納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展與發(fā)展前景

目錄一、納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展二、納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展三、進(jìn)入實(shí)用的可能性四、需要解決的問(wèn)題及思考五、靶向遞藥系統(tǒng)的幾個(gè)重要發(fā)展方向+第一頁(yè)，共68頁(yè)。一、納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展過(guò)程1976年Birrenbach等人首先提出了納米粒和納米囊的概念；1977年Couvreur等人發(fā)現(xiàn)NP能夠進(jìn)入細(xì)胞，并具有溶酶體趨向性；1978年Kreuter等人用NP進(jìn)行了疫苗載體的研究；1979年Couvreur等人用NP進(jìn)行抗癌藥物載體的研究；90年代NP的研究已成為藥學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。第二頁(yè)，共68頁(yè)。納米遞藥系統(tǒng)

納米技術(shù)、納米材料應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了納米給藥系統(tǒng)，包括納米載體與納米藥物納米粒（Nanoparticles,NP）,納米球（Nanospheres,NS），納米囊（Nanocapsules,NC）,納米膠束（Nanomicelle,NM）,納米脂質(zhì)體（Nano-liposomes,NL）和納米乳劑（Nano-emulsion,NE）等

NP一般是指由天然或合成的高分子材料制成的、粒度在納米級(jí)的（1-1000nm）固態(tài)膠體微粒第三頁(yè)，共68頁(yè)。納米遞藥系統(tǒng)的主要特點(diǎn)

增加藥物的吸收：由于NP高度分散，表面積大，并具有特殊的表面性能（如生物粘附性、電性、親合性等），有利于增加藥物在吸收部位的接觸時(shí)間和接觸面積，加之NP對(duì)藥物具有明顯的保護(hù)作用，故可提高藥物的吸收和生物利用度；

控制藥物的釋放：由于載體材料的種類與性能（如分子量和比例等）的不同、制備NP的工藝不同以及NP的結(jié)構(gòu)等不同，可以使藥物具有不同的釋藥速度；

第四頁(yè)，共68頁(yè)。

改變藥物的體內(nèi)分布特征：NP進(jìn)入體內(nèi)后由于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用，可靶向于吞噬細(xì)胞豐富的肝臟、脾臟、肺和淋巴組織等，特別小NP還可進(jìn)入骨髓組織。NP經(jīng)抗體介導(dǎo)、配體介導(dǎo)或磁場(chǎng)介導(dǎo)等，可主動(dòng)靶向靶組織；

改變藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：NP可以增加藥物對(duì)生物膜的透過(guò)性，如增加藥物對(duì)血腦屏障和細(xì)胞膜的通透性等，有利于藥物對(duì)一些特殊部位的治療。第五頁(yè)，共68頁(yè)。阻礙微粒類TDDS上生產(chǎn)和臨床的關(guān)鍵問(wèn)題

載藥量?。?.1%--14%工藝復(fù)雜：除了噴霧干燥法以外穩(wěn)定性差:膠體注射劑的物理穩(wěn)定性

藥動(dòng)學(xué)模型：需要建立新的數(shù)學(xué)模型載體材料問(wèn)題：需要靜脈注射的高分子材料納米遞藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)很多，但是除了脂質(zhì)體外，還沒(méi)有高分子材料作為載體的納米制劑上生產(chǎn)和臨床。第六頁(yè)，共68頁(yè)。二、納米遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展幾個(gè)重要的進(jìn)展

制備工藝：乳化固化、界面縮聚、乳化聚合噴霧干燥等

載藥量：達(dá)40%以上

載體材料：不可降解---可降解

體內(nèi)靶向性：粒徑、表面狀態(tài)

藥效和毒性：載體體內(nèi)降解途徑

臨床研究：1993年德國(guó)阿霉素毫微粒1996-2000年中國(guó)108例臨床研究第七頁(yè)，共68頁(yè)。制備方法與載藥量研究

載藥機(jī)理：包裹、吸附

1985年Dougles:溫度、攪拌、濃度、酸化劑、電解質(zhì)1989年Lenaerts:用SO2，粒徑10-20nm,

1990—現(xiàn)在，張志榮課題組通過(guò)控制Zeta電位達(dá)-50mv以上，使載藥量達(dá)到46%。第八頁(yè)，共68頁(yè)。載藥量進(jìn)展情況--------------------------------------------------------藥物載體載藥量（%）研究者--------------------------------------------------------胰島素PIBCA3.12Damge氟脲嘧啶PBCA2.52潘衛(wèi)三斑蟊素白蛋白1.28程宇慧阿霉素PBCA6.35Gasco伯喹PBCA4.56Douglas羥氨芐PBCA14.3Rolland--------------------------------------------------------第九頁(yè)，共68頁(yè)。

如米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒

納米粒藥物分子載藥納米粒第十頁(yè)，共68頁(yè)。圖米托蒽醌納米粒的掃描電鏡照片第十一頁(yè)，共68頁(yè)。線性方程

IDL(%)=-16.996+0.9756ZP(r=0.9996)米托蒽醌納米粒Zeta電位與載藥量的關(guān)系_________________________________________________________________TermNa2S2O3+NaCl

Na2S2O3Na2S2O4NaClKCl

_________________________________________________________________ZP(mv)-65.8-50.5-35.2-30.4-27.3ER(%)84.1262.8345.6838.2534.21IDL(%)46.7733.0117.2312.729.28_________________________________________________________________第十二頁(yè)，共68頁(yè)。本法的應(yīng)用效果---------------------------------------------------------------藥物載體載藥量（%）作者---------------------------------------------------------------阿克拉霉素PIBCA44.9蔣學(xué)華慶大霉素PBCA41.7張強(qiáng)兩性霉素BPBCA38.6郭平柔紅霉素PBCA30.2彭應(yīng)旭阿克拉霉素BLP40.5王章陽(yáng)萬(wàn)乃洛韋PBCA26.3何勤氟脲嘧啶LP36.5于波濤氟脲核苷LP48.9王建新---------------------------------------------------------------第十三頁(yè)，共68頁(yè)。

體內(nèi)靶向性研究

Lenaerts（1984）、Andrien(1989)、Verdun(1990)等研究證明了肝靶向性。證實(shí)Kupffercell攝取最多。

Dougles(1985)證實(shí)50-100nm的可進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞。

Gipps(1986)證實(shí)腫瘤組織中比肌肉高，隨動(dòng)物種類而異。

如米托蒽醌納米粒的體內(nèi)分布第十四頁(yè)，共68頁(yè)。米托蒽醌納米粒在動(dòng)物體內(nèi)的藥---時(shí)曲線第十五頁(yè)，共68頁(yè)。藥效學(xué)研究Courveur(1984)、Kubiak(1989)、Verdun(1990)Bartoli(1990)、證實(shí)可提高抗癌藥的治療指數(shù)，降低耐藥性和毒性。張志榮（2000，2009），米托蒽醌納米粒，羥基喜樹(shù)堿脂質(zhì)納米粒抗肝癌效果提高26%。第十六頁(yè)，共68頁(yè)。米托蒽醌納米粒的抑瘤效果第十七頁(yè)，共68頁(yè)。

毒性研究

載體材料的毒性

蛋白蛋白質(zhì)的抗原性：降解產(chǎn)物的毒性：Lenaerts(1984),PACA2條降解途徑甲醛途徑、酶解途徑（氰基乙烯、醇）

肝臟線粒體毒性第十八頁(yè)，共68頁(yè)。靜注米托蒽醌納米粒后小鼠肝病理切片第十九頁(yè)，共68頁(yè)。Fig.1OverallsurvivalofHCCpatientstreatedwithDHAD-PBCA-NPorDHADinjectionThemediansurvivalofDHAD-PBCA-NPgroupandDHADinjectiongroupwere5.46monthsand3.23months.

臨床研究第二十頁(yè)，共68頁(yè)。幾個(gè)重要的研究熱點(diǎn)擴(kuò)大載藥種類：疫苗類、蛋白類、治療基因Kreuter(1991):HIV1Ag、HIV2AgE.Esposito(1999):cationicmicrospheresN.J.Zuidum(1999):DNA-lipidcomplexes陸彬(2002):載基因腺病毒納米囊Leaf.Huang(2003):載基因LPD（2008）載SiRNALPD張志榮/孫遜(2006)：載基因PELGE納米粒孫遜（2008）：載腺病毒脂質(zhì)納米粒第二十一頁(yè)，共68頁(yè)。

延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間表面活性劑包裹：Illum等帶正電荷的物質(zhì)包裹，肝臟攝取減少，脾和肺增加。

親水性物質(zhì)包裹，肝、脾攝取減少。Dougles,對(duì)可生物降解的納米粒改變不明顯。

IgG包衣改變不顯著緩釋作用，如羥基喜樹(shù)堿

第二十二頁(yè)，共68頁(yè)。

如羥基喜樹(shù)堿納米粒：

Table1ThepharmacokineticparamatersofHCPT-PBCA-NPinrabbitplasmafteri.v.Administration

ParameterUnitValuesStandardError

Alphal/h4.7765992.58E-01

betal/h0.0047163.38E-03

V(c)(mg)/μg/ml3.548185

t1/2alphah0.145113

t1/2betah146.992081

K211/h0.445371

K101/h0.050688

K121/h4.286256

AUC(μg/ml)*h27.800825

CL(s)mg/h

(μg/ml)0.178751

第二十三頁(yè)，共68頁(yè)。

增加局部靶向

熱敏性--鄧英杰教授、科學(xué)院成都分院、華東理工大學(xué)、清華大學(xué)、天津大學(xué)

pH敏感性--裴元英教授，納米脂質(zhì)體

表面化學(xué)修飾--如交聯(lián)半乳糖白蛋白納米球第二十四頁(yè)，共68頁(yè)。

如糖蛋白受體米托蒽醌白蛋白納米球A.米托蒽醌白蛋白納米球

B.米托蒽醌聯(lián)糖白蛋白納米球第二十五頁(yè)，共68頁(yè)。Time(min)

Fig2Concentration-timecurveofLiverafterDHAQ-MAand

Gal-DHAQ-AMivadministration

證實(shí)了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)納米粒肝靶向分布起主導(dǎo)作用Distributionpercentage(%)第二十六頁(yè)，共68頁(yè)。

改變傳輸方向

如抗C-erbB-2單克隆抗體免疫米托蒽醌白蛋白納米球第二十七頁(yè)，共68頁(yè)。

圖免疫納米球的制備及其與乳腺癌細(xì)胞的作用第二十八頁(yè)，共68頁(yè)。免疫納米球與人乳腺癌細(xì)胞（SK-BR-3)的結(jié)合第二十九頁(yè)，共68頁(yè)。

胞內(nèi)靶向Rolland氨卞青霉素納米粒慶大霉素納米粒萬(wàn)乃洛韋聚氰基丙烯酸酯納米粒

第三十頁(yè)，共68頁(yè)。圖iv萬(wàn)乃洛韋納米粒后小鼠肝細(xì)胞的電鏡照片

創(chuàng)新點(diǎn)：在國(guó)內(nèi)初步證實(shí)了毫微粒可透過(guò)肝細(xì)胞第三十一頁(yè)，共68頁(yè)。改善難溶性藥物溶解性質(zhì)納米粒釋藥系統(tǒng)2008年度國(guó)家973項(xiàng)目—張強(qiáng)教授張志榮教授等：喜樹(shù)堿衍生物、水飛薊濱、石蒜堿、細(xì)辛腦等脂質(zhì)納米粒，均申請(qǐng)發(fā)明專利。其中羥基喜樹(shù)堿脂質(zhì)納米已獲得發(fā)明專利授權(quán)，正在進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)研究。第三十二頁(yè)，共68頁(yè)。口服納米系統(tǒng)：Alpar等3只大鼠結(jié)果，1.1m納米粒，

39%出現(xiàn)在血循環(huán)中。

Nefzger、Spenlehauer放射標(biāo)記測(cè)15%左右，但來(lái)源于降解碎片。Jani、Kukan4%在肝、脾中。

Florence（1999），用狗實(shí)驗(yàn)，僅3%進(jìn)體內(nèi)。

眼部給藥納米粒：Wood、Fitzgerald等人匹羅卡品第三十三頁(yè)，共68頁(yè)。三、進(jìn)入臨床的可能性納米遞藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究已相當(dāng)清楚。一些難關(guān)已攻克或接近攻克。磷脂構(gòu)成的納米給藥系統(tǒng)可望在近年內(nèi)推上臨床。高分子材料構(gòu)成的納米給藥系統(tǒng)要上臨床和生產(chǎn)，還需要走漫長(zhǎng)的路。第三十四頁(yè)，共68頁(yè)。四、需要解決的問(wèn)題及思考

第三十五頁(yè)，共68頁(yè)。

一)、納米球的制備工藝與載藥量

聚合法：催化聚合：-氰基丙烯酸正丁酯為載體；

-射線輻照聚合:丙烯酸胺為載體；K2S2O3誘導(dǎo):戊二醛為載體。分散法：天然聚合物分散：明膠，白蛋白，桃膠。合成聚合物分散：聚乳酸，EC、MC、CAP。吸附法：載藥機(jī)理及對(duì)載藥量的影響范德化力吸附：吸附方法影響，一步法，二步法，三步法。靜電吸附：zeta電位影響，米托蒽醌納米球：包裹法：載體材料種類影響載藥量。第三十六頁(yè)，共68頁(yè)。解決制備工藝復(fù)雜和載藥量低的思路

選擇適當(dāng)?shù)妮d體材料，聚乳酸，-氰基丙烯酸酯類，可生物降解、可靜電吸附、范德華吸附、包裹。

納米球表面包衣，如羥基喜樹(shù)堿-氰基丙烯酸正丁酯納米球。設(shè)法提高納米球的zeta電位。制備類脂納米?；騪harmacosomes。磷脂復(fù)合物脂質(zhì)納米粒第三十七頁(yè)，共68頁(yè)。

二）、納米球臨床劑型問(wèn)題

1．給藥途徑：注射、口服、滴眼、透皮；

2．制劑學(xué)上應(yīng)解決的問(wèn)題。注射：穩(wěn)定性（混懸均勻，不易沉降和聚沉）；口服：載藥穩(wěn)定性；透皮：釋放速度；吸收量。滴眼：在結(jié)膜上的吸附性質(zhì)。

3．思路：注射：納米球用凍干劑，選擇良好的支架劑，以利再分散。

第三十八頁(yè)，共68頁(yè)。

三）、納米球劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)問(wèn)題

除了常規(guī)的制劑學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)外，對(duì)這類制劑的特點(diǎn)和影響其質(zhì)量的關(guān)鍵因素應(yīng)注重以下幾方面的評(píng)價(jià)：

1．粒度及其分布評(píng)價(jià)：不同粒度、靶向性及生理作用不同。

2．包封率評(píng)價(jià)：游離藥物不能太多，建議以載上納米球的藥量與投藥量之比來(lái)表示，不能低于80%包封率。

3．載藥量評(píng)價(jià)：越大越好，建議以100mg納米粒載帶的藥物量為指標(biāo)。此指標(biāo)據(jù)所載藥物的單次劑量而定。第三十九頁(yè)，共68頁(yè)。

4．傳輸率評(píng)價(jià)：納米球所載藥物有多少能有效的傳輸?shù)桨形弧ｓw外洗脫法評(píng)價(jià)，體內(nèi)測(cè)定評(píng)價(jià)。5．靶向性評(píng)價(jià)：以靶向性指數(shù)（drugtargetingIndex）評(píng)價(jià)，以靶器官藥時(shí)曲線下面積與血藥曲線下面積之比來(lái)表示：DTI=1，平均分布，幾乎無(wú)靶向性，DTI必須大于1。6．藥效學(xué)評(píng)價(jià)：用常位動(dòng)物模型評(píng)價(jià)。7．生物利用度評(píng)價(jià)：應(yīng)以靶器官、靶細(xì)胞攝取的多少來(lái)評(píng)價(jià)，以進(jìn)入血液的多少來(lái)評(píng)價(jià)是不合理的。這就需要測(cè)知靶位的藥時(shí)曲線。第四十頁(yè)，共68頁(yè)。1.引起毒性反應(yīng)的可能機(jī)制

粒子大小減小，肺毒性增大誘導(dǎo)過(guò)氧化，引起氧化應(yīng)激干擾線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡不連續(xù)的晶格產(chǎn)生活性電子，與生物組織發(fā)生反應(yīng)四）、納米粒的潛在毒性問(wèn)題參考文獻(xiàn):AndreNel,TianXia,LutzMadler,NingLi.ToxicPotentialofMaterialsattheNanolevel.

SCIENCE,VOL311,3,February,2006第四十一頁(yè)，共68頁(yè)。2.待考慮生物和生物動(dòng)力學(xué)因素

粒子大小化學(xué)組成表明結(jié)構(gòu)溶解性形態(tài)聚集性細(xì)胞攝取蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)位組織損傷第四十二頁(yè)，共68頁(yè)。3.建議NM的病理生理和毒理學(xué)研究實(shí)驗(yàn)NM效應(yīng)可能的病理生理學(xué)結(jié)果活性氧簇生成實(shí)驗(yàn)蛋白質(zhì)，DNA，細(xì)胞膜損傷，氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激誘導(dǎo)II相酶，炎癥，干擾線粒體線粒體損傷內(nèi)緣膜損傷，通透性轉(zhuǎn)換孔道張開(kāi)，能量障礙，凋亡，壞死，細(xì)胞毒作用RES吞噬肝、脾、淋巴結(jié)蓄積，器官膨脹失調(diào)蛋白變性、降解喪失酶活性，自身－抗原性第四十三頁(yè)，共68頁(yè)。核攝取DNA損傷，核蛋白聚集，自抗原神經(jīng)組織攝取中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷巨噬細(xì)胞功能改變，“粒子過(guò)載”，調(diào)理素釋放慢性炎癥，纖維癥，肉芽瘤，炎癥物質(zhì)的清楚障礙內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，對(duì)凝血的影響動(dòng)脈粥樣化，血栓，中風(fēng)，心肌梗塞新抗原產(chǎn)生，破壞免疫耐受自免疫，旁效應(yīng)細(xì)胞周期改變?cè)鲋?，?xì)胞周期停滯，細(xì)胞衰老DNA損傷突變，轉(zhuǎn)化，癌變第四十四頁(yè)，共68頁(yè)。五）、載體材料問(wèn)題納米粒作為藥物載體的困惑！納米粒作為藥物控釋、靶向載體，已有許多報(bào)道。有口服、肌注、埋植納米粒制劑用于臨床。無(wú)血管內(nèi)注射用納米粒制劑面市。關(guān)鍵原因是沒(méi)有可供血管內(nèi)使用的藥用高分子載體材料。第四十五頁(yè)，共68頁(yè)。藥物納米粒載體材料發(fā)展====早期應(yīng)用血清蛋白等天然高分子，免疫原性問(wèn)題。目前主要興趣是聚酯類合成可生物降解聚合物，如聚乳酸（PLA）、乳酸—乙醇酸共聚物（PLGA）等。

第四十六頁(yè)，共68頁(yè)。PLA和PLGA的優(yōu)點(diǎn)：降解產(chǎn)物無(wú)毒，生物相容性較好。分子結(jié)構(gòu)中無(wú)肽鏈，無(wú)免疫原性。FDA已批準(zhǔn)應(yīng)用于人體內(nèi)（包括肌肉注射）。缺點(diǎn)：毒性小分子物質(zhì)滲出；血管內(nèi)注射---凝血---血栓。第四十七頁(yè)，共68頁(yè)。

血管內(nèi)注射納米粒存在的關(guān)鍵問(wèn)題聚合反應(yīng)催化劑的毒性大。材料的血液不相容性問(wèn)題。任務(wù)據(jù)材料與血液的相互作用機(jī)制，設(shè)計(jì)合成系列生物降解高分子材料，并深入研究其生物學(xué)和藥劑學(xué)性質(zhì)。意義可為研發(fā)血管內(nèi)注射用的納米粒材料奠定基礎(chǔ)。可為解決藥物納米粒制劑應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題提供依據(jù)。第四十八頁(yè)，共68頁(yè)。六）、藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的問(wèn)題

1．TDDS體內(nèi)過(guò)程評(píng)價(jià)面臨的問(wèn)題

靶向性評(píng)價(jià)依據(jù)問(wèn)題

藥物曲線擬合問(wèn)題，有時(shí)出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象

生物利用度評(píng)價(jià)依據(jù)問(wèn)題

給藥方案制定依據(jù)問(wèn)題第四十九頁(yè)，共68頁(yè)。2．對(duì)這些問(wèn)題目前國(guó)內(nèi)外的解決辦法

靶向指數(shù)，1986年Gupta提出：DIT=給TDDSt時(shí)間靶組織的藥濃（或藥量）/給普通制劑t時(shí)間靶組織的藥濃（或藥量）DIT=給藥t時(shí)間靶組織的藥量/給藥t時(shí)間全身器官組織的總藥量

靶器官藥代動(dòng)力學(xué)

第五十頁(yè)，共68頁(yè)。

血液藥代謝動(dòng)力學(xué)

1989年，RollandA阿霉素納米球動(dòng)物、人體藥代動(dòng)力學(xué)。國(guó)內(nèi)有5-Fu納米球；阿糖腺苷納米球；絲裂霉素納米球；鏈霉素納米球；甲氨喋呤，順鉑納米球。

以上這些方法的問(wèn)題：測(cè)定靶器官藥濃困難；用血藥動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)不合理。第五十一頁(yè)，共68頁(yè)。3．思考和探討

思路血液是通路；可以用血液為取樣室。儀器的測(cè)定可行性；由血藥曲線推算靶藥曲線。第五十二頁(yè)，共68頁(yè)。

多室線性循環(huán)藥代動(dòng)力學(xué)模型研究

設(shè)計(jì)思路:源于腸肝循環(huán)（G.M.Pollack，1991)

推求藥時(shí)函數(shù)式據(jù)血藥數(shù)據(jù)求靶器官的藥時(shí)曲線求靶器官的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)第五十三頁(yè)，共68頁(yè)。圖TDDS的多室線性循環(huán)代謝動(dòng)力學(xué)模型

體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型研究第五十四頁(yè)，共68頁(yè)。

模型的拉普拉斯表達(dá)式L(B)=(D/Vc.bcdef)/(abcdef-KaKgcdef-KaKiKjdef-KmKeKdKcKg.c-KmKeKdKcKiKj)L(T)=[D/Vc(cKg+KiKj)def]/(abcdef-KaKgcdef-KaKiKjdef-KmKeKdKcKg.c-KmKeKdKcKiKj)

a=s+Kg+Ki+Ku,b=s+Ka+Kc,c=s+Kj+Kf,d=s+Kd,e=s+Kef=s+Km,s是拉普拉斯算符。第五十五頁(yè)，共68頁(yè)。

模型的函數(shù)式Fb(t)=0.0011exp(-30.14t)+0.7570exp(-0.0033t)+2exp(-10.48t).[5.951cos(1.565t)-1.403sin(1.565t)]-2exp(3.534t).[0.8671cos(2.144t)-2.117sin(2.144t)]Ft(t)=3.682exp(-30.14t)+7.470exp(-0.0033t)+2exp(-10.48t).[-7.536cos(1.565t)+2.726sin(1.565t)]+2exp(3.534t).[0.8671cos(2.144t)-2.117sin(2.144t)]第五十六頁(yè)，共68頁(yè)。米托蒽醌納米粒在動(dòng)物體內(nèi)的藥---時(shí)曲線第五十七頁(yè)，共68頁(yè)。第五十八頁(yè)，共68頁(yè)。生理模型

A．設(shè)計(jì)思想：各房室之間（生理器官）之間是由血液聯(lián)系在一起，血流速率決定藥物在各房室（臟器）的分布，并設(shè)臟器中藥物的進(jìn)、出均為線性。B．慶大霉素納米球體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型

第五十九頁(yè)，共68頁(yè)。肺肝腎肌肉胃腸靜脈動(dòng)脈心QLQL-QGIQGIQHQLQMQKCL慶大霉素PBCA納米球體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型第六十頁(yè)，共68頁(yè)。C.數(shù)學(xué)處理寫(xiě)出各室藥量變化微分方程：動(dòng)脈（A）：dcA/dt=Q(CIU/KIU-CA)/VA靜脈（MV）：dCMV/dt=(QHCH/KH+QMCM/KM+QKCK/KK+QLCL/KL-QCMV)/VMV肺（Lu）:dCIU/dt=Q(CMV-CIU/KIU/VIU)心（H）：dCH/dt=QH(CA-CH/KH)/VH肌肉（M）：dCM/dt=QM(CA-CM/KM)/VM胃腸（GI）：DcGI/dt=QGI(CA-CGI/KGI/VGI)腎（K）：dcK/dt=[QMCA-(QK+CLK)CK/KK]/VK肝（L）：dcL/dt=[(QL-QGI)CA+QGICGI