RAS阻斷與心腎保護

RAS阻斷與心腎保護

復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院林善錟精選課件RAS阻斷與心腎保護高血壓與靶器官損害---結(jié)構(gòu)重塑RAS在心腎結(jié)構(gòu)重塑中的重要地位糖尿病中RAS與心腎損害的關(guān)系A(chǔ)RB在糖尿病腎臟損害中的特殊關(guān)系精選課件RAS阻斷與心腎保護高血壓與靶器官損害---結(jié)構(gòu)重塑RAS在心腎結(jié)構(gòu)重塑中的重要地位糖尿病中RAS與心腎損害的關(guān)系A(chǔ)RB在糖尿病腎臟損害中的特殊關(guān)系精選課件腎小球濾過率蛋白尿醛固酮生成腎小球硬化血管緊張素

與高血壓所致的靶器官損害有密切相關(guān)AdaptedfromWillenheimerRetalEurHeartJ1999;20(14):9971008,Dahl?fBJHumHypertens1995;9(suppl5):S37S44,DaughertyAetalJClinInvest2000;105(11):16051612,FyhrquistFetalJHumHypertens1995;9(suppl5):S19S24,BoozGW,BakerKMHeartFailRev1998;3:125130,BeersMH,BerkowR,eds.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories1999:16821704,AndersonSExpNephrol1996;4(suppl1):3440,FogoABAmJKidneyDis2000;35(2):179188血管緊張素IIAT1受體動脈硬化*血管收縮血管增生肥大內(nèi)皮失代償左心室肥大心肌纖維化心臟結(jié)構(gòu)重塑心肌細(xì)胞凋亡中風(fēng)死亡高血壓心衰心肌梗塞腎衰精選課件斑塊脫落破裂缺血冠心病動脈硬化危險因子心衰結(jié)構(gòu)重塑”收縮力下降心梗綷死acc:DzauandBraunwald,1999精選課件蛋白尿加劇心臟病變微蛋白尿內(nèi)皮異常危險因子ESRD腎小球硬化GFR腎病綜合癥精選課件PhysiologicalRev134:226.2004心肌結(jié)構(gòu)重塑生物學(xué)機制生物學(xué)機制生長因子纖維化

細(xì)胞死亡激素作用血管活性肽缺血老化失代償肥大嚴(yán)重心律失常代償性肥大良性心律失常心肌梗塞動脈高壓心肌適應(yīng)的消極作用心肌適應(yīng)過程組織RAS或內(nèi)皮素機械壓力外周適應(yīng)新的營養(yǎng)效應(yīng)或機械引起的表型改變節(jié)能精選課件眾多細(xì)胞因子參與代償過程終于導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)的明顯改變急性慢性修復(fù)起始細(xì)胞因子機械壓力氧化應(yīng)激缺氧細(xì)胞因子壞死心肌細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞肥大細(xì)胞膠原纖維新生血管中性粒細(xì)胞缺血心肌細(xì)胞細(xì)胞因子肥大心肌細(xì)胞凋亡的心肌細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子血管生成素血管新生細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白分子精選課件高糖ROS小球參與因子(AngII,Aldo,ET,PDGF)PKCUSF1/2TbRII

TGF-b己糖胺

小球壓力Smad3/4,Ets1,CBF-A?ROS小管間質(zhì)纖維化EMT腎小球硬化NADPHOxidase/ROSIP3RTsp1CTGFAGE-RAGEProgressiveCKD蛋白尿精選課件眾多細(xì)胞因子，化學(xué)趨化因子等通過TGF-β、EMT等機制促成纖維化精選課件RAS阻斷與心腎保護高血壓與靶器官損害---結(jié)構(gòu)重塑RAS在心腎結(jié)構(gòu)重塑中的重要地位糖尿病中RAS與心腎損害的關(guān)系A(chǔ)RB在糖尿病腎臟損害中的特殊關(guān)系精選課件AngII作用對血流動力學(xué)以及其他作用蛋白尿誘導(dǎo)反應(yīng)性氧種族誘導(dǎo)化學(xué)因子腎小球、小管細(xì)胞生長損傷樣4受體上調(diào)腎小管轉(zhuǎn)運體增加小管HDL和白蛋白攝入代謝作用抑制NO合成細(xì)胞凋亡腎小球血流動力學(xué)血管緊張素II刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成抑制細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)化精選課件血管緊張素原炎癥纖維化促纖維化細(xì)胞因子NF-KB激活纖維母細(xì)胞增生分化MCP-1ICAM-1VCAM-1AIAIITNF-α精選課件ZeeuwDD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320蛋白尿不但和腎臟病變有關(guān)，還和心心血管病變有關(guān)9080706050403020100<1.5(g/g)1.5-3.0(g/g)>3.0(g/g)各組蛋白尿患者的事件發(fā)生率(%)腎臟終點心血管終點單純腎臟終點單純心血管終點腎臟與心血管復(fù)合終點腎臟與終期前腎病心血管終點精選課件RAAS活性增強導(dǎo)致心血管危險增加

與血壓水平無關(guān)Eventsper1000patientyears181614121086420低低高高正常正常01.87.85.58.217.5RAAS活性無危險因素>1危險因素AldermanMetal.NEngJMed1991;324:1098–1104即使患者的血壓已經(jīng)獲得良好控制，隨著RAAS活性增強，高血壓患者發(fā)生心肌梗死的危險性仍顯著增加精選課件安博維?

顯著降低左室重量指數(shù)(LVMI)GaudioC,etal.JCardiovascPharmacol.2003Nov;42(5):622-8.3個月6個月23.2%*24.7%*11.4%13.0%安博維?組氨氯地平組*與氨氯地平比較，p<0.0001LVMI下降幅度（％）精選課件ARB比CCB更有效降低2型糖尿病患者心衰和腎臟終點事件厄貝沙坦vs氨氯地平厄貝沙坦vs氨氯地平P=0.006P=0.004心腎終點事件降低比例TomasBerl,etal.AnnInternMed.2003;138:542-549.心衰風(fēng)險腎臟終點事件精選課件安博維?

提供更有效的腎臟保護ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-8.VibertiG,etal.Circulation.2002;106:672-8.BerlT,etal.AnnInternMed.2003;138:542-9.BernnerB-M,etal.NenglJMed.2001;345:861-9.IRMA2安博維?590明顯蛋白尿腎病危險↓70%UAER↓38%UAE恢復(fù)正常34％MARVAL纈沙坦322UAER的改變UAER↓44%UAE恢復(fù)正常29.9％研究藥物病人數(shù)主要終點結(jié)果早期糖尿病腎病晚期糖尿病腎病IDNT安博維?1715血肌酐翻倍ESRD死亡聯(lián)合終點危險↓20％(和安慰劑比較)23％(和氨氯地平比較)REANNEL氯沙坦1513血肌酐翻倍ESRD死亡聯(lián)合終點危險↓16％(和安慰劑比較)精選課件RAS阻斷與心腎保護高血壓與靶器官損害---結(jié)構(gòu)重塑RAS在心腎結(jié)構(gòu)重塑中的重要地位糖尿病中RAS與心腎損害的關(guān)系A(chǔ)RB在糖尿病腎臟損害中的特殊關(guān)系精選課件糖尿病心腎病變與RAS的特殊關(guān)系：

1葡萄糖代謝異常后果很多和RAS直接相關(guān)糖尿病血糖長期過高直接后果間接后果滲透性代謝性蛋白高級糖基化血流動力學(xué)異常ROS等病變蛋白結(jié)構(gòu)改變RAGERASRASRASDIABETES,VOL.55,FEBRUARY2006JASN200737:135胰島β細(xì)胞病變RAS胰島素抵抗精選課件糖尿病心腎病變與RAS的特殊關(guān)系：

2葡萄糖過高直接興奮局部RAS血糖過高可使近端腎小管上血管緊張素II表達過多AGE可以腎臟ＲＡＳ各成分表達增加KidneyInternational,Vol.55(1999),pp.454–464Diabetes2007;376精選課件DIABETES,VOL.57,JUNE2008糖尿病時ROS生成明顯過多精選課件精選課件ROS是內(nèi)皮損害、蛋白尿形成的關(guān)鍵ROS24精選課件RAS阻斷與心腎保護高血壓與靶器官損害---結(jié)構(gòu)重塑RAS在心腎結(jié)構(gòu)重塑中的重要地位糖尿病中RAS與心腎損害的關(guān)系A(chǔ)RB在糖尿病腎臟損害中的特殊關(guān)系精選課件安博維替換ACEI后更有效降低大量蛋白尿患者比例基線治療3個月治療6個月下降49.6%下降28.3%6050204030100LehnertH,etal.ClinDrugInvestig.2004;24(4):217-225(P<0.05)(P<0.05)蛋白尿患者比例(%)N=16672精選課件ExpBiolMed2008233:1035–1043,系膜細(xì)胞上的血管緊張素II主要由糜蛋白酶所生成精選課件AJP-RenalPhysiol?VOL294?APRIL2008高糖所致的足突細(xì)胞血管緊張素主要由非ACE通路生成精選課件纖維母細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)生成AngII精選課件Am.J.Physiol.273(HeartCirc.Physiol.42):H1769–H1774,1997.—在人心臟中AngII從糜酶產(chǎn)生精選課件糖尿病心腎病變與RAS