慢性腎臟病骨代謝指南解讀張凌

背景

關(guān)于CKD-MBD自2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營養(yǎng)不良”及“腎性骨病”范疇擴(kuò)大為“慢性腎?。–KD）相關(guān)性礦物質(zhì)及骨代謝紊亂（CKD-MBD）”，CKD-MBD已成為當(dāng)前全球腎臟病界關(guān)注及研究的熱點1。卜磊,etal.,ChinJNephrol,January2010,Vol.26,No.1.KidneyInternational(2009)76(Suppl113),S3-S8.現(xiàn)在是1頁\一共有34頁\編輯于星期六繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）SHPT是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型之一1，也是CKD-MBD患者中最常見的異常表現(xiàn)之一2。PTH水平的明顯增高與患者死亡、住院治療和骨折的發(fā)生率增加顯著相關(guān)3?；钚跃S生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.FrancescaTentori,etal.,AmJKidneyDis2008;52:519-530.KidneyInternational2009;76(Suppl113):S22-S49.PTH的合成和分泌增強(qiáng)SHPT的發(fā)病機(jī)制1,4現(xiàn)在是2頁\一共有34頁\編輯于星期六SHPT在CKD患者中大量存在ALevinetal.,KidneyInternational2007;71:31-38.WHH?rl.NephrolDialTransplant2004;19(Suppl5):v2-v8.MMichaelandDGarcia.NephrologyNursingJournal.FindA.26Apr,2011.CKD患者血鈣、血磷和血iPTH異常的患病率隨疾病進(jìn)展而不斷升高1鈣＜8.4mg/dl磷＞4.6mg/dliPTH＞65pg/ml患者比例（%）GFR水平（ml/min/1.73m2）CKD：慢性腎??；GFR：腎小球濾過率；iPTH：全段甲狀旁腺激素。SHPT以PTH水平過度升高、甲狀旁腺增生和鈣磷代謝失衡為特征2。SHPT嚴(yán)重程度隨CKD患者GFR水平的下降而不斷加重，至病情發(fā)展至第5期及開始透析治療時，幾乎所有患者均有受累3。現(xiàn)在是3頁\一共有34頁\編輯于星期六關(guān)于CKD-MBD患者治療的國內(nèi)外指南《活性維生素D的合理應(yīng)用》專家協(xié)作組|中國2活性維生素D在CKDSHPT中合理應(yīng)用的專家共識K/DOQI|美國1慢性腎病骨代謝及疾病臨床實踐指南JSDT|日本3對長期透析患者SHPT治療的臨床實踐指南KDIGO|國際性4CKD-MBD診斷、評估、預(yù)防和治療的臨床實踐指南20032005200620094份指南均對CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監(jiān)測進(jìn)行了規(guī)范，并就如何使用VitD、控制異常iPTH水平提出了建議。K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October),2003.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識,ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.11.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113)K/DOQI：美國腎臟病基金會腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議；JSDT：日本透析治療協(xié)會；KDIGO：改善全球腎臟病預(yù)后組織?，F(xiàn)在是4頁\一共有34頁\編輯于星期六PTH、鈣、磷監(jiān)測

各指南間的比較iPTH3期每12個月1次6月內(nèi)至少1次/月；6月后1次/3個月—視基線水平和CKD進(jìn)展情況而定4期每3個月1次—每6-12個月1次5期或透析每3個月1次3月內(nèi)至少1次/月；3月后1次/3月通常1次/3個月每3-6個月1次Ca3期每12個月1次3月內(nèi)1次/月；3月后1次/3個月—每6-12個月1次4期每3個月1次—每3-6個月1次5期或透析每月1次1月內(nèi)1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3個月1次P3期每12個月1次3月內(nèi)1次/月；3月后1次/3個月—每6-12個月1次4期每3個月1次—每3-6個月1次5期或透析每月1次1月內(nèi)1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3個月1次CKD分期K/DOQI1中國專家共識2JSDT3KDIGO4K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)現(xiàn)在是5頁\一共有34頁\編輯于星期六PTH、鈣、磷監(jiān)測

解讀：推薦的監(jiān)測起始時間K/DOQI指南和KDIGO指南均建議從CKD3期（GFR＜60ml/min/1.73m2）開始對患者的血鈣、磷、PTH等生化指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測1,2。K/DOQI指南認(rèn)為：當(dāng)患者GFR低于60ml/min/1.73m2時，血PTH水平開始上升。SHPT隨著腎功能惡化而進(jìn)展，在此期間，血磷、血鈣水平發(fā)生改變且造成SHPT病情持續(xù)惡化。因而上述指標(biāo)的監(jiān)測應(yīng)GFR降至60ml/min/1.73m2以下時開始1。KDIGO指南指出：患者可能在CKD3期開始出現(xiàn)CKD-MBD生化異常的改變，因此，需從CKD3期開始進(jìn)行CKD-MBD的檢測2。KDIGO指南建議兒童患者的生化監(jiān)測應(yīng)從CKD2期開始1。研究顯示：兒童患者，尤其是腎臟疾病緩慢進(jìn)展的兒童患者，早在CKD2期時即發(fā)生PTH升高。CKD-MBD兒童患者生物化學(xué)異常與兒童患者成長及心臟功能異常顯著相關(guān)。K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)現(xiàn)在是6頁\一共有34頁\編輯于星期六血鈣、血磷的目標(biāo)范圍

各指南間的比較K/DOQI1中國專家共識2JSDT3KDIGO4,5血鈣的目標(biāo)范圍CKD3期正常范圍8.6-10.3mg/dl8.4-9.6mg/dl—正常范圍4（健康人：8.5-10.0或10.5mg/dl；CKD患者的血鈣有一定波動5）CKD4期—CKD5期或透析8.4-9.5mg/dl8.4-10.2mg/dl8.4-10.0mg/dl血磷的目標(biāo)范圍CKD3期2.7-4.6mg/dl2.7-4.6mg/dl—正常范圍4（2.5-4.5mg/dl5）CKD4期—CKD5期或透析3.5-5.5mg/dl3.5-5.5mg/dl3.5-6.0mg/dl盡量接近正常范圍5K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KUhligetal.,AmJKidneyDis2010;55:773-799.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)現(xiàn)在是7頁\一共有34頁\編輯于星期六血鈣、血磷的目標(biāo)范圍

解讀：如何使用鈣、磷相關(guān)數(shù)據(jù)JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT1：推薦將血P、血鈣維持在目標(biāo)范圍置于維持PTH在目標(biāo)范圍更高的優(yōu)先級使用血磷和糾正后的血鈣作為選擇治療方法的指征KDIGO2：對高血磷的治療提出“酌情推薦”——降低升高的血磷，維持正常的血鈣尚無安慰劑對照RCT就治療高血磷是否對CKD患者臨床結(jié)局的改善有益進(jìn)行過研究在某些患者中，將血磷水平降至目標(biāo)水平可能難以實現(xiàn)中國專家共識3：要求鈣、磷水平維持在目標(biāo)值范圍。Ca×P應(yīng)<55mg2/dL2KDIGO2：治療方案的確定基于病情的動態(tài)變化，而非某一項檢測數(shù)據(jù)血磷的波動性高于血鈣，因此Ca×P主要由血磷水平?jīng)Q定，其臨床實用性不大建議對個體的血鈣和磷的水平共同評估，來指導(dǎo)臨床治療，而非Ca×P現(xiàn)在是8頁\一共有34頁\編輯于星期六DOPPSJuly26,2011

SerumCalcium(albumincorrected)Excludespatientswithalbumin<1g/dloralbumin>7g/dl.Mean=現(xiàn)在是9頁\一共有34頁\編輯于星期六SerumPhosphorusMean=現(xiàn)在是10頁\一共有34頁\編輯于星期六元素鈣含量：醋酸鈣(CaAc)=每1g含元素鈣250mg

碳酸鈣(CaCO3)=每1g含元素鈣400mg結(jié)合磷的量：醋酸鈣(CaAc)=每1g可結(jié)合磷45mg

碳酸鈣(CaCO3)=每1g可結(jié)合磷39mg經(jīng)計算，每mg醋酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（45÷250）約為每mg碳酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（39÷400）的2倍臨床研究結(jié)果表明1,2,3：醋酸鈣與磷的結(jié)合能力約為碳酸鈣的2

倍!

相比碳酸鈣發(fā)生高鈣血癥率低，安全性更高！1.d‘AlmeidaFilhoEJ,etal.SaoPauloMedJ.2000Nov9;118(6):179-84.2.EmmettM,KidneyInt.Suppl.2004;(90):S25-323.ClinicalNephrology,Vol.45No.2-1996(111-119)醋酸鈣與碳酸鈣比較現(xiàn)在是11頁\一共有34頁\編輯于星期六KDOQIguideline2003現(xiàn)在是12頁\一共有34頁\編輯于星期六摘自：慢性腎臟?。巴肝觯┑呐R床實踐指南Ⅱ王海燕王梅P360頁表22圖中紅色虛線表示K/DOQI對含鈣的磷結(jié)合劑所提供的元素鈣每日所攝入量的限制值：＜1500mg/日--1800mg--1000mg1800mg1500mg1200mg1000mg180mg175mg270mg117mg醋酸鈣與碳酸鈣比較現(xiàn)在是13頁\一共有34頁\編輯于星期六在含相等量的元素鈣情況下：碳酸鈣結(jié)合了(43±39mg)磷，醋酸鈣卻結(jié)合了其2倍多的磷！(106±23mg)P＜0.05MaiML,etal.Kidneyinternational.1989;36:690-695醋酸鈣與碳酸鈣比較現(xiàn)在是14頁\一共有34頁\編輯于星期六PTH水平的目標(biāo)范圍

各指南間的比較CKD3期CKD4期CKD5期或透析*CKD5期患者的最佳iPTH水平未知5K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)KUhligetal.,AmJKidneyDis2010;55:773-799.現(xiàn)在是15頁\一共有34頁\編輯于星期六PTH水平的目標(biāo)范圍

解讀：iPTH目標(biāo)范圍的差異iPTH既是甲狀旁腺功能指標(biāo)，也反映骨代謝狀態(tài)1，4項指南均采用血iPTH作為重要的評價指標(biāo)。除KDIGO外，其他指南均對患者的iPTH指定了明確且相對較窄的目標(biāo)范圍1-4。CKD5期中，JSDT建議的iPTH水平最低。KDIGO指南建議的目標(biāo)范圍最廣。K/DOQI指南中CKD5期患者的目標(biāo)PTH水平（150-300pg/mL）是基于PTH預(yù)測低轉(zhuǎn)化型和高轉(zhuǎn)化型骨病的能力確定的4。該目標(biāo)的制定使用了NicholsiPTH測定方法，但該方法將不再使用4KDIGO近期研究顯示iPTH在150-300pg/ml的范圍內(nèi)時并不總能預(yù)測潛在的骨組織學(xué)或骨折，尤其在單獨使用該指標(biāo)時更是如此4,5JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113).KUhligetal.,AmJKidneyDis2010;55:773-799.現(xiàn)在是16頁\一共有34頁\編輯于星期六血液透析患者，n=27404P=0.0320P=0.0180P=0.0173P=NSP=NSP=NSNS：無統(tǒng)計學(xué)顯著性。圖表中所有P值均為與參考組相比的P值。ShigeruNakai,etal.,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(1):49-54.PTH水平的目標(biāo)范圍

解讀：JSDT指南iPTH目標(biāo)水平的界定：3年縱向研究現(xiàn)在是17頁\一共有34頁\編輯于星期六DOPPSJuly26,2011

SerumPTHMean=RestrictedtopatientswithPTHvalues<3000pg/mL現(xiàn)在是18頁\一共有34頁\編輯于星期六PTH水平的目標(biāo)范圍

解讀：iPTH目標(biāo)水平的界定——KDIGO指南KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113):s50-s99.KatrinUhlig,etal.,AmJKidneyDis,Vol55,No5(May):773-779,2010.RCT：隨機(jī)對照試驗現(xiàn)在是19頁\一共有34頁\編輯于星期六維生素D（VitD）水平的監(jiān)測

K/DOQI指南與KDIGO指南的比較觀察性研究顯示VitD水平低與臨床預(yù)后不良有關(guān)，CKD患者VitD缺乏或不足可能導(dǎo)致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及VitD的監(jiān)測1。K/DOQIKDIGO監(jiān)測范圍iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD3-5D期患者監(jiān)測頻率首次發(fā)現(xiàn)血iPTH水平升高時開始檢測，如VitD正常則每年復(fù)查一次根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定復(fù)查的頻率VitD不足/缺乏定義（以25(OH)D為指標(biāo)）VitD嚴(yán)重缺乏＜5ng/ml（12nmol/L）—VitD缺乏5~15ng/ml（12~37nmol/L）＜10ng/mlVitD不足16~30ng/ml（40~75nmol/L）10ng/ml~20-32ng/mlVitD不足/缺乏的處理25(OH)D＜30ng/ml，則應(yīng)開始VitD治療建議按照普通人群的治療方案糾正CKD患者的VitD缺乏和不足K/DOQI指南與KDIGO指南對于25(OH)D的建議比較2,3KatrinUhlig,etal.,AmJKidneyDis,Vol55,No5(May):773-779,2010.K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October),2003.KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113)現(xiàn)在是20頁\一共有34頁\編輯于星期六SHPT治療建議

K/DOQI指南不能有效降低血PTH水平；血清總鈣＜9.5mg/dl，且血磷＜4.6mg/dlCKD3-4期CKD5期或透析K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October):s26,2003.現(xiàn)在是21頁\一共有34頁\編輯于星期六SHPT治療建議

中國專家共識專家共識建議的SHPT治療原則活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識,ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.

11.CKD3-5期的患者，血漿iPTH超過相應(yīng)目標(biāo)范圍（CKD3期＞70pg/ml，CKD4期＞110pg/ml，CKD5期或透析＞300pg/ml）時，需給予活性VitD制劑；治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積小于55mg2/dl2?，F(xiàn)在是22頁\一共有34頁\編輯于星期六SHPT治療建議

JSDT指南JSDT控制慢性透析患者甲狀腺功能的臨床實踐指南JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.現(xiàn)在是23頁\一共有34頁\編輯于星期六SHPT治療建議

KDIGO指南重癥SHPT藥物治療失敗者，建議行甲狀旁腺切除術(shù)CKD3-5期患者CKD5D患者KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113):s50-s99.現(xiàn)在是24頁\一共有34頁\編輯于星期六PercentofPatientswithPrior

ParathyroidSurgery* Numberofpatientswithnon-missingforPriorParathyroidSurgery.Dataforcomparisoncountriesarefromtheinitialprevalentcross-sectionofpatientsateachfacility,DOPPS4(2009-2011).現(xiàn)在是25頁\一共有34頁\編輯于星期六活性VitD治療SHPT

K/DOQI指南活性VitD治療的適用情況：活性VitD制劑：骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。應(yīng)用活性VitD治療時，應(yīng)綜合患者的血鈣、血磷和血PTH水平，任意上述指標(biāo)發(fā)生改變時均建議調(diào)整治療劑量。K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October):s16-s19,2003.現(xiàn)在是26頁\一共有34頁\編輯于星期六活性VitD治療SHPT

JSDT指南透析患者開始活性VitD治療的時機(jī)：iPTH水平遠(yuǎn)高于目標(biāo)范圍的上限，同時血磷、血鈣均低于目標(biāo)水平的上限。如果血磷、血鈣在目標(biāo)范圍內(nèi)，且iPTH水平在活性VitD大劑量間歇治療后維持在目標(biāo)范圍內(nèi)，則可轉(zhuǎn)換為口服活性VitD制劑或其類似物進(jìn)行維持治療。僅在透析患者循環(huán)磷、鈣及PTH水平同時維持在目標(biāo)范圍內(nèi)時，才能判定活性VitD治療成功。JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.現(xiàn)在是27頁\一共有34頁\編輯于星期六活性VitD適應(yīng)證

KDIGO指南骨化三醇或VitD類似物對CKD3-5D期患者的作用改善體內(nèi)異常的礦物質(zhì)平衡減少SHPT發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險VitD的適應(yīng)證CKD3-5期：糾正了可調(diào)控因素后PTH仍進(jìn)行性升高且持續(xù)維持在正常上限以上，建議使用骨化三醇或VitD類似物CKD5D期：PTH增高或正在升高，建議使用骨化三醇、或VitD類似物、鈣激動劑、或鈣激動劑與骨化三醇/VitD類似物聯(lián)合用藥。CKD