血液病學(xué)課件：骨髓增生異常綜合征的診斷分型與治療

骨髓增生異常綜合征的診斷分型與治療骨髓增生異常綜合征的診斷分型1骨髓增生異常綜合征的臨床檢驗2骨髓增生異常綜合征預(yù)后與治療3骨髓增生異常綜合征的療效標(biāo)準(zhǔn)4MDS的診斷分型

骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是一組克隆性造血干細胞疾病

生物學(xué)特征：骨髓髓系細胞發(fā)育異常和無效造血，發(fā)育異?？砂橛性技毎龆嗯R床特點：骨髓中造血細胞增多伴有明顯形態(tài)異常，可有原始細胞增多，而外周血中血細胞減少，自然病程異質(zhì)性大。原始細胞增多的患者可轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病。70060050040030020010007060504030208090DüsseldorfMDSRegistry.GraphiccourtesyofDr.U.Germing.Age(years)NumberofPatientsN=3125MDS的診斷分型AgeGroup(Y)AllPatientsMaleFemale<300.40.50.230–390.40.30.540–491.31.21.450–592.83.52.260–698.711.46.270–7924.538.817.280–8931.353.623.6≥9015.928.213.1Allages4.95.54.4MDS–IncidencebyAgeandGenderaPatientsintheDüsseldorfRegistryaCasesper100,000population/year.DüsseldorfMDSRegistry.GraphiccourtesyofDr.U.Germing.MDS的診斷分型臨床表現(xiàn)

MDS一般起病比較緩慢，往往在起病數(shù)周甚至數(shù)月后方始就診?；颊叩陌Y狀和體征主要是各類血細胞減少的反映。低危患者以頑固性貧血的相關(guān)表現(xiàn)為主，出血與感染并發(fā)癥較為少見。一般無肝、脾、淋巴結(jié)腫大。高?；颊邉t除貧血表現(xiàn)以外還可有出血和感染并發(fā)癥MDS的診斷分型發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)特點發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)改變的定量標(biāo)準(zhǔn)如下：粒系、紅系或巨核系形態(tài)異常細胞≥10%;可認為該系發(fā)育異常。環(huán)狀鐵粒幼紅細胞>15%;紅系和粒系要分別計數(shù)100個有核紅細胞或中性粒細胞，巨核系計數(shù)至少25個巨核細胞。病態(tài)造血的形態(tài)學(xué)特點異常紅細胞生成：核出牙，核間橋，核碎裂，多核，核過分葉，核的幼巨紅細胞樣改變，環(huán)狀鐵粒幼紅細胞，空泡，PAS陽性異常粒細胞生成：小原始粒細胞，核漿發(fā)育失衡（巨幼樣變）,核低分葉（假Pelger-Hu?t異常），不規(guī)則過分葉，顆粒減少，無顆粒，假的Chediak-Higashi顆粒，Auer小體異常巨核細胞生成：小巨核細胞，核低分葉，多核

鐵粒幼紅細胞定義核出芽核間橋核碎裂多核核過分葉核的幼巨紅細胞樣改變環(huán)狀鐵粒幼紅細胞空泡MDS的診斷分型(2)粒細胞生成異常（dysgranulopoiesis）外周血中中性粒細胞顆粒減少或缺如，胞漿持續(xù)嗜堿，假性Pelger-Hüet樣核異常。骨髓中出現(xiàn)異型原粒細胞（Ⅰ型，Ⅱ型），幼粒細胞核漿發(fā)育不平行，嗜天青顆粒粗大，消退延遲，中性顆粒減少或缺如，幼粒細胞巨型變，可見環(huán)形核幼粒細胞。成熟粒細胞形態(tài)改變同外周血。異型原粒細胞形態(tài)特征如下：Ⅰ型的形態(tài)特征與正常原粒細胞基本相同，但大小可有較大異常，胞漿中無顆粒，核仁明顯。Ⅱ型的形態(tài)特征同Ⅰ型，但胞漿中有少數(shù)(<20個)嗜天青顆粒。

核漿發(fā)育失衡（巨幼樣變）不規(guī)則過分葉顆粒減少，無顆粒顆粒減少，無顆粒顆粒減少，無顆粒核低分葉（假Pelger-Hu?t異常）MDS的診斷分型(3)巨核細胞生成異常（dysmegakaryocytopoiesis）外周中可見到巨大血小板。骨髓中出現(xiàn)小巨核細胞,這類巨核細胞其直徑<25μm或面積<800μm2,有1～3個小細胞核,胞漿已充滿顆粒(胞漿成熟)或多個分散核的巨核細胞。淋巴樣小巨核細胞形態(tài)特征為：大小及外觀與成熟小淋巴細胞相似，核漿比大，胞漿極少;核圓形或稍有凹陷，核染色質(zhì)濃密，結(jié)構(gòu)不清，無核仁;胞漿強嗜堿，周邊有不規(guī)則的毛狀撕扯緣或泡狀突起。一般的巨核細胞也常有核分葉明顯和胞漿顆粒減少的改變。單元核小巨核細胞雙圓核小巨核細胞多核小巨核細胞淋巴細胞樣小巨核細胞淋巴細胞樣小巨核細胞MDS的診斷分型細胞遺傳學(xué)分析

已報道的MDS患者骨髓細胞染色體核型異常較多,其中以–5、–7、+8、5q–、7q–、11q–、12q–、20q–較為多見。經(jīng)過很多作者反復(fù)證實，MDS患者有無染色體異常以及異常的類型對于診斷分型、評估預(yù)后和治療決策都具有極為重要的意義,因此，細胞遺傳學(xué)檢查必須列為MDS常規(guī)檢測項目之一。IncidenceofChromosomalAnomaliesainPatientswithMDSandanAbnormalKaryotype051015202530del(5q)-7/del(7q)+8-18/del(18q)del(20q)-5-Y-17/del(17p)+21inv/t(3q)-13/del(13q)-21t(5q)+11+1/+1qdel(12p)del(11q)t(7q)+MarFrequency(%)HaaseD,etal.Blood.2007;110:4385-4395.GraphiccourtesyofDr.D.Haase.

n=1080baIsolatedorincombinationwith1additionalanomalyorcomplexanomalies.bTotaldataset,2124;cytogenicanalysisin2072.IncidenceofchromosomeabnormalitiesinMDSrelatedto2,072patientsClone熒光原位雜交（FISH)染色體核型分析FISH分析所有染色體異常能否高質(zhì)量分裂相需要不需要分辨率低高時間長短花費低高分子生物學(xué)突變分析BMCCancer，2012，12：304MorePointMutationsinMDS轉(zhuǎn)錄因子其他剪接因子黏連蛋白RNA解旋酶全基因組檢測91%MDS患者至少有一個基因突變HaferlachT,etal.Leukemia.

2014;28(2):241-7.

864/944cases(91.5%)MDS的診斷分型法、美、英（FAB）協(xié)作組于1982年提出此標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)已被WHOMDS分型標(biāo)準(zhǔn)取代。FAB協(xié)作組根據(jù)：1.骨髓中原始細胞％2.外周血中原始細胞％3.原始細胞中有無Auer小體4.骨髓中環(huán)狀鐵粒幼細胞占紅系細胞的百分率5.外周血中單核細胞的絕對值將MDS分為RA、RARS、RAEB、RAEB-T、CMML五種亞型。MDS的診斷分型FAB分型標(biāo)準(zhǔn)

亞型外周血骨髓

RA原始細胞<1%原始細胞<5%RARS原始細胞<1%原始細胞<5%RS>15%有核紅細胞

RAEB原始細胞<5%原始細胞5%~20%RAEBT*原始細胞≥5%原始細胞>20%~30%

原始細胞中見到Auer小體CMML原始細胞<5%原始細胞<20%

單核細胞>1x109/LMDS

features必備條件血細胞減少排除其它確定條件發(fā)育異常環(huán)形鐵粒幼紅細胞原始細胞染色體核型異常輔助條件流式細胞術(shù)單克隆細胞群造血祖細胞培養(yǎng)MDS的診斷分型MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)

2006年維也納MDS工作會議提出一個“意義未定的特發(fā)性血細胞減少，Idiopathiccytopeniaofuncertain(undetermined)significance,ICUS”的術(shù)語。①髓系細胞中一系或多系血細胞減少，持續(xù)≥6個月：HGB＜110g/L；ANC＜1.5×109/L和（或）PLT＜100×109/L；②經(jīng)全面檢查，不能達到MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)；③排除一切能引起血細胞減少的原因。TheDiagnosticChallengeofMDSMegaloblasticanaemiaMyelo-

dysplasticsyndromesAACDAImmunecytopaenias(AIHA/ITP)TTPHUSAnaemiaofchronicdiseaseHypersplenismAMLBonemarrowinfiltration(NHL,solidtumors)AIDSNutritiveandpharmacologictoxinsAbbreviations:AA,aplasticanaemia;AIDS,acquiredimmunedeficiencysyndrome;AIHA,autoimmunehaemolyticanaemia;AML,acutemyelocyticleukaemia;CDA,congenitaldyserythropoieticanaemia;HUS,haemolyticuremicsyndrome;ITP,immunethrombocytopaenicpurpura;PNH,paroxysmalnocturnalhaemoglobinuria;TTP,thromboticthrombocytopaenicpurpura.GraphiccourtesyofDr.A.A.N.Giagounidis.PNHMDS的臨床檢驗MDS的臨床檢驗MDS的臨床檢驗增生程度RBC與有核細胞之比常見病增生極度活躍1:1各類白血病增生明顯活躍10:1各類白血病增貧增生活躍20:1正常骨髓、某些貧血

增生減低50:1慢性再障增生極度減低300:1急性再障、急停MDS的臨床檢驗MDS的臨床檢驗MDS的臨床檢驗MDS活檢的意義MDS的臨床檢驗MDS的臨床檢驗MDS的臨床檢驗MDS的臨床檢驗粒細胞單核細胞淋巴細胞流式細胞術(shù)MDS免疫表型變化CD45SSCNormalRAEBRCMDBlastsMDS預(yù)后判斷MDS的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）MDS預(yù)后判斷MDS的WHO預(yù)后積分系統(tǒng)（WPSS）IPSS-R①非常好：del(11q)，-Y；②好：正常，der(1；7)，del(5q)，del(12p)，del(20q)，伴del(5q)的2種異常；③中等：-7/del(7q)，+8，i(17q)，+19，+2l，任何其他單獨異常，任何其他2種異常，獨立的多個克??；④差：der(3)(q21)/der(3)(q26)，包含-7/del(7q)的2種異常，3種異常；⑤非常差：3種以上異常。RiskCategoryRiskScoreSurvival(years)VeryLow≤1.58.8Low1.5-35.3Intermediate3-4.53High4.5-61.6VeryHigh>60.8MDS的治療MDS的治療策略：

是以國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）危變分組（表1）為依據(jù)

低危和中危Ⅰ患者：主要是刺激殘存正常造血干/祖細胞的造血能力和/或改善MDS異常造血克隆的造血效率，從而改善生活質(zhì)量。

中危Ⅱ和高?；颊撸簞t是根除MDS異常造血克隆，恢復(fù)正常造血，延長生存。MDS治療選擇AmJHematol.

2014

;89(1):97-108.TreatmentofpatientswithMDS:goalsandoptionsClinicallysignificantcytopenia(s)SupportivecareGoalsToreducemorbidity/mortality

duetocytopeniasToimproveQoLActivetherapyGoalsToalterthenaturalhistory

ofMDSToimprovesurvivalToimproveQoLToalleviatecomplicationsTransfusions(+ironchelation)GrowthfactorsTreatmentofinfectionsHSCTChemotherapyIntensiveLow-doseHypomethylatingagentsAzacitidine/(decitabine)Lenalidomide,immunosuppressiveRxHSCT=haemopoieticstemcelltransplantation;QoL=qualityoflife.MDS的治療

支持治療1紅細胞輸注和祛鐵治療現(xiàn)今尚無確定是否需要紅細胞輸注的血紅蛋白值界定值，主要根據(jù)貧血相關(guān)癥狀的臨床判斷，一般來說，當(dāng)血紅蛋白<80g/L時應(yīng)考慮紅細胞輸注，（推薦等級D）。當(dāng)患者接受的鐵超過5g(約25單位紅細胞)而需繼續(xù)紅細胞輸注患者應(yīng)考慮采用祛鐵治療，祛鐵胺（desferrioxamine）,20-40mg/kg,

皮下輸注12小時，或1g/d,皮下注射，5-7天/周，至鐵蛋白濃度<1000ug/L,當(dāng)鐵蛋白濃度<2000ug/L后，祛鐵胺劑量不要超過25mg/kg(推薦等級C)。2血小板輸注慢性血小板減少患者只需觀察而不必進行預(yù)防性血小板輸注，血小板計數(shù)10×109/L為預(yù)防性血小板輸注的指征，當(dāng)有發(fā)熱、感染時應(yīng)提高到20×109/L（推薦等級D）。3感染的處理中性粒細胞減少的MDS患者尚無證據(jù)支持常規(guī)給予預(yù)防性抗細菌或真菌藥物。嚴(yán)重中性粒細胞減少患者可以考慮預(yù)防性小劑量G-CSF治療以維持中性粒細胞計數(shù)>1×109/L(推薦等級B)。有明確感染灶時采用靜脈抗生素治療。MDS的治療造血生長因子有貧血癥狀、不需或紅細胞輸注量每月少于2單位及血清EPO水平<200U/L的RA、RAEB患者應(yīng)首先單獨用rHuEpo，10000U/d,連用6周，無效者可再用6周或加用G-CSF（推薦等級A/B）。rHuEpo+G-CSF可作為有貧血癥狀、紅細胞輸注量每月少于2單位及血清EPO水平<500U/L的RAS患者的首選治療(推薦等級A/B)。G-CSF用量按從75μg/d→150μg/d→300μg/d每周遞增，使白細胞計數(shù)維持在（6～10）×109/L。有效患者，在達到最佳療效后，G-CSF用量減為每周三次，rHuEpo間隔4周調(diào)整一次用量，改為每周5-4-3天至維持最佳療效的最低用量。MDS的治療免疫抑制劑治療

需進行治療的低?；蛑形＂窕颊撸绻贿m合進行化療或造血干細胞移植(SCT)，應(yīng)接受一療程ATG或Cy-A治療（推薦等級B）,特別是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15單倍體患者（推薦等級A）。MDS的治療

免疫調(diào)節(jié)治療

免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）治療的基礎(chǔ)是觀察到這類藥物有細胞因子調(diào)節(jié)和改變骨髓微環(huán)境的作用。另外，發(fā)現(xiàn)MDS骨髓中微血管密度高、新生血管形成增多，且MDS的早期髓系細胞可以見到血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體表達增高。沙利度胺（thallidomide）是第一個可供評價的IMiDs，多個臨床研究以沙利度胺200mg/d初始，以后每周遞增50mg，每日劑量100-400mg，血液學(xué)改善以紅系為主（超過10%;），療效持久，但中性粒細胞和血小板改善較差。MDS的治療

沙立度胺衍生物——（Lenalidomide，來那度胺），避免沙立度胺的神經(jīng)毒性同時保留了很好的免疫調(diào)節(jié)作用，其抑制TNF-α等炎癥因子和血管新生作用，促T細胞、NK細胞活化較沙立度胺更強。來那度胺治療MDS特別是伴5q-的輸血依賴性MDS患者有效。來那度胺療效與患者的年齡、病程、FAB分型、IPSS評分、既往治療無關(guān)，而與細胞遺傳學(xué)類型明顯相關(guān)。5q-組、核型正常組、其他染色體異常組紅系有效率分別為83%;、57%;、12%。MDS的治療聯(lián)合免疫抑制治療

環(huán)孢菌素A聯(lián)合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征37例WHO分型（2001）為RCMD和RAEB-I患者接受環(huán)孢菌素A聯(lián)合沙利度胺治療，依據(jù)國際工作組2006療效標(biāo)準(zhǔn)評價血液學(xué)療效，按美國國立腫瘤研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)(version3.0)判定不良反應(yīng)。觀察終點還包括有效持續(xù)時間和總體生存率。

LeukRes.2011Jan;35(1):61-5.

MDS的治療聯(lián)合免疫抑制治療37例患者中紅系有效率為51.4%（19/37例）；中性粒細胞有效率為21.2%（7/33例）；血小板有效率為31.0%（9/29例）；在依賴輸血的32例患者中，15例（46.9%）脫離輸血。LeukRes.2011Jan;35(1):61-5.

NCCN指南規(guī)范MDS治療選擇基于IPSS-R預(yù)后模型預(yù)后分層是否高強度治療患者骨髓移植如果復(fù)發(fā)地西他濱/阿扎胞苷或臨床試驗IPSS:中危-2，高危不適合高強度治療患者#緩解繼續(xù)臨床試驗或支持治療無反應(yīng)或復(fù)發(fā)地西他濱/阿扎胞苷或臨床試驗或高強度的化療地西他濱/阿扎胞苷或臨床試驗Allo-HSCT**地西他濱可作為移植前橋接治療#基于患者年齡、體能狀態(tài)、伴發(fā)疾病、精神社會狀態(tài)、患者意愿和是否有供者綜合評定AML-likeCTORHMABlood.2013;122(17):2943-2964歐洲MDS共識對中高危MDS治療

給予更精確推薦MDS的治療異基因造血干細胞移植（allo-SCT）

年齡<55歲的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危組患者建議采用HLA匹配的同胞供體allo-SCT（推薦等級B）。年齡<40歲的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危組患者可以采用HLA匹配的無關(guān)供體allo-SCT（推薦等級D）。SCT前是否進行化療尚無統(tǒng)一意見。干細胞來源建議采用外周血干細胞（推薦等級B）。MDS的治療去甲基化治療

AZA和5-氮雜-2-脫氧胞苷（5-aza-deoxycytidine，DAC）是通過DNA甲基化酶抑制DNA甲基化。目前認為DNA過度甲基化是MDS的發(fā)病機制之一。包括p15、p16、降鈣素基因等在內(nèi)的一些抑癌基因在MDS患者由于過度甲基化而失活，并造成細胞周期失常、細胞增殖能力增強、凋亡和分化能力減弱，從而易于形成腫瘤克隆。

AZA（阿雜胞苷）和DAC（地西他濱）具有劑量相關(guān)的雙重效應(yīng)，高濃度時具有細胞毒作用，低濃度時具有去甲基化作用。

MDS的治療去甲基化治療

DAC抑制DNA甲基化的活性是5-氮雜胞苷的30倍。2006年FDA批準(zhǔn)地西他濱用于MDS患者的治療，包括初治和治療過的MDS、所有FAB亞型的原發(fā)和繼發(fā)MDS及IPSS評分為中危以上的MDS患者。與支持治療比較，DAC組轉(zhuǎn)白和死亡時間延長。目前認為減小劑量也能達到DNA全面去甲基化，比如20mg/m2/d，靜脈應(yīng)用5天，反應(yīng)率高于3天方案。

去甲基化藥物療效評價EpigeneticagentsapprovedbytheFDAorcurrentlyunderevaluationinMDS回顧性研究:患者(n=510)82%int-2orhigh-riskMDS;32%繼發(fā)性MDS;40%5或7號染色體異常結(jié)果OverallCR:55%,誘導(dǎo)死亡率:17%,5年生存率:8%AML樣聯(lián)合化療在MDS中的應(yīng)用nCR(%)誘導(dǎo)死亡率(%)耐藥(%)Topotecan+cytarabine7756638Anthracyclines+cytarabine(+/-fludarabine)270561727Topotecan+cytarabine+cyclophosphamide67521631Fludarabine+cytarabine96542323KantarjianHetal.Cancer2006;106:1099MDS的治療AML方案化療

年齡<55歲的中危Ⅱ或高?；颊?，如不適合SCT應(yīng)采用AML方案化療（推薦等級A）。屬中危Ⅱ或高危組的年齡在55歲至65歲患者，如果體能狀況好（ECOG0-1）,也可以采用AML方案化療（推薦等級D）。建議采用標(biāo)準(zhǔn)或大劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類或氟糖胞苷（fludarabine）方案（推薦等級B）。

MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)

基于不同研究組MDS的治療反應(yīng)質(zhì)和量方面定義的不統(tǒng)一,同時考慮到MDS的治療已進入國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)預(yù)后分組治療,以及為了確認MDS不同亞型有交叉療效的臨床有效治療方案,2001年提出了一個MDS國際工作組療效標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)過去幾年中臨床試驗對該療效標(biāo)準(zhǔn)的實際使用情況,2006年該工作組對此標(biāo)準(zhǔn)進行了修訂。MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)

該工作組認為MDS的特點是慢性臨床過程，以及很多患者常并未轉(zhuǎn)化為AML而遭受由慢性血細胞減少所導(dǎo)致的病苦和死亡。因此MDS臨床治療實驗的目的應(yīng)是延長患者的生存期，其療效標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)反應(yīng)兩組不同的目標(biāo)：改變自然病史和緩解疾病相關(guān)合并癥以改善生活質(zhì)量。

MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)★改變疾病自然病史完全緩解·

骨髓:原始粒細胞≤5%且所有細胞系成熟正常應(yīng)注明持續(xù)存在的發(fā)育異常外周血

—血紅蛋白≥110g/L

—血小板≥100×109/L

—中性粒細胞絕對數(shù)≥1.0×109/L

—原始細胞0%部分緩解其他條件均達到CR標(biāo)準(zhǔn)(凡治療前有異常者),

但骨髓原始細胞僅較治療前減少≥50%,但仍>5%,

或轉(zhuǎn)變?yōu)檩^治療前更輕的FAB亞型不考慮細胞增生程度和形態(tài)學(xué)。