腫瘤的早期治療比晚期治療更經(jīng)濟(jì)有效測(cè)定方法的靈敏度、特異性和重復(fù)性良好普查所需費(fèi)用能被接受定位TM基本上不能對(duì)腫瘤定位極少數(shù)TM如PSA,甲狀腺球白等具器官特異性，但不是腫瘤特異性。確診通常不能進(jìn)行確診

因?yàn)門(mén)M無(wú)足夠的靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果。但本周蛋白(多發(fā)性骨髓瘤）、AFP(肝癌)、-HCG（絨毛膜癌）和降鈣素（C-細(xì)胞癌）等有助確診。分期大多數(shù)TM與疾病分期有關(guān)，且濃度與腫瘤大小通常存在關(guān)聯(lián)

但并不能根據(jù)個(gè)體測(cè)得值來(lái)判斷腫瘤大小，也不能以TM濃度精確指示各期腫瘤，因?yàn)楦髌谀[瘤的TM濃度范圍極廣，且互相重疊。預(yù)后術(shù)前TM濃度增加，術(shù)后降低，表示這些TM

對(duì)此腫瘤有預(yù)后價(jià)值。

在病程監(jiān)測(cè)中，TM的濃度增加或降低與疾病的預(yù)后密切相關(guān)。68101214年總生存期無(wú)癥狀期

腫瘤標(biāo)志物治療復(fù)發(fā)腫瘤病理組織學(xué)確診

手術(shù)復(fù)發(fā)出現(xiàn)臨床癥狀預(yù)測(cè)自檢間隔期跟蹤復(fù)發(fā)四、腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用1.有關(guān)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)--提高特異性2.陽(yáng)性標(biāo)志物動(dòng)態(tài)觀察--提高準(zhǔn)確性

不應(yīng)以單項(xiàng)、單次檢測(cè)結(jié)果下診斷單一指標(biāo)的判定對(duì)卵巢惡性腫瘤的診斷價(jià)值檢測(cè)指標(biāo)臨界值敏感性特異性診斷準(zhǔn)確性

(%)(%)(%)AFP20ug/L12.7388.3156.82CEA15ug/L18.1894.8162.88CA19937U/ml40.0077.9262.12CA5020U/ml32.7388.3165.15CA12560U/ml85.4579.2281.82CA12535U/ml94.5568.8379.55聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢惡性腫瘤的診斷價(jià)值(%)陽(yáng)性項(xiàng)數(shù)敏感性特異性診斷準(zhǔn)確性1項(xiàng)及1項(xiàng)以上98.547.974.62項(xiàng)及2項(xiàng)以上95.580.387.73項(xiàng)及3項(xiàng)以上86.694.490.64項(xiàng)及4項(xiàng)以上73.110087.05項(xiàng)34.310068.1

腫瘤首選標(biāo)志物補(bǔ)充標(biāo)志物

肺癌CEA、NSE、CYFRA21-1TPA、SCC、ACTH、降鈣素、TSA肝癌AFPAFU、γGT、CEA、ALP乳腺癌CA15-3、CEACA549、hCG、降鈣素、鐵蛋白胃癌CA72-4CEA、CA19-9、CA242前列腺癌PSA、f-PSAPAP結(jié)腸直腸癌CEACA19-9、CA50胰腺癌CA19-9CA50、CEA、CA125卵巢癌CA125CEA、hCG、CA19-9睪丸腫瘤AFP、hCG宮頸癌SCCCA125、CEA、TPA膀胱癌無(wú)TPA、CEA骨髓瘤本-周蛋白、β2-M

常用腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的臨床應(yīng)用常用腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的臨床應(yīng)用胃癌的實(shí)驗(yàn)室診斷腸癌的實(shí)驗(yàn)室診斷肝癌的實(shí)驗(yàn)室診斷肺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷卵巢癌的實(shí)驗(yàn)室診斷甲狀腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷乳腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷膀胱癌的實(shí)驗(yàn)室診斷前列腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷胰腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷垂體瘤的實(shí)驗(yàn)室診斷胃癌的實(shí)驗(yàn)室診斷肺癌、胃癌目前缺乏特異性的血清學(xué)診斷方法。血清學(xué)診斷多采用多指標(biāo)的聯(lián)合測(cè)定，進(jìn)行綜合判斷常用于診斷胃癌的標(biāo)志物

CEA、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、?2-MG、胃癌抗原、組織多肽抗原等胃癌的實(shí)驗(yàn)室診斷單一標(biāo)志物的應(yīng)用陽(yáng)性率>60%的TM：CEA、CA724、CA19-9、?2-MG、CA50、胃癌抗原其余TM的陽(yáng)性率<50%

除CA72-4和胃癌抗原外，其他特異性差單獨(dú)作為胃癌的診斷、鑒別診斷、療效及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)尚難滿(mǎn)足臨床應(yīng)用的要求，聯(lián)合檢測(cè)能提高胃癌的檢出率，可達(dá)80%以上。胃癌的實(shí)驗(yàn)室診斷多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測(cè)聯(lián)合檢測(cè)檢出胃癌的陽(yáng)性率MG-Ag+CA72-486.5%CEA+CA19-9+CA72-470%-95%CEA+CA5056.7%-81.2%MG-Ag+CA19-970%CEA+CA19-960%-64.4%CEA+CA24-2+CA5083.8%CEA+CA19-9+CA5068%-77.3%CA50+AFP+CEA+?2-MG82.4%胃癌的實(shí)驗(yàn)室診斷CA72-4、CA242、CEA、MG-Ag

四種TM聯(lián)合檢測(cè)為最佳組合，必要時(shí)可增加檢測(cè)CA19-9，以其中兩種陽(yáng)性即判為陽(yáng)性，或其中一種為陽(yáng)性，結(jié)合影象學(xué)檢查即可診斷。腸癌的實(shí)驗(yàn)室診斷腸癌是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的一種疾病，近年發(fā)病率逐年上升。大腸癌的發(fā)病率僅次于肺癌、胃癌居第三位。在西方國(guó)家居惡性腫瘤死亡率的第二位，中國(guó)的第五位。常用的診斷結(jié)/直腸癌的TMCEACA50CA242TPACA19-9?2-MGSF等腸癌的實(shí)驗(yàn)室診斷單一TM的應(yīng)用

CEA52.5%TPA82%CA5064%SF60%CA19-958%

?2-MG60%CA24-250%腸癌的實(shí)驗(yàn)室診斷多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測(cè)

CEA+CA50+CA19-9

其中兩種陽(yáng)性即判為陽(yáng)性，或其中一種為陽(yáng)性，結(jié)合影象學(xué)檢查即可診斷。肝癌的實(shí)驗(yàn)室診斷肝細(xì)胞癌或原發(fā)性肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，肝癌惡性度大，死亡率高，提高5年生存率的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早治療。單一TM的應(yīng)用

AFP的特異性和敏感性較高，可高達(dá)85%-90%CA5050%SF77%CEA62%-75%

?2-MG72%肝癌的實(shí)驗(yàn)室診斷多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測(cè)

AFP+AIF+AFU聯(lián)合測(cè)定可使肝癌的檢出高達(dá)96%以上，若結(jié)合影象學(xué)檢查即可明確診斷。肺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，屬于最難治的實(shí)體瘤之一，發(fā)病率逐年上升，死亡率在各類(lèi)惡性腫瘤中居首位。5年生存率僅為13%，其中近60%的患者不能手術(shù)，大部分腺癌對(duì)化療、放療不敏感。常用的與肺癌有關(guān)的TMSFCEAHCGACTHCA125NSECYFRA21-1SCCCA199CA50?2-MG等肺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷單一TM的應(yīng)用多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測(cè)無(wú)法確定病理類(lèi)型時(shí)：CEANSECYFRA21-1ACTHSFCA125CA50SCLC：CEAACTHNSECA50NSCLC：CYFRA21-1CEASCC

鱗癌：CYFRA21-1SCC

大細(xì)胞肺癌：CYFRA21-1CA125

肺腺癌：CYFRA21-1CEA

支氣管肺癌：ACTHHCG卵巢癌的實(shí)驗(yàn)室診斷卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)腫瘤僅次于宮頸癌、宮體癌的第三位婦科腫瘤，居女性惡性腫瘤的第六位，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤的第一位。由于卵巢癌發(fā)病率逐年增高以及早、晚期預(yù)后差異顯著，在臨床上缺乏特異性的早期診斷方法，5年生存率僅15%-20%.單項(xiàng)檢測(cè)CA12575%-82%CEA25%-58%CA19-9CA72-4?2-MG有一定的陽(yáng)性率卵巢癌的實(shí)驗(yàn)室診斷聯(lián)合檢測(cè)

CA125+CEACA125在漿液性卵巢癌中常為陽(yáng)性

CEA在黏液性卵巢癌中常為陽(yáng)性甲狀腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷與甲狀腺癌有關(guān)的腫瘤標(biāo)志物甲狀腺濾泡細(xì)胞癌的TM：TG

甲狀腺髓樣癌的TM：CTCEANSE

乳腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷CA153CEASFTPACA27-29乳腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷

CA153+CEA+TPA+SF前列腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷血清PSA及F-PSA測(cè)定無(wú)疑是前列腺癌腫瘤標(biāo)志物的首選項(xiàng)目，特別是F-PSA/PSA比值意義最大。當(dāng)F-PSA/PSA比值<1/10（即PSA>F-PSA10倍以上）是前列腺癌確診的概率明顯增高。胰腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷CA19-9CA199+CA242+CEA

為了使腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在臨床中發(fā)揮更好的作用，中華檢驗(yàn)學(xué)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)家委員會(huì)制定了《腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則》五、腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則（1）腫瘤標(biāo)志物是腫瘤輔助診斷、預(yù)后判斷、療效觀察、復(fù)發(fā)檢測(cè)的重要指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)使用國(guó)家有關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的儀器和試劑，做好室內(nèi)質(zhì)控和參加室間質(zhì)評(píng)，以保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重復(fù)性。

腫瘤標(biāo)志物臨床檢測(cè)應(yīng)用原則（2）

由于腫瘤標(biāo)志物對(duì)于惡性腫瘤的診斷目前尚無(wú)足夠的靈敏度和特異性，故主要用于腫瘤的輔助診斷。不能單憑腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性進(jìn)行