白血移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治課件

AML異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治文獻(xiàn)復(fù)習(xí)異基因造血干細(xì)胞移植是目前有可能治愈白血病的重要臨床方法，但移植后白血病復(fù)發(fā)仍是臨床面臨的一個(gè)重要問(wèn)題。傳統(tǒng)的HLA相合清髓性allo-HSCT后白血病的復(fù)發(fā)率越20%，HLA相合的非清髓性allo-HSCT復(fù)發(fā)率約18%。約1/3復(fù)發(fā)的AML和半數(shù)以上的ALL患者表現(xiàn)為髓外復(fù)發(fā)。Allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)的原因及機(jī)制allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)主要（95%）為受者型或混合嵌合體型復(fù)發(fā)，極少數(shù)為供者型復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的原因主要與移植時(shí)機(jī)、移植前疾病的狀態(tài)、預(yù)處理方案、移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)的強(qiáng)弱有關(guān)。二、移植前疾病緩解狀態(tài)處于CR較非CR期復(fù)發(fā)率低，預(yù)后好。有作者分析兒童進(jìn)展性急性髓系白血病患者移植前疾病狀態(tài)對(duì)移植的影響，發(fā)現(xiàn)移植前處于CR的復(fù)發(fā)率和5年無(wú)病生存率（DFS）分別為42%和58%，而非CR期患者復(fù)發(fā)率和DFS分別為74%和9%。三、預(yù)處理強(qiáng)度清髓性方案的復(fù)發(fā)率低于減低預(yù)處理強(qiáng)度或非清髓性方案。非清髓性的異基因HSCT降低了預(yù)處理劑量，不能有效清除白血病細(xì)胞，復(fù)發(fā)率較清髓性移植高。有作者對(duì)所謂真正非清髓預(yù)處理方案及減低劑量預(yù)處理方案進(jìn)行了有區(qū)別的研究，他分別采用非清髓性方案。減低預(yù)處理劑量方案治療急、慢性白血病，復(fù)發(fā)率分別為61%、30%?？紤]其原因?yàn)闇p低預(yù)處理的移植相對(duì)真正的非清髓移植加大了預(yù)處理強(qiáng)度，加強(qiáng)了對(duì)白血病細(xì)胞清除，有利于控制疾病進(jìn)展、減少?gòu)?fù)發(fā)?？紤]其四、移植物抗宿主?。℅VHD）與移植物抗白血病效應(yīng)（GVL）GVHD的患者有較強(qiáng)的GVL白血病復(fù)發(fā)率明顯減低。在非清髓移植時(shí)由于供者的造血干細(xì)胞及免疫活性逐步植入可產(chǎn)生免疫耐受，使移植物抗宿主病減輕，卻可能會(huì)影響GVL的發(fā)揮，增加白血病復(fù)發(fā)率。以移植后復(fù)發(fā)時(shí)間劃分，100天以內(nèi)的復(fù)發(fā)稱“早期復(fù)發(fā)”，100天以后的復(fù)發(fā)稱為“晚期復(fù)發(fā)”。1.早期復(fù)發(fā)的原因及機(jī)制：⑴多見(jiàn)于疾病處于未緩解狀態(tài)或緩解后未進(jìn)行鞏固治療即行移植者，此階段體內(nèi)腫瘤細(xì)胞負(fù)荷較重。⑵預(yù)處理強(qiáng)度不夠或/和輸入細(xì)胞數(shù)目不足，受者的造血或/和免疫功能未徹底摧毀，表現(xiàn)宿主排斥移植物。2.晚期復(fù)發(fā)的原因及機(jī)制：⑴移植后免疫重建是一個(gè)相對(duì)漫長(zhǎng)的過(guò)程，若免疫抑制治療措施較強(qiáng)，則可導(dǎo)致移植物抗白血病效應(yīng)下降。⑵過(guò)繼免疫不力，以上的原因常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)發(fā)生時(shí)受者呈混合嵌合體狀態(tài)。⑶受體造血微環(huán)境的影響。其可能機(jī)制：①造血調(diào)控及造血微環(huán)境等因素的改變，即正常供者HSC植入后受到受者造血微環(huán)境（基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子…）的異常調(diào)控而誘其惡變；②供者型白血病與原白血病無(wú)關(guān)，主要受到過(guò)多移植抗原刺激，特別是T淋巴細(xì)胞減少狀態(tài)下（例如CSA治療、ATG治療等），使供者淋巴細(xì)胞出現(xiàn)克隆惡性轉(zhuǎn)變；③供者源白血病可能從受者轉(zhuǎn)導(dǎo)或獲得。促進(jìn)免疫重建的方法：1.細(xì)胞因子目前廣泛應(yīng)用于臨床的細(xì)胞因子是IL-2。文獻(xiàn)報(bào)道的劑量是（2~4）×10^5U/m2.d，每天為一療程，持續(xù)2~3月。存在的問(wèn)題：①AML的IL-2治療療效優(yōu)于ALL，其敏感性差別的機(jī)制未明；②IL-2對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)可能優(yōu)于復(fù)發(fā)后治療，但欠缺大樣本和長(zhǎng)期療效的報(bào)告。2.過(guò)繼免疫治療過(guò)繼免疫治療預(yù)防移植后白血病復(fù)發(fā)的主要機(jī)制是清除受者體內(nèi)的MRD。體外擴(kuò)增MHC非限制性細(xì)胞是目前免疫治療的主要策略：①免疫細(xì)胞和多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的殺傷細(xì)胞（CIK）在體外大量擴(kuò)增后，輸入患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。國(guó)外報(bào)告9例自體HSCT后復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者接受CIK細(xì)胞治療，其中3例接受9.4×10^9CD3+細(xì)胞數(shù)患者，2例獲得緩解；北京人民醫(yī)院對(duì)22例化療后獲得完全緩解和7例反復(fù)化療或HSCT后部分緩解或復(fù)發(fā)的AL患者采用CIK治療，3例NR者CIK治療后仍NR，10例MRD在治療1療程后消失。移植后復(fù)發(fā)的治療移植后白血病復(fù)發(fā)，首先應(yīng)確定體內(nèi)供受者細(xì)胞比例狀態(tài)，以制定合適的治療方案1、停用免疫抑制劑復(fù)發(fā)發(fā)生時(shí)，停用環(huán)孢素可以增加供者免疫細(xì)胞的GVL效應(yīng)，可以作為治療疾病進(jìn)展相對(duì)較緩慢且對(duì)GVL效應(yīng)敏感患者的第一步措施。移植后復(fù)發(fā)的治療2、供者淋巴細(xì)胞輸注同基因HSCT移植的復(fù)發(fā)率高于異基因HSCT移植，EBMT統(tǒng)計(jì)2254例白血病患者骨髓移植(BMT)后GVHD與復(fù)發(fā)的關(guān)系：allo-BMT后3年復(fù)發(fā)率在無(wú)GVHD為25%，只有急性GVHD為22%，只有慢性GVHD為10%，急慢性GVHD都有者僅7%。于是移植專家利用DLI來(lái)誘發(fā)，增加GVL從而治療/降低復(fù)發(fā)。DLI輸注劑量是目前關(guān)注的重點(diǎn)。目前常用的是劑量遞增，不同疾病種類(lèi)的起始劑量差別很大，一般是2×10^7/Lmnc/kg，開(kāi)始遞增，但適合的DLI劑量仍在討論中。最近歐洲協(xié)作組回顧性分析：DLI組2年EFS為21%，非DLI組僅為9%；預(yù)后好的因素包括：年齡﹤37歲，復(fù)發(fā)發(fā)生于移植后5個(gè)月以上，復(fù)發(fā)后使用DLI；在DLI受者中，復(fù)發(fā)中時(shí)骨髓中白血病細(xì)胞﹤35%，女性，預(yù)后較好的融合基因和予DLI后CR速度。4、第二次移植是最強(qiáng)的治療，療效取決復(fù)發(fā)時(shí)間、疾病狀態(tài)、既往化療強(qiáng)度和患者一般情況耐受。早起復(fù)發(fā)及疾病處于進(jìn)展者再次移植的相關(guān)死亡率很高。EBMT