非線性藥物動力學

非線性藥物動力學第一頁，共四十一頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述一、藥物體內過程的非線性現(xiàn)象

線性藥物動力學的基本特征是血藥濃度與體內藥物量成正比，藥物在機體內的動力學過程可用線性微分方程組來描述。第二頁，共四十一頁，2022年，8月28日第三頁，共四十一頁，2022年，8月28日非線性藥物動力學:

有些藥物在體內的過程(吸收、分布、代謝、排泄)有酶或載體參加,而體內的酶或載體數(shù)量均有一定限度,當給藥劑量及其所產(chǎn)生的體內濃度超過一定限度時,酶的催化能力和載體轉運能力即達飽和,故其動力學呈現(xiàn)明顯的劑量(濃度)依賴性。表現(xiàn)為一些藥物動力學參數(shù)隨劑量不同而改變,也稱為劑量依賴藥物動力學、容量限制動力學或飽和動力學。第四頁，共四十一頁，2022年，8月28日第五頁，共四十一頁，2022年，8月28日如臨床上用水楊酸鹽:劑量:0.5g/8h→1.0g/8hCss:1倍→6倍達穩(wěn)態(tài)所需時間:2天→7天臨床上由于藥物非線性動力學所引起的這些問題，應引起足夠的重視，否則會造成藥物中毒。第六頁，共四十一頁，2022年，8月28日苯妥英鈉治療癲癇。苯妥英的血藥濃度：10-20ug/ml治療所需濃度

20-30ug/ml出現(xiàn)眼球震顫

30-40ug/ml出現(xiàn)運動失調

>40ug/ml出現(xiàn)共濟失調和精神癥狀當血藥濃度在10-18ug/ml時已具有非線性動力學性質。苯妥英鈉：生物利用度增加10%,Css增加60%

第七頁，共四十一頁，2022年，8月28日二、引起非線性藥物動力學的原因與藥物代謝或生物轉化有關的可飽和酶代謝過程；與藥物吸收、排泄有關的可飽和載體轉運過程；與藥物分布有關的可飽和血漿/組織蛋白結合過程；酶誘導及代謝產(chǎn)物抑制等其他特殊過程。第八頁，共四十一頁，2022年，8月28日藥物呈現(xiàn)劑量—時間從屬動力學的原因舉例原因藥物

吸收主動吸收核黃素難溶藥物灰黃霉素可飽和腸壁或肝代謝的首過效應普萘洛爾，水楊酰胺對胃腸運動的影響甲氧氯普胺，氯喹可飽和的胃分解或胃腸分解部分青霉素

分布可飽和的血漿蛋白結合保泰松，水楊酸鹽可飽和的組織結合卡那霉素，硫噴妥出入組織的可飽和轉運甲氨蝶呤

腎消除主動分泌青霉素G主動重吸收抗壞血酸尿pH的變化水楊酸較高劑量時的腎中毒氨基糖甙類利尿作用茶堿，乙醇

第九頁，共四十一頁，2022年，8月28日三、非線性藥物動力學的特點(1)藥物的消除不遵守簡單的一級動力學過程，而遵從Michaelis-Menten方程。(2)藥物的消除半衰期隨劑量增加而延長；(3)血藥濃度和AUC與劑量不成正比；(4)其它藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學過程；(5)藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。第十頁，共四十一頁，2022年，8月28日第十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日第十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日第十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日四、非線性藥物動力學的識別靜脈注射高中低3種劑量1、t1/2判斷高、中、低三種不同劑量，單次用藥后的t1/2是否基本一致。如基本一致則屬于線性動力學藥物，如t1/2明顯隨劑量的增加而延長，則屬于非線性動力學藥物。2、AUC判斷可用單劑用藥AUC0-或多劑用藥達穩(wěn)態(tài)后的AUC0-

線性：AUC/劑量高、中、低三種劑量比值基本相等非線性：AUC/劑量高、中、低三種劑量比值不等，隨劑量增高比值顯著增大3、Css判斷

線性：Css/劑量高、中、低三種劑量比值基本相等非線性：Css/劑量高、中、低三種劑量比值不等，隨劑量增高比值顯著增大第十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日4、血藥濃度/劑量判斷

高、中、低不同劑量給藥后，取血樣時間t相同，以血藥濃度/劑量的比值對時間t作圖。線性：高、中、低三條線基本重合非線性：高、中、低三條線不重合;如靜脈給藥：線性三條線基本重合非線性三條線不重合第十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日

新藥I期臨床實驗要在健康志愿者中進行耐受性試驗和藥代動力學試驗，均需進行高、中、低三個不同劑量單次給藥和連續(xù)給藥試驗，則可用藥代動力學試驗所得的參數(shù)判斷被試驗藥物是否具有非線性動力學性質。第十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日-dC/dt:藥物在體內的消除速度Vm:

理論上的最大消除速度Km:

米氏常數(shù)，相當于消除速度為理論最大值一半時的藥物濃度Km:的單位是濃度單位，其值為-dC/dt=1/2Vm時的血藥濃度值。第二節(jié)非線性藥物動力學方程Michaelis-MentenEquation第十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日具Michaelis-Menten過程的藥物動

力學特征(1)當km>>C時，因此在低濃度或小劑量時，藥物體內消除呈現(xiàn)一級動力學特征。消除速率常數(shù)第十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日(2)當C>>km時，在此情況下消除速度與藥物濃度無關，即藥物以恒定的速度Vm消除，屬零級過程。第十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日（3）當C介于以上兩種情況之間的時候，藥物的消除速度隨著劑量的增加而減小，而藥物的消除半衰期隨著劑量的增加而增加。第二十頁，共四十一頁，2022年，8月28日第三節(jié)血藥濃度與時間關系及參數(shù)的計算一、血藥濃度與時間的關系靜脈注射：第二十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日第二十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日（二）、Km和Vm的計算1用Lineweaver-Burk方程計算第二十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日

以平均速度（C/t）代替瞬時速度（dC/dt),以平均血藥濃度C中代替C，C中為時間t內開始血藥濃度與終末血藥濃度的平均值。用1/(-C/t)對1/Cm作圖，斜率為Km/Vm，截距為1/Vm。（11-10）第二十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日用Cm/(-C/t)對Cm作圖，斜率＝1/Vm，截距＝Km/Vm2.用Hanes-Woolf方程計算第二十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日一體重50kg的患者靜注水楊酸鈉500mg，得C-t數(shù)據(jù)如下，求藥動學參數(shù)。t(h)1234812162024C(μg/ml)11110394855016.44.91.50.45第二十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日tCΔt-ΔC-ΔC/Δt-1/ΔC/ΔtC中

1/C中

C中/ΔC/Δt1111210318.08.00.125107.00.009313.37539419.09.00.11198.50.010210.94448519.09.00.11189.50.01129.944850435.08.750.11467.50.01487.7141216.4433.68.40.11933.20.03013.952164.9411.52.8750.34810.650.09393.704201.543.40.851.1763.200.31253.765240.4541.050.2633.8020.9751.02563.707第二十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日4、用靜脈注射后的lnC-t數(shù)據(jù)估算Km、Vm在曲線尾段（低濃度時）為直線，將其外推，得直線方程為：其中，為截距。所以，C0＞＞C，簡化得:P267頁例2：第二十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日5、根據(jù)不同給藥劑量D與相應穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS計算Km、Vm

為了測定Km、Vm，在不同時間分別給予兩個劑量，直到達到穩(wěn)態(tài)，然后測定穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在穩(wěn)態(tài)時，藥物消除速度（-dC/dt)和藥物攝入速度R（劑量/天)相等，即：

其中，R為劑量/天或給藥速度第二十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日5、根據(jù)不同給藥劑量D與相應穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS計算Km、Vm直接計算法將給藥劑量及其對應的穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別代入，得：

解聯(lián)立方程組，得：求出Km后，再代入任一方程求出Vm。第三十頁，共四十一頁，2022年，8月28日患者服用苯妥英鈉，每天給藥150mg的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為8.6mg/L，每天給藥300mg達穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度為25.1mg/L。求該患者苯妥英鈉的km和Vm值。如欲達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度為11.3mg/L時，每天服用多大劑量？第三十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日

四、藥物動力學參數(shù)的計算

1、單純非線性消除過程的藥物當Km>>C時，當Km<<C時，（1）Cl第三十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日（2）t1/2將米氏方程重排：第三十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日第三十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日當t=t1/2時，則第三十五頁，共四十一頁