抗感染藥物研究進(jìn)展-1課件

抗感染藥物研究進(jìn)展2008.11

目錄概述抗菌藥的分類及作用機(jī)制抗菌藥的耐藥機(jī)制抗菌藥的合理應(yīng)用

感染——一個(gè)永恒的話題2006-11-242工業(yè)生物技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

青霉素是從青霉菌培養(yǎng)液中提取的藥物，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了感染性疾病治療的新紀(jì)元。

抗生素（an-tibiotics）原意是指這樣的一種化學(xué)物質(zhì)，它由某種有機(jī)體（一般來說是某種微生物）所產(chǎn)生，在稀釋狀態(tài)下對(duì)別種微生物有抑制或殺滅作用。

抗菌藥（antibacte-rials）是指一類對(duì)細(xì)菌有抑制或殺滅作用的藥物，除部分抗生素外，還包括合成的抗菌素，比如磺胺類、喹諾酮類等。

抗菌藥和抗生素是什么關(guān)系呢？他們是大范圍和小范圍的關(guān)系。

抗生素與消炎藥嚴(yán)格意義上講消炎藥和抗生素應(yīng)該是不同的兩類藥物?？股夭皇侵苯俞槍?duì)炎癥來發(fā)揮作用的，而是針對(duì)引起炎癥的微生物，是殺滅或抑制微生物生長的。而消炎藥是針對(duì)炎癥的，比如常用的阿斯匹林等非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥。

常用術(shù)語

抗菌譜每種抗菌藥物都有一定的抗菌范圍，稱為抗菌譜。某些抗菌藥物僅作用于單一菌種或局限于一屬細(xì)菌，其抗菌譜窄，如異煙肼只對(duì)抗酸分支桿菌有效。另一些藥物抗菌范圍廣泛稱之為廣譜抗菌藥，如四環(huán)素和氯霉素，它們不僅對(duì)革蘭陽性細(xì)菌和革蘭陰性細(xì)菌有抗菌作用，且對(duì)衣原體、肺炎支原體、立克次體及某些原蟲等也有抑制作用。近年新發(fā)展的青霉素類和頭孢菌素類抗生素也有廣譜抗菌作用。常用術(shù)語

細(xì)菌和其他微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療學(xué)（chemotherapy，簡稱化療）。

常用術(shù)語

化療指數(shù)理想的化療藥物一般必須具有對(duì)宿主體內(nèi)病原微生物有高度選擇性的毒性，而對(duì)宿主無毒性或毒性很低，最好還能促進(jìn)機(jī)體防御功能并能與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用消滅病原體?；熕幬锏膬r(jià)值一般以動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）的比來衡量。這一比例關(guān)系稱為化療指數(shù)?；熤笖?shù)愈大，表明藥物的毒性愈小，療效愈大，臨床應(yīng)用的價(jià)值也可能愈高。但化療指數(shù)高者并不是絕對(duì)安全，如幾乎無毒性的青霉素仍有引起過敏休克的可能。

常用術(shù)語抗生素后續(xù)作用（后效應(yīng),PAE）指體內(nèi)藥濃度已低于最小抑菌濃度（MIC),但仍能在一定時(shí)間里繼續(xù)發(fā)揮抑菌作用。如:氨基糖苷類PAE為4-8h；大環(huán)內(nèi)酯類PAE為3-3.5h。PAE為延長給藥時(shí)間，減少給藥次數(shù)，提供了依據(jù)，如氨基糖苷類由Bid改為qd后療效和副作用均無差別?？咕幇椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)可分為β-內(nèi)酰胺類氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類糖肽類四環(huán)素和氯霉素人工合成類其他抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類其他β-內(nèi)酰胺類青霉素類特點(diǎn)繁殖期殺菌劑水溶性好，組織分布廣毒低對(duì)敏感菌感染療效肯定價(jià)廉

舒巴坦他唑巴坦克拉維酸氨芐西林阿莫西林替卡西林頭孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉維酸克拉維酸舒巴坦三巴坦

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星頭孢菌素特點(diǎn)具有青霉素類優(yōu)良屬性廣譜，覆蓋常見致病菌耐酶、耐酸過敏少、輕缺點(diǎn)：對(duì)腸球菌、脆弱類桿菌差，價(jià)格昂貴

頭孢菌素分類一代：對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但被β內(nèi)酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌（金葡、大腸、肺克）二代：對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，綠膿耐藥三代：對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，組織分布好，MRSA、腸球菌耐藥，對(duì)腸桿菌科抗菌活性加強(qiáng)，但不動(dòng)桿菌常耐藥四代：對(duì)β-內(nèi)酰胺酶，尤其是AmpC酶穩(wěn)定，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜穿透力增強(qiáng)

第一代頭孢菌素頭孢Ⅰ、頭孢噻吩 頭孢Ⅱ、頭孢噻啶 頭孢Ⅳ、頭孢氨芐 頭孢Ⅴ、頭孢唑啉 頭孢Ⅵ、頭孢拉定第二代頭孢菌素

對(duì)產(chǎn)氣、肺桿、枸櫞酸桿菌等有作用頭孢呋新Cefuroxime 低毒、耐酶、入腦頭孢克羅Cefaclor頭孢替安Cefotian 難入腦頭孢孟多Cefamandole

第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素注射后，血藥濃度高、腦脊液中能達(dá)到有效血藥濃度、對(duì)肝/腎毒性較低，為其三個(gè)特點(diǎn)，適用于：嚴(yán)重Gr–及敏感Gr+菌感染、病因不明感染的經(jīng)驗(yàn)治療、以及院內(nèi)感染。常用品種：頭孢噻肟/凱福隆、頭孢曲松/菌必治（半衰期達(dá)8h可qd用藥）、頭孢哌酮/先鋒必（抗銅綠假單孢菌）、頭孢他啶/復(fù)達(dá)欣（抗銅綠假單孢菌活力最強(qiáng)）；其口服品種有頭孢特倉酯、頭孢克肟、頭孢泊肟酯等。

頭孢菌素類抗生素研究方向

當(dāng)前致力于研究耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）活性與對(duì)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）穩(wěn)定性有所增加的頭孢菌素類。

其他β-內(nèi)酰胺類頭霉素氧頭孢烯類碳青霉烯類單環(huán)類OHOCOOHSCNCH3CH3OCH3NHN

碳青霉烯類抗生素的發(fā)展第Ⅰ代美羅培南

OHOCOOHSCCH3NHNN２位側(cè)鏈強(qiáng)堿性導(dǎo)入1β-甲基

＋２位側(cè)鏈弱堿性O(shè)HNOCOOHSCH2CH2NHC=NHH強(qiáng)堿基強(qiáng)堿基弱堿基西司他丁COONaOHNHSCOOHNH2H倍他米隆CONHCH2CH2COOH新一代

增強(qiáng)抗菌活性

降低腎臟?中樞毒性改善對(duì)DHP-Ⅰ穩(wěn)定性亞胺培南特廣譜 G＋、G－、需氧與厭氧菌多重耐藥菌與產(chǎn)酶菌所致嚴(yán)重的G－菌感染、 混合感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染中樞毒性反應(yīng) 劑量不超過4g/d，200ml，1-2h慢滴 老年人、腎功能不全者、中樞疾患者、癲癇史者其他碳青霉烯類美羅培南(Meropenem，美平)對(duì)人的去氫肽酶穩(wěn)定，不必合用酶抑制劑無明顯的中樞毒性反應(yīng)帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍寧)倍他米隆減少帕尼培南的腎毒性無明顯中樞毒性可以靜推！抗葡萄球菌、腸球菌等活性：

帕尼培南亞胺培南美羅培南抗腸科桿菌活性

美羅培南帕尼培南亞胺培南

抗銅綠假單胞菌活性

美羅培南亞胺培南=帕尼培南碳青霉烯類抗生素類藥研究動(dòng)向?qū)ふ铱广~綠假單胞菌活性有所增強(qiáng)的碳青霉烯；尋找抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）等革蘭陽性耐藥菌活性較強(qiáng)的碳青霉烯；改善體內(nèi)動(dòng)態(tài)，探索半衰期有所延長的碳青霉烯；改善安全性；發(fā)展口服品種。

單環(huán)類氨曲南Aztreonam窄譜：腸桿菌科、氣單胞菌、流感、淋菌對(duì)不動(dòng)桿菌、產(chǎn)堿、厭氧菌差耐酶低毒與青、頭孢無交叉過敏適應(yīng)癥G－菌危重感染多重耐藥G－菌感染G－菌腦膜炎淋病免疫缺陷者、肝腎功能不全者感染院內(nèi)感染對(duì)青、頭孢過敏者G－菌感染

氨基糖甙類抗生素氨基糖甙類抗生素第一代氨基糖甙中，鏈霉素作為抗結(jié)核的基本藥物，新霉素等口服用于腸道感染第二代氨基糖甙類以慶大霉素和妥布霉素作為臨床基本藥物，主要用于革蘭陰性菌感染，包括銅綠假單胞菌。妥布霉素在體外抗銅綠假單胞菌的活性略強(qiáng)于慶大霉素第三代氨基糖甙以阿米卡星、奈替米星和依替米星為基本藥物，主要用于第二代氨基糖甙耐藥的感染。奈替米星對(duì)滅活氨基糖甙的酶較穩(wěn)定，且耳、腎毒性較第二代和阿米卡星為輕。阿米卡星是氨基糖甙中對(duì)滅活酶耐受性最強(qiáng)的品種。

氨基糖甙類不耐酶 耐酶慶大 奈替米星Netilmicin妥布(綠膿) 阿米卡星Amikacin西索米星Sisomicin 異帕米星Isepamicin卡那(限用)鏈(結(jié)核)小諾、核糖

氨基糖甙類對(duì)Gr-桿菌如大腸/肺炎/流感桿菌抗菌活力強(qiáng)；對(duì)沙雷菌、腸桿菌、拘櫞酸菌、銅氯假單孢菌、不動(dòng)/產(chǎn)堿桿菌敏感。對(duì)葡萄球菌和Gr-桿菌有3h或更長久的后續(xù)作用（PAE)。氨基糖甙類抗生素重要的常用抗生素靜止期殺菌劑濃度依賴性抗生素PAE金葡菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌4-8h穩(wěn)定不需作過敏試驗(yàn)?zāi)图兓钙贩N對(duì)耐藥菌有效不同程度的耳、腎毒性價(jià)格便宜氨基糖甙類抗生素主要適應(yīng)證革蘭陰性桿菌感染嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥革蘭陽性桿菌感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染金葡菌、表葡菌感染結(jié)核、非典型分支桿菌感染大觀霉素 淋病巴龍霉素 腸阿米巴、隱孢子蟲感染氨基糖甙類抗生素研究進(jìn)展

目前又研制出抗MRSA的新氨基糖苷—阿貝卡星，該藥不易受氨基糖甙鈍化酶修飾，對(duì)更多的氨基糖甙耐藥菌有作用，抗革蘭陽性菌、陰性菌的活性比阿米卡星強(qiáng)，特別對(duì)MRSA有強(qiáng)大的抗菌力，MIC50與MIC90為0.39與1.56mg/L，是一抗MRSA的氨基糖甙。依替米星抗菌譜與奈替米星相似，抗菌活性優(yōu)于阿米卡星與奈替米星，對(duì)慶大霉素耐藥菌的敏感率高于奈替米星，對(duì)MRSA也有較強(qiáng)作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是在紅霉素的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的抗典型病原革蘭陽性菌和呼吸道非典型病原都有效的抗生素。

紅霉素結(jié)構(gòu)式大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是以12～18元環(huán)骨架的大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過羥基，以苷鍵和1～3個(gè)分子的糖或二甲氨基糖相聯(lián)結(jié)的一類結(jié)構(gòu)相似的抗生物質(zhì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類

分類第一代第二代14員環(huán)紅霉素類*紅霉素*克拉霉素

*琥乙紅霉素*羅紅霉素

氟紅霉素

地紅霉素15員環(huán)氮紅霉素*阿奇霉素16員環(huán)白霉素類吉它霉素

羅他霉素交沙霉素類交沙霉素麥迪霉素類*麥迪霉素

乙酰麥迪霉素螺旋霉素類螺旋霉素

*乙酰螺旋霉素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素新品種

T1/2b(h) 抗菌作用 劑量、用法羅紅Roxithromycin 13 次于紅 0.3,分1-2次克拉Clarithromycin 4.7 對(duì)胞內(nèi)病原 0.5,分2次 作用強(qiáng)阿齊Azithromycin 12-14 同上 0.25,頓服羅他Rokitamycin 2 次于紅0.2tid半衰期長，組織內(nèi)濃度高，不良反應(yīng)少大環(huán)內(nèi)酯類抗生素適應(yīng)癥

大環(huán)內(nèi)酯的首選適應(yīng)癥為呼吸系統(tǒng)感染，是軍團(tuán)菌感染的首選藥。阿奇霉素用于治療衣原體與淋球菌所致的性傳播疾病有很好的療效。羅紅霉素在治療衣原體所致的泌尿生殖系統(tǒng)感染也有很好的作用?？死顾卦诒绢愃幬镏惺鞘走x的抗幽門螺桿菌感染的品種第二代紅霉素是治療弓形體感染的有效藥物。第二代大環(huán)內(nèi)酯（或稱第二代紅霉素）是以阿奇霉素為代表，它與紅霉素相比體外抗菌譜更廣，抗菌活性更強(qiáng)。對(duì)流感嗜血桿菌也更有效。口服對(duì)酸穩(wěn)定，生物利用度較好，組織分布廣，且被組織攝取迅速而且半衰期長，每日一次給藥，病人順從性好，它主要用于衣原體等非典型病原體感染。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不同品種之間具交叉耐藥性對(duì)需氧G+、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌組織濃度高于血濃度不透過血腦屏障毒性低、變態(tài)反應(yīng)少大環(huán)內(nèi)酯類研究方向

利用化學(xué)與生物學(xué)等方法修飾結(jié)構(gòu)，以期改善耐藥性并研究開發(fā)抗菌以外的應(yīng)用。泰利霉素：為第一個(gè)臨床應(yīng)用的酮內(nèi)酯，與核糖體有兩個(gè)以上結(jié)合點(diǎn)，對(duì)耐藥革蘭陽性球菌作用顯著增加，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌尤其肺炎鏈球菌有很強(qiáng)作用，對(duì)酸穩(wěn)定，在上下呼吸道組織內(nèi)有較高的藥物濃度，T1/210～14h，血清蛋白結(jié)合率70%，大部分經(jīng)肝臟代謝，尿中排除率約15%，口服生物利用度57%，適用于社區(qū)呼吸道感染（800mg/d）。賽霉素：性能與泰利霉素相似，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感與耐藥的肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌有良好作用，對(duì)流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、李斯特菌、葡萄球菌、肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、幽門螺桿菌與革蘭陽性厭氧菌亦有較好作用，對(duì)鳥分枝桿菌有中度作用，對(duì)MRS、耐萬古霉素與紅霉素的腸球菌作用較差。T1/23.6～6.7h，血清蛋白結(jié)合率90%，預(yù)期療效與泰利霉素相似。

非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究開發(fā)

阿弗菌素類抗蟲抗生素是近年來開發(fā)的一類非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，這類抗生素在畜牧業(yè)上的應(yīng)用得到了巨大的成功，具有抗蠕蟲、殺體外寄生蟲、殺蟲和殺螨的作用。目前主要用于治療動(dòng)物寄生蟲感染疾病。同時(shí)在控制和治療人盤絲蟲病上起到了重要的作用。目前已經(jīng)應(yīng)用和正在開發(fā)的主要品種有阿維菌素、依維菌素（由阿維菌素經(jīng)過化學(xué)修飾獲得）、doramectin、moximectin、milbmectin、milbemycin、milbemycin

oxime和emanectin、prinomectin等。

糖肽類抗生素萬古霉素、去甲萬古霉素與替考拉寧是控制MRSA等革蘭陽性菌重癥感染“王牌”藥物。

萬古霉素的結(jié)構(gòu)式及結(jié)構(gòu)示意圖

萬古霉素的特點(diǎn)對(duì)革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應(yīng)于嚴(yán)重感染對(duì)難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達(dá)有效濃度不良反應(yīng)需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)

腎功能不全者應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測對(duì)敏感菌所致嚴(yán)重感染療效確切細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生慢，國內(nèi)臨床尚未見明顯耐藥菌新糖肽類抗生素Oritauancin（LY-333328）的T1/2長，AUC比萬古霉素大10倍，對(duì)耐萬古霉素腸球菌（VRE）MRS與耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）有較強(qiáng)活性；雷莫拉寧：能抑制細(xì)胞壁肽聚糖