馬錢子新型制劑及質(zhì)量控制的研究進展

馬錢子新型制劑及質(zhì)量控制的研究進展[中圖分類號]R283;;;;;[文獻標識碼]A;;;;;[文章編號]1674-4721〔2019〕2〔a〕-0021-05[Abstract]SemenStrychniisatraditionalChinesemedicinewithdefinitecurativeeffectonrheumaticstubbornparalysis，arthritis，bruiseinjuryandcarbunclevenomsofar.However，itseffectiveingredientisalsotoxic，whichgreatlylimitsitsclinicaluse.Sinceancienttimes，manyscholarshavedevotedtheireffortstoreducingthetoxicityandincreasingtheefficiencyofSemenStrychniinordertoexpandtheclinicalapplication.Withthedevelopmentofpreparationtechnology，moreandmorescholarsadoptnewtechnologyandnewdosageformstorealizetheattenuationandsynergyofSemenStrychni.ThisreviewwillsummarizetheresearchliteratureonthenewpreparationandqualitycontrolofSemenStrychniinrecentyears，soastoprovidereferenceforthemodernizationofthepreparationformandthestandardizationofqualitycontrolofsemenstrychni.[Keywords]SemenStrychni;Newpreparation;Qualitycontrol;Researchprogress中藥馬錢子為馬錢科植物馬錢Strychnosnux-vomicaL.的干燥成熟種子，味苦性溫，有大毒，歸肝、脾經(jīng)，可通絡(luò)止痛，散結(jié)消腫[1]。馬錢子在治療各種炎癥、痹證方面，藥力峻猛，起效迅速，但因其毒性大、治療窗窄、半衰期短，臨床的毒副作用較多，限制了馬錢子的廣泛。〔中國藥典〕2015版收載含馬錢子的中成藥共計20種，口服制劑主要以片劑、膠囊、散劑、丸劑為主;外用制劑主要為膏劑。隨著制劑技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的學(xué)者對馬錢子新型制劑進行研究，以期實現(xiàn)其減毒增效、擴大應(yīng)用。本綜述對近年來馬錢子新工藝、新劑型研究及其質(zhì)量控制研究相關(guān)文獻進行歸納總結(jié)，為馬錢子的劑型現(xiàn)代化、質(zhì)量控制標準化等研究提供參考。1馬錢子的新型制劑傳統(tǒng)馬錢子藥用劑型主要為丸劑、片劑、散劑、膠囊及膏劑等，隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，越來越多學(xué)者對馬錢子緩控釋制劑等現(xiàn)代劑型進行了研究，在一定程度上可減輕馬錢子的藥理毒性、增強療效，擴大其應(yīng)用。1.1貼膏劑貼膏劑系指將原料藥物與適宜的基質(zhì)制成膏狀物、涂于背襯上供皮膚貼敷、可產(chǎn)生全身或局部作用的一種薄片狀制劑，是一種現(xiàn)代透皮給藥制劑，包括凝膠膏劑〔原稱巴布膏劑〕、橡膠膏劑。豐偉[2]以初黏力、反復(fù)揭帖性、皮膚黏附性、膏體殘留性及外觀形狀進行綜合評分為評價指標，采用正交設(shè)計法優(yōu)化基質(zhì)配比，確定了馬錢子巴布劑的最佳處方：改性聚乙烯醇為粘合劑，高嶺土為填充劑，甘油為保濕劑，戊二醛為交聯(lián)劑;同時對制得的馬錢子巴布劑進行皮膚刺激性和過敏性實驗，結(jié)果顯示，馬錢子巴布劑對新西蘭兔皮膚未見任何刺激作用，也不會引起豚鼠出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)，提示馬錢子巴布劑是一種比較安全的外用新劑型[3]。沈嘉琪[4]以明膠、聚乙烯醇為巴布劑骨架，聚丙烯酸鈉為粘合劑，甘油為保濕劑，制得馬錢子巴布劑，具有透氣性好、刺激性小、強滲透、控緩釋效果好等優(yōu)勢。1.2中藥涂膜劑中藥涂膜劑的處方一般由主藥、成膜、增塑劑、透皮吸收促進劑、防腐劑及溶媒組成，不需裱褙材料，不需特殊機械設(shè)備，具有使用方便、工藝簡單、質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點，可隨時中斷給藥，避免藥物的首過效應(yīng)及胃腸道反應(yīng)[5]。當(dāng)前有關(guān)中藥涂膜劑的研究中，以具有清熱解毒、活血化瘀功效的藥材為主，用于治療跌打損傷或關(guān)節(jié)炎等疾病。任佳佳[6]將制備好的中藥稠膏〔馬錢子為主藥〕緩慢加入到充分溶脹的聚乙烯醇-124中，邊加邊攪拌，繼續(xù)加入甘油、吐溫-80適量，以60%乙醇稀釋至1000ml制得馬黃涂膜劑，并對其進行體外透皮、藥效學(xué)及皮膚安全性評價研究，結(jié)果顯示，其止痛消腫效果較好，無皮膚刺激性和急性毒性反應(yīng)。1.3噴霧劑噴霧劑，系指原料藥物或與適宜輔料填充于特制的裝置中，使用時借助手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或其他方法將內(nèi)容物呈霧狀物釋出，用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜及皮膚等的制劑[7]。九分散是傳統(tǒng)的中藥制劑，由麻黃、馬錢子、乳香、沒藥4味中藥組成，具有活血散瘀、消腫止痛的功效。由于處方中含馬錢子，內(nèi)服易引起中毒，外用生物利用度低。孫亦群等[8]將其改制成經(jīng)皮給藥制劑九分噴霧劑，可避免肝臟首過效應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，還可維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度。1.4凝膠劑凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑。朱靜娟等[9-10]采用Box-Behnken響應(yīng)面法設(shè)計優(yōu)化馬錢子凝膠劑基質(zhì)處方得到最佳配比為聚丙烯酸鈉3.0g、聚乙烯吡咯烷酮2.0g、甘羥鋁0.5g，并在基質(zhì)處方中加入馬錢子提取物制得馬錢子凝膠劑，以降低馬錢子中有毒成分的突釋，而降低其毒性，同時對其進行骨癌痛療效觀察及安全性評價試驗，結(jié)果顯示，馬錢子凝膠劑在高劑量時對骨癌痛有一定的鎮(zhèn)痛作用，且無急性毒性、刺激性及皮膚過敏反應(yīng)。1.5馬錢子的新型藥物載體1.5.1脂質(zhì)體;系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體，不改變藥物的分子結(jié)構(gòu)，可降低藥物毒性，具有緩控釋作用。瞿葉清等[11]按一定質(zhì)量比稱取氫化大豆卵磷脂〔HSPC〕和大豆卵磷脂〔SPC〕，膽固醇，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000〔DSPE-PEG2000〕，加入無水乙醇，注入硫酸銨溶液中，經(jīng)適當(dāng)處理后，再加入馬錢子總生物堿，制得馬錢子總生物堿復(fù)合磷脂隱形脂質(zhì)體;同時同法制備單一的HSPC隱形脂質(zhì)體和SPC隱形脂質(zhì)體，比較三者靜脈注射后馬錢子堿組織分布的影響，結(jié)果顯示，馬錢子總生物堿HSPC隱形脂質(zhì)體靜脈注射后的血藥濃度遠高于其他脂質(zhì)體。溫思菁等[12]采用硫酸銨梯度法制備馬錢子總堿脂質(zhì)體，以泊洛沙姆407為基質(zhì)制備成脂質(zhì)體凝膠，采用Franz擴散池比較其和普通凝膠的經(jīng)皮滲透性和皮膚滯留量，結(jié)果顯示，脂質(zhì)體凝膠能緩慢的透過小鼠皮膚，皮膚滯留量大于普通凝膠。1.5.2微乳;微乳于80年代后作為藥物載體受到界的重視，具有粒徑小，透明，穩(wěn)定，靶向釋藥等特點，可提高藥物療效，降低毒副作用。宋金春等[13]在室溫下將油酸、丙二醇以及聚山梨酯-80按一定比例充分混合后，加入馬錢子堿原料，充分攪拌，制得透明的馬錢子堿微乳，并通過體外透皮吸收實驗證實馬錢子堿微乳促進了馬錢子堿的透皮吸收，顯現(xiàn)出持續(xù)、延時的轉(zhuǎn)運特點，延長了藥物的作用時間，提高了藥物的生物利用度，同時可避免馬錢子堿毒性反應(yīng)的發(fā)生。1.5.3微囊;微囊系指固態(tài)或液態(tài)藥物被高分子材料包封形成的微小囊狀粒子。微囊具有保護物質(zhì)免受條件的影響、掩蔽藥物的刺激性、提高藥效、減輕副作用、增加藥物穩(wěn)定性、延長藥效及靶向釋放等作用[14-15]。宋信莉等[16]以殼聚糖、明膠為囊材，采用復(fù)乳化-交聯(lián)法制備馬錢子總生物堿微囊，通過星點設(shè)計-響應(yīng)面法優(yōu)選其制備工藝，并對微囊的載藥量、包封率、產(chǎn)率、表征、粒徑分布等質(zhì)量評價指標進行考察，得出最佳工藝處方，殼聚糖質(zhì)量濃度為1.5%，明膠質(zhì)量濃度為11.0%，囊芯囊材質(zhì)量比為1∶1，戊二醛用量為2ml。同時通過急性毒性實驗考察馬錢子總生物堿微囊LD50為236.59mg/kg，是馬錢子總生物堿的2.23倍，提示制成微囊可有效提高馬錢子總生物堿的安全性。1.5.4囊泡;囊泡作為一種新型藥物載體，具有同時運載親水性藥物和疏水性藥物的能力，是理想的體內(nèi)藥物載體。胡杰等[17]采用pH梯度法和包封率為主要考察指標，以司盤60-膽固醇1∶1為囊材，藥物-囊材1∶10，檸檬酸溶液為水相，碳酸鈉做為pH調(diào)節(jié)劑，制得粒徑179.2nm，Zeta電位-25.41mv的馬錢子總堿囊泡凝膠，平均包封率86.9%。吳珍珍等[18]針對馬錢子生物堿在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面的作用，制備了馬錢子總堿囊泡凝膠，對其體外透皮擴散或抗炎作用進行研究，提示馬錢子總堿囊泡凝膠制備工藝可行，質(zhì)量穩(wěn)定，且藥效比較試驗顯示，比普通馬錢子總堿凝膠起效劑量低，抗炎作用顯著。張衛(wèi)華等[19]通過藥效試驗，篩選馬錢子抗炎鎮(zhèn)痛的主要有效成分為馬錢子堿，同時優(yōu)選馬錢子堿囊泡凝膠的體外透皮促滲劑，得出結(jié)論為加入3%氮酮的馬錢子堿囊泡凝膠體外透皮效果較好。1.5.5殼聚糖納米粒;殼聚糖是甲殼脫乙酰化衍生物，僅次于纖維素的第二大類多糖，具有良好的生物相容性和生物可降解性，采用殼聚糖及其衍生物制得的殼聚糖納米粒載體具有水溶性、低毒性、無致突變性、低免疫反應(yīng)、良好的緩控釋作用的特點[20]。陳志鵬等[21]以新型高分子材料N-glycyrrhetinicacid〔GA〕-polyethyleneglycol〔PEG〕-chitosan〔NGPC〕為載體材料，采用離子交聯(lián)法制備載馬錢子堿〔Brucine〕的殼聚糖納米?！睟rucine/NGPC-NPs〕，結(jié)果顯示，Brucine/NGPC-NPs平均粒徑為〔197.6±11.2〕nm，包封率和載藥量分別為〔63.48±4.67〕%和〔5.49±0.38〕%，對馬錢子堿殼聚糖納米粒進行體外肝癌細胞攝取特性研究，結(jié)果顯示，殼聚糖納米?？梢宰鳛楦渭毎邢虻妮d體，顯著提高馬錢子堿進入肝癌細胞的量，達到減毒增效的目的。同時該課題組[22]對馬錢子堿新型殼聚糖納米粒的體外抗腫瘤活性進行研究，以HepG2細胞為模型細胞，結(jié)合高內(nèi)涵細胞分析系統(tǒng)、流式細胞儀、透射電鏡和免疫熒光等，考察馬錢子堿溶液劑和載馬錢子堿殼聚糖納米粒對細胞凋亡的影響，并初步探討其促腫瘤細胞凋亡的機制。結(jié)果顯示，載馬錢子堿的多功能復(fù)合型殼聚糖納米粒通過增加藥物在線粒體的累積量而增強其殺死腫瘤細胞的能力，發(fā)揮更強的抗腫瘤效應(yīng)。1.5.6納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體;納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體系統(tǒng)是為了克服傳統(tǒng)固體脂質(zhì)納米粒的不足，對其進行修飾而開發(fā)的一種新型載體系統(tǒng)[23]。納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體可增加難溶性藥物的溶解度，提高藥物的包封率和載藥量，可延緩藥物泄露;同時其原料可以在體內(nèi)生物降解，降低對機體的毒副作用，具有緩控釋和靶向性[24-25]。管慶霞等[26]采用溶劑乳化超聲法制備馬錢子堿納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體〔B-NLC〕，以單因素考察法結(jié)合星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化處方與制備工藝，最優(yōu)條件，藥物用量為1.28mg，泊洛沙姆188質(zhì)量濃度為1.08%，固態(tài)脂質(zhì)與液態(tài)脂質(zhì)的比例為1.45∶1。采用該工藝制得的B-NLC包封率高，粒徑小，分布均勻，該方法操作簡便，可以用于B-NLC制備與處方的優(yōu)化，為馬錢子堿的體內(nèi)研究進一步奠定了基礎(chǔ)。2馬錢子及其制劑質(zhì)量的控制馬錢子主要含生物堿類、萜類、苷類及有機酸類等化學(xué)成分，其中含生物堿1.5%～5%，主要為士的寧和馬錢子堿，其主要成分既是有效成分也是毒性成分[27]。當(dāng)前對馬錢子及其制劑的質(zhì)量控制研究主要集中在馬錢子堿和士的寧兩種成分。馬錢子的質(zhì)量控制研究早期主要采用分光光度法[28]，該法儀器普及，操作簡單，但樣品前處理繁瑣，雜質(zhì)干擾多，準確性較差。還有學(xué)者采用毛細管區(qū)帶電泳法[29]，該法分離效率高、操作成本低，但該法所用儀器相對不普及。本綜述對近5年馬錢子及其制劑的質(zhì)量評價方法進行了總結(jié)。2.1高效液相色譜-紫外檢測〔HPLC-UV〕高效液相色譜法〔HPLC〕具有分析速度快、分離效能高、自動化程度高、重現(xiàn)性好、專屬性強等優(yōu)點，已成為中藥質(zhì)量控制的主要方法。該方法當(dāng)前已廣泛應(yīng)用于馬錢子藥材[30-31]及其相關(guān)制劑〔如七味馬錢子丸[32]、追風(fēng)舒筋活血片[33]、通脈丸[34]、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎片[35]、伊木薩克片[36]等〕生物堿類成分地測定，多采用反相高效液相色譜法，吸收波長為254nm或260nm，流動相地選擇包括添加離子對試劑〔磷酸二氫鉀和十二烷基硫酸鈉〕和非離子對試劑，方法專屬性強，操作簡便、準確。還有學(xué)者采用正向高效液相色譜法，段存賢等[37]采用氨基鍵合硅膠為固定相的正相高效液相色譜法，用于神農(nóng)丸中士的寧與馬錢子堿的含量測定，流動相中無需加入離子對試劑，操作簡便，色譜圖基線穩(wěn)定，分離度好。2.2高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)〔HPLC-MS〕液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)結(jié)合了液相色譜的高分離能力和質(zhì)譜的高選擇性、高靈敏度等雙重優(yōu)勢，在藥物分析、食品分析及污染物分析等眾多領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。十一方藥酒是廣西中大學(xué)第一附屬醫(yī)院的醫(yī)院制劑〔桂藥制字Z01060025〕，主要成分為重樓、三七、紅花、制馬錢子等20味中藥，其中馬錢子堿和士的寧既