胰島素的發(fā)現(xiàn)和研究進展

胰島素的發(fā)現(xiàn)和研究進展胰島素與糖尿病胰島素與糖尿病糖尿病是個歷史悠久的慢性代謝性疾病，有文字記載的歷史已有上千年。但對糖尿病病因的了解和治療上有實質(zhì)上的進展還不到一百年。胰島素的發(fā)現(xiàn)對改變糖尿病患者的命運及揭示糖尿病的病因及相關(guān)影響因素意義重大。胰島素與糖尿病——按現(xiàn)代醫(yī)學觀點評述：糖尿病是以血糖升高為特征、以胰島素缺乏和/或利用障礙（胰島素抵抗）引起的糖代謝異常性疾病；嚴重高血糖引起的急性并發(fā)癥為酮癥酸中毒及非酮癥性高滲昏迷，如缺乏胰島素治療可導致死亡；長期血糖升高引起廣泛性大、小血管病變可致人體多器官、組織功能障礙，甚至功能衰竭。胰島素的來源

胰腺是人體重要的消化器官，主要包括分泌消化酶為主的外分泌細胞和導管系統(tǒng)，及由多種內(nèi)分泌細胞組成的胰島。胰島素是由胰島中?細胞分泌的肽類激素，分子結(jié)構(gòu)為51個氨基酸組成有兩個二硫鍵連接的2條肽鏈。胰島素單體胰島胰腺胰島素的合成與分泌?細胞最初生成胰島素原，后經(jīng)分泌小泡運送到細胞膜，由胞吐作用經(jīng)細胞膜釋放入血。釋放過程中脫去一段C肽，形成A、B鏈結(jié)構(gòu)的胰島素。血液中內(nèi)生胰島素和C肽的比例是對等的。胰島素原C肽B鏈A鏈C肽B鏈胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的兩個肽鏈分別為21個氨基酸組成的A鏈和30個氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異。豬胰島素與人胰島素僅在B鏈第30位氨基酸上有所不同，牛胰島素在A鏈上還有兩個氨基酸不同。人胰島素的一級結(jié)構(gòu)胰島素的研發(fā)史自18世紀至今，在諸多研究者不斷進取的努力下，胰島素的研究經(jīng)歷了五個階段：發(fā)現(xiàn)胰島素得到胰島素了解胰島素合成胰島素改造胰島素與胰島素研究相關(guān)的諾貝爾獎項斯德哥爾摩-諾貝爾頒獎大廳

1923--F.G.Banting

醫(yī)學獎

J.J.R.Macleod

生理學獎

1958--FrederickSanger化學獎

1977--RosalynYalow

生理學或醫(yī)學獎TheNobelPrize1788年ThomasCanley(英)

——證實胰腺損傷可導致糖尿病1869年Langerhans(德)

——發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)具有分泌功能的細胞團1889-1893年Vonmering和Minkowski(德)

——證實胰腺細胞團產(chǎn)生降血糖物質(zhì)1893年EdouardLaguesse(法)

——將胰腺細胞團命名為胰島1909年JeandeMeyer(比利時)

——將胰島分泌的降糖物質(zhì)命名為胰島素胰島素研究發(fā)展史—發(fā)現(xiàn)胰島素胰島素的研究發(fā)展史—得到胰島素1926年JohnJ.Abel

——得到結(jié)晶胰島素1935年ScottandFiacher——獲得高純度結(jié)晶胰島素胰島素的研究發(fā)展史—得到胰島素1936年

HansChristanHagedorn,etal——合成魚精蛋白鋅胰島素(PZI)1946年HansChristanHagedorn,etal——合成中效胰島素制劑（NPH）Hagedorn，是PZI、NPH的主要發(fā)明者，內(nèi)科醫(yī)師，博士，丹麥Steno糖尿病中心創(chuàng)始人，兼任主任26年胰島素的研究發(fā)展史—得到胰島素1951年——鋅胰島素1961年——中性可溶性胰島素1964年——預混胰島素1972年——單峰胰島素1973年——單組分胰島素（純度達到99%）1965年王應睞，鄒承魯，龔岳亭等

(中)KatsoyannisPG(美)Meienhorer(德)——人工合成牛胰島素1967年DonaldF.Steiner(美)

——發(fā)現(xiàn)胰島素原1969年DorothyHodgkin(英)

——確定胰島素氨基酸排列的三維空間結(jié)構(gòu)1971年P(guān)ierreFreychet(美)——確認胰島素受體胰島素的研究發(fā)展史—了解胰島素胰島素的研究發(fā)展史—了解胰島素

1958年，由中科院上海生物化學所、有機化學所和北京大學聯(lián)合進行人工合成胰島素研究，1965年獲得人工合成牛胰島素。牛胰島素晶體結(jié)構(gòu)模型胰島素的研究發(fā)展史—了解胰島素RosalynYalow

(andSolomonBerson)（美國）1959年開始用放射免疫方法測定血液中胰島素含量1977年，獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎

胰島素的研究發(fā)展史—了解胰島素用X線衍射法測出豬胰島素晶體的立體結(jié)構(gòu)為(中國，1971)：六個胰島素分子和兩個鋅離子的胰島素六聚體。兩個胰島素分子形成二聚體，三個二聚體圍繞著三重軸形成對稱排列的六聚體。作為胰島素的儲存形式，在胰島素制劑注射到人體內(nèi)也需要經(jīng)過由六聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用的過程。胰島素六聚體的三維結(jié)構(gòu)圖20世紀末——人胰島素類似物研制成功胰島素的研究發(fā)展史——改造胰島素胰島素的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)對維持其生物活性有很重要的意義，人工合成的胰島素制劑受此影響在皮下注射后需有一定的解離時間才能發(fā)揮效力，故治療時需提前20-30分鐘注射胰島素。糖尿病人需要更接近生理狀態(tài)、使用方便的胰島素制劑。利用基因重組技術(shù)，修飾胰島素的氨基酸組合：A1B1213028272728lispro基因合成的人胰島素類似物優(yōu)泌樂賴脯胰島素速效胰島素A1B12130天門冬氨酸賴氨酸glulisine谷氨酸賴氨酸谷賴胰島素基因重組的速效人胰島素類似物，直接以單體胰島素的形式入血，能夠在注射后被迅速吸收，注射10分鐘后即可起效。與長效胰島素聯(lián)合應用，模擬基礎(chǔ)、餐時胰島素治療，血糖更易控制，低血糖發(fā)生率低?；蚝铣傻娜艘葝u素類似物超長效人胰島素類似物,比常規(guī)長效胰島素作用時間更長,主要用于24小時長期控制基礎(chǔ)血糖?？梢耘c速效類似物聯(lián)合使用,能很好的模擬正常人的生理性胰島素分泌,使糖尿病患者的血糖水平得到24小時理想控制。A1B12130肉豆蔻酸賴氨酸detemirA1B12130精氨酸甘氨酸glargin32天門冬氨酸來得時甘精胰島素中、長效胰島素地特胰島素諾和平胰島素注射方式的改進幾十年來,胰島素注射器已經(jīng)有了很大的改進。許多品牌廠商制造胰島素專用注射器,針頭經(jīng)過特殊處理,因而注射時不感到疼痛,而且針眼很小。注射器針筒上直接標有胰島素單位(IU)，注射幾個單位胰島素只要按標記抽取,不需換算。一次性注射器胰島素注射方式的改進

胰島素泵是目前最方便、最現(xiàn)代化的注射方式，可以自動定時定量地注射胰島素，能較好模擬生理性胰島素分泌，可以準確控制胰島素的輸入劑量，并能經(jīng)導管連續(xù)不斷按需要將胰島素輸入患者皮下。隨著技術(shù)的發(fā)展，胰島素泵越發(fā)小巧，功能亦不斷完善，目前的胰島素泵僅重約100克,如一臺尋呼機大小，攜帶方便。

胰島素泵非注射用胰島素正在研究中的其它非注射胰島素給藥途徑包括:

口腔噴霧

鼻腔給藥

直腸栓劑給藥均還在研究階段

滴眼劑

透皮或口腔粘膜給藥

1788年ThomasCanley(英)——證實胰腺損傷可導致糖尿病1869年Langerhans(德)——發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)具有分泌功能的細胞團1889-1893年Vonmering和Minkowski(德)——證實胰腺細胞團產(chǎn)生降血糖物質(zhì)1893年EdouardLaguesse(法)——將胰腺細胞團命名為胰島1909年JeandeMeyer(比利時)——將胰島分泌的降糖物質(zhì)命名為胰島素1921年FrederickGBantingChariesHBest——從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床1936年ChristanHagedorn,etal——合成魚精蛋白鋅胰島素(PZI)1955年FrederickSanger(英)——闡明牛胰島素的氨基酸排列順序1959年RosalynYalow

(加)——用放