癌癥的個體化治療區(qū)別

SirWilliamOsler(1849-1919)1892年的醫(yī)學(xué)實踐“假如個體之間沒有如此大的不同，醫(yī)學(xué)就是科學(xué)而不是藝術(shù)”20101892年的醫(yī)學(xué)實踐現(xiàn)在是1頁\一共有36頁\編輯于星期五目前的臨床實踐–問題多多現(xiàn)在是2頁\一共有36頁\編輯于星期五選擇和不選擇現(xiàn)在是3頁\一共有36頁\編輯于星期五EGFRmutationIPDmeta-analysisinChineseNSCLCLungadenoEGFRM+：44.1%(113/256)*Non-smokerM+：43.3%(84/194)*FemaleM+：42.7%(76/178)*Lungnon-adenoEGFRM+：8.9%(18/202)SmokerM+：15.3%(37/242)MaleM+：22.8%(76/334)Wuetal,JTO2007;5:430*P<0.00001現(xiàn)在是4頁\一共有36頁\編輯于星期五Intron1allele≤16MST：20月>16MST：11月P=0.039SNP作為Iressa療效的預(yù)測因子現(xiàn)在是5頁\一共有36頁\編輯于星期五原發(fā)耐藥：Exon19缺失&MET擴增同時存在，30天進展原發(fā)耐藥：Exon21突變&T790M突變同時存在，疾病穩(wěn)定55天獲得性耐藥：Exon19缺失，PR，進展后血清檢測發(fā)現(xiàn)T790M突變TKI耐藥的生物標(biāo)志物現(xiàn)在是6頁\一共有36頁\編輯于星期五TKI之原發(fā)耐藥c-METwasamplifiedin3.8%(2/53)of25theTKI-na?veNSCLCChenHJ,WuYL,Pathol.Oncol.Res.2009吳一龍,unpublisheddata現(xiàn)在是7頁\一共有36頁\編輯于星期五預(yù)測EGFRTKI治療效果靶點基礎(chǔ)EGFR表達EGFR基因擴增EGFR突變（敏感和耐藥）和其他信號通路的相互作用Her3c-Met下游信號

kRasPTENPI3K/Akt未知皮疹現(xiàn)在是8頁\一共有36頁\編輯于星期五EGFRTKI治療的選擇對象有效率不加選擇的中國患者30％根據(jù)臨床特征選擇優(yōu)勢人群50％根據(jù)EGFR敏感基因選擇+耐藥基因選擇70-80％80-95%現(xiàn)在是9頁\一共有36頁\編輯于星期五ComparisonofPFSbymutationstatus

withintreatmentarmsGefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group

Mok,Wu,Thomprastetal.NEJM,2009現(xiàn)在是10頁\一共有36頁\編輯于星期五開啟NSCLC分子分類的大門：

我們現(xiàn)在必須考慮，非小細胞肺癌至少有兩種類型：EGFR突變和EGFR野生型…

RichardLSchilsky,ASCO主席現(xiàn)在是11頁\一共有36頁\編輯于星期五NSCLC的分子靶向治療

PhaseIII期臨床試驗的資料MMP-IsFT-IsPKC-IsHDA-IsHER2moabsCOX-2IsP53GeneTh.SORAFENIBVEGFTrapIGF-1REGFR-TKIs

-Erlotinib/Gefitinib*in2nd-3rdline(FDA/EMEAapproval)*OnlyforAsiaticCountriesAnti-EGFR-mABs

-Cetuximabin1st-lineEGRF+

(+CTP-based)Anti-VEGF-mABs

-Bevacizumabin1st-linenonSquamous

(+CTP-based)(FDA/EMEAapproval)MultipleTKIs-Vandetanib-Sunitinib

ProteasomeIsHDACmTORIs無效有效未決EGFR:epidermalgrowthfactorreceptor;TKI:tyrosinekinaseinhibitorVEGF:vascularepidermalgrowthfactor現(xiàn)在是12頁\一共有36頁\編輯于星期五EML4-ALK基因融合預(yù)測ALK受體激酶抑制劑的療效現(xiàn)在是13頁\一共有36頁\編輯于星期五現(xiàn)在是14頁\一共有36頁\編輯于星期五現(xiàn)在是15頁\一共有36頁\編輯于星期五現(xiàn)在是16頁\一共有36頁\編輯于星期五中國的EML4-ALK發(fā)生率總發(fā)現(xiàn)率：12/105（11.4%）腺癌：10/62（16.1%）鱗癌：2/29（0.7%）Wu，Zhangetal.2009現(xiàn)在是17頁\一共有36頁\編輯于星期五CHMP：againstErbituxinAdvancedNSCLC第3只眼看肺癌非選擇的時代已經(jīng)過去？現(xiàn)在是18頁\一共有36頁\編輯于星期五腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類觀點小細胞肺癌(SCLC)非小細胞肺癌(NSCLC) 腺癌 鱗癌 大細胞癌現(xiàn)在是19頁\一共有36頁\編輯于星期五腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類不清楚KRAS1987:肺腺癌中的KRAS突變肺腺癌的分子分類現(xiàn)在是20頁\一共有36頁\編輯于星期五腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類KRAS不清楚EGFR2004:發(fā)現(xiàn)EGFR突變肺腺癌的分子分類現(xiàn)在是21頁\一共有36頁\編輯于星期五腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp2009:肺腺癌的分子亞型肺腺癌的分子分類現(xiàn)在是22頁\一共有36頁\編輯于星期五KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp

藥物敏感性突變 G719X,exon19del,L858R,L861Q

藥物繼發(fā)性耐藥（1年） exon20dup藥物繼發(fā)性耐藥（2年） L747S,D761Y,T854A,T790M

METamplification2009:肺腺癌的分子亞型肺腺癌的分子分類現(xiàn)在是23頁\一共有36頁\編輯于星期五肺腺癌的個體化分子靶向治療突變預(yù)測EGFRexon19del/L858RSenstoEGFRTKIsKRASRestoEGFRTKIsEGFRT790M/D761Y/T854ARestoEGFRTKIs;senstonewTKIs?METamplificationSenstoMETTKIsMEK1SenstoMEKinhibitorsHER2SenstoHER2TKIsBRAFSenstoBRAFinhibitorsALKfusionsSenstoALKinhibitorsPDGFRa

amplificationSenstoPDGFRinhibitorsPIK3CAPIK3CAinhibitors?ROSfusionSenstoROSinhibitors?現(xiàn)在是24頁\一共有36頁\編輯于星期五腫瘤臨床的理想狀態(tài)?真實地評價患者疾患全貌，以此決定最好的治療策略以得到最佳的臨床獲益如何做到？尋找能預(yù)測從特別治療中獲益的特定的分子現(xiàn)在是25頁\一共有36頁\編輯于星期五OncotypeoffersaMultigeneAssaytoPredictRecurrenceofTamoxifen-Treated,Node-NegativeBreastCancer21genesareinvestigatedinparaffin-embeddedtumortissueviaRT-PCRGoals

PredictingdistantdiseaserecurrenceIdentifypatientsbestbenefitingfromtreatmentsAvoidingadverseeventsinthosewhowillnotbenefit現(xiàn)在是26頁\一共有36頁\編輯于星期五例2:UGT1A1預(yù)測Irinotecan毒性AllPatientswith

SameDiagnosis(10%risk)PGxprofileforhigh

risk(50%):

treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):

treatwith

alternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):

treatwithconventionaldose10%人群UGT1A1基因突變導(dǎo)致UGT1A1活性降低，增加了粒細胞減少的發(fā)生率劑量如何精確調(diào)整還不清楚現(xiàn)在是27頁\一共有36頁\編輯于星期五目前對PGx和粒細胞減少癥關(guān)系的了解組別發(fā)生率毒性危險所有患者-----10%7/7患者10%50%6/7患者40%12.5%6/6患者50%0%BasedondatafromInnocentietal(2004)現(xiàn)在是28頁\一共有36頁\編輯于星期五分子標(biāo)志物的檢測方法蛋白表達免疫組化(IHC)enzyme-linkedimmunosorbentassay(ELISA)基因表達assessedbymicroarraytechnologyorreversetranscription-polymerasechainreaction(RT-PCR)基因拷貝數(shù)fluorescent/chromogenicin-situhybridisation(FISH/CISH)基因測序DNAsequencing(othermethodspossibleforknownmutations)目前僅IHC、FISH和ELISA在臨床常規(guī)使用–其他方法僅限于實驗室研究現(xiàn)在是29頁\一共有36頁\編輯于星期五RRM1和ERCC1是決定早期NSCLC術(shù)后生存的決定因子.預(yù)后因子現(xiàn)在是30頁\一共有36頁\編輯于星期五

完全性切除術(shù)后的NSCLC患者，如果ERCC1陰性，能從輔助化療中獲益，而ERCC1陽性者則不能獲益預(yù)測因子現(xiàn)在是31頁\一共有36頁\編輯于星期五患者簽署基因研究知情同意書預(yù)后好子集預(yù)后差子集尋找預(yù)測因子：學(xué)習(xí)集尋找預(yù)測因子：證實集預(yù)測因子低表達組預(yù)測因子高表達組兩組分別隨機：得到4組干預(yù)組干預(yù)組對照組對照組隊列研究：尋找預(yù)后因子現(xiàn)在是32頁\一共有36頁\編輯于星期五未來臨床實踐中的生物標(biāo)志物:

個體化醫(yī)學(xué)的應(yīng)用患者藥物反應(yīng)≈疾病的基因標(biāo)志+生物標(biāo)志物

(有效性,毒性)N1+N2+藥物標(biāo)志物

基因ConcIC95+影像標(biāo)志物存在疾病?存在受體亞型?細胞,蛋白,抗體,小的代謝化學(xué)物