細胞因子與其受體

Historyfortheresearchofthecytokines

In1957，Interferon（IFN）wasfound

In1969，termedlymphokine

In1974，denominatedcytokine

cytokinology；

internationalcytokinesociety

《Cytokine》Companiesfordevelopingcytokinesinmanycountries第一頁，共50頁。Cytockinesarelow-molecular-weightregulatoryproteinsorglycoproteinssecretedbywhitebloodcellsandvariouscells(vascularendothelialcell,epidermiccellandfibroblast)inbodyinresponsetoanumberofstimuli.

Cytokine第二頁，共50頁。由免疫細胞和某些非免疫細胞（如血管內皮細胞、表皮細胞和成纖維細胞等）經刺激而合成分泌的一類小分子量可溶性糖蛋白或蛋白多肽。細胞因子(cytokine)第三頁，共50頁。CytokinegeneInducingstimulusCytokine-producingcellCytokineGeneactivationReceptorsignalBiologicaleffectsOverviewoftheinductionandfunctionofCytokine第四頁，共50頁。生物學效應：免疫細胞之間的信息交換及相互調節(jié)依賴于細胞因子。細胞因子除了介導、調節(jié)局部和全身免疫應答和炎癥反應過程之外，還對傷口愈合、造血干細胞再生與分化密切相關。-S-S--S-S--S-S-CC

CCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白細胞因子受體第五頁，共50頁。Biologicaleffects：

Regulationandtransferoftheinformationbetweentheimmunecells;Mediationandregulationoftheimmuneresponseandinflammation;Relationshipwiththewoundhealing,theregenerationanddifferentiationofthehemopoieticstemcells-S-S--S-S--S-S-CC

CCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白cytokinereceptors第六頁，共50頁。BiologicaleffectsofthecytokinesAnti-infectionandantitumorImmuneregulationapoptosisStimulatingtheproliferationanddifferentiationofhemopoieticstemcellsPromotethegrowthanddifferentiationofvariouscellsParticipationandregulationoftheinflammatoryresponsesCytokineabnormalitiesinthepathogenesisincertaindiseasesParticipationofthenever--endocrine-immunitynet第七頁，共50頁。細胞因子的主要生物學效應抗感染和抗腫瘤作用免疫調節(jié)作用參與細胞凋亡刺激造血細胞增埴分化促進各種細胞的生長和分化參與和調節(jié)炎癥反應細胞異?？蓪е录膊〉陌l(fā)生參與神經-內分泌-免疫網絡第八頁，共50頁。參與免疫應答與免疫調節(jié)

免疫應答識別（感應）階段

IFN刺激APCMHC-II的表達 IL-1輔助T細胞活化 IL-10抑制抗原遞呈免疫應答細胞擴增階段

IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等促進T、B細胞的增殖與分化 TGF-b抑制淋巴細胞增殖第九頁，共50頁。參與神經-內分泌-免疫網絡

細胞因子對神經內分泌：IL-1、IL-6、TNF等直接參與神經系統(tǒng)的正常發(fā)育和損傷修復 IL-1、TNF、IFN-g、PAF等誘導垂體釋放ACTH，進而促進腎上腺皮質激素的釋放 應激時兒茶酚氨和糖皮質類固醇分泌增多，進而抑制IL-1、TNF的合成。 在免疫應答過程中，免疫細胞之間通過細胞因子相互刺激、彼此約束，對免疫應答進行調節(jié)，維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡。第十頁，共50頁。第十一頁，共50頁。第十二頁，共50頁。1.白細胞介素(interleukin,IL)2.集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF).3.干擾素（interferon,IFN)4.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF)5.趨化因子（chemokine)6.生長因子(growthfactor,GF)細胞因子的種類第十三頁，共50頁。Interleukin,ILinterleukinsaresecretedbysomeleukocytesandactuponotherleukocytes,IL-1~IL-23havebeenidentified.Colonystimulatingfactor,CSFThecytokinesthatstimulatehemopoieticcellstoformcellcolony,ParticipatehemopoieticfunctionarecalledCSF,forexampleGM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo,Tpo,GM-CSF第十四頁，共50頁。

具有干細胞集落刺激活性的細胞因子

主要產生細胞作

用SCF纖維母細胞，肝細胞，內皮細胞，上皮細胞，基質細胞所有類型的造血干細胞，黑色素細胞，肥大細胞IL-3T細胞中性粒細胞，單核細胞，紅細胞，嗜堿性粒細胞IL-5T細胞嗜酸性粒細胞IL-11基質細胞，纖維母細胞所有類型的造血干細胞，血小板GM-CSFT細胞，單核細胞，內皮細胞，纖維母細胞中性粒細胞，單核細胞，嗜酸性粒細胞，樹突細胞G-CSF單核細胞，纖維母細胞，中性粒細胞M-CSF單核細胞，淋巴細胞，纖維母細胞，內皮細胞，上皮細胞單核細胞，胎盤滋養(yǎng)細胞EPO腎臟細胞紅細胞TPO腎，肝血小板第十五頁，共50頁。集落刺激因子的作用第十六頁，共50頁。Interferon,IFNthecytokinesthatresistviralinfection,andinterfereviralreplication,includingIFN,IFN(typeI);IFN(typeII)Tumornecrosisfactor,TNFthecytokinesthatinducedirectlyapoptosisoftumorcells,includingTNF,TNF(Lymphotoxin,T）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNFrelatedapoptosis-inducingligand第十七頁，共50頁。Growthfactorthecytokinesthatpromotegrowthofvariouscells,epidermalgrowthfactor，insulin-likegrowthfactor，vascularendothelialgrowthfactorChemokinechemokines,agroupoflow-molecular-weightcytokinwsincludinginterleuki8,thataffectchemotaxisandotheraspectsofleukocytebehavior.第十八頁，共50頁。Chemokinecausesthecellularmorphologicalteration第十九頁，共50頁。11-1mainpropertiesofthecytokinesautocrineendocrineCirculationBindingtotargetcellsindistantpartsofthebody.paracrineBindingtoreceptorsonatargetcellincloseproximitytotheproducercells1.actionmannersBindtoreceptorsonthemembraneofthesamecellthatsecretedit第二十頁，共50頁。肥大細胞胸腺細胞BIL-4活化、增殖、分化增殖增殖2.多效性pleiotropy第二十一頁，共50頁。IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B細胞IL-4IFN-5.拮抗性antagonism3.重疊性redundancy4.協(xié)同性synergy均有刺激B細胞增殖的功能更有效地誘導IgE類別轉換IL-4阻斷IFN-誘導類別轉化的作用BBB第二十二頁，共50頁。Onstimulation,rapidsynthesis,release,actionanddegragation.6.rapidity7.highpotencyInfinitesimalcytokinesperformremarkablebiologicaleffects（pM,10-12M).

第二十三頁，共50頁。細胞因子受體免疫球蛋白超家族（IgsF）造血細胞因子受體超家族（HCKRsF）趨化因子受體超家族（ChRsF）TFN受體超家族（TNFRsF）IFN受體家族

第二十四頁，共50頁。Solublecytokinereceptors(sCKR)Producingmatter:

Mostofthembreakofffromthememberreceptors

Secretereceptor第二十五頁，共50頁。第二十六頁，共50頁。IL-1IL-6IL-12和IL-18TNF11-2Thecytokinesproducedbymacrophages第二十七頁，共50頁。1.activatingTcells2.stimulatingproliferationofBcellandantibodysecreting3.inducingacutephaseresponseofliver4.inducingmacrophageactivation5.trigginginflammationandfever6.stimulatingregenerationofhemopoieticstemcellsThefunctionsofIL-1MjmacrophageIL-1第二十八頁，共50頁。TNF-a157aatumornecrosisfactor,TNFTwotypes:TNF-a

TNF-b(lymphotoxin-a,LT-a)TNF-b=LTa171aaActivatedmacrophageHomology28%SamereceptorsSamebioactivitiesActivatedTcell第二十九頁，共50頁。IL-2IL-4

g-IFNUp-regulationofthecytokineproduction(IL-2,IL-4,g–IFN,CSF)andexpressionofIL-2receptorTNF-aBonemarrowInducingdifferentiationup-regulationofantibodyproductionUp-regulationofproductionprostaglandinandcytokines(IL-1,IL-6,IL-8,GM-CSF)ChemotaxisandactivationofneutrophilStimulatingproductionofCSFUp-regulationofhemopoiesisBioactivitiesofTNF-aBcellneutrophilMjmacrophageTcell第三十頁，共50頁。11-3cytokineproducedbyTcellsIL-2IFN-gIL-4IL-5IL-10第三十一頁，共50頁。Th1+IL-2+IL-4IL-2

IFN-g抑制IL-4IL-10細胞免疫體液免疫Th0Th2Th1和Th2細胞的分化第三十二頁，共50頁。

Th1-Th2分泌細胞因子的相互調節(jié)及其效應B細胞IgG2aTc細胞活化巨噬細胞活化B細胞IgM，IgG1，IgA，IgE肥大細胞生長嗜酸性粒細胞生長與分化B細胞，巨噬細胞Th2細胞，肥大細胞IL-12IL-4IL-10IFN-gTh1IFN-gIL-12IL-4,IL-110,IL-13IL-2IFN-gIL-2IFN-gTNF-bIL-12IL-3IL-4Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13第三十三頁，共50頁。activatedTh1cellNKcellIL-2Promotingproliferationanddifferentiationofcells,andsynthesisofIgPromotingproliferationandproductionofcytokinesActivated（LAK）ActivatedTcellBcellMacrophageNKcellInhibitionofcytotoxicity,promotingsecretionofIL-1ImmunebioactivitiesofIL-2第三十四頁，共50頁。NKIL-1g-IFNIL-4IL-5IL-6Th1Th1APCMjMj呈遞抗原抗原活化T細胞（IL-2產生的前體細胞）Th1Th1LAK增殖分化并分泌抗體Th1Th1B抗原刺激分化復制IL-2反應細胞（TH或TC細胞）IL-2的生物學作用第三十五頁，共50頁。NKIL-1g-IFNIL-4IL-5IL-6Th1Th1APCMjMjAntigenpresentationantigenActivationofTcell(precursorproducingIL-2）Th1Th1LAKproliferation,differentiationSecretionofantibodyTh1Th1BantigendifferentiationreplicationIL-2reactivecells（ThorTC）ImmunebioactivitiesofIL-2第三十六頁，共50頁。TypeIinterferon：IFN-,IFN-anti-virusTypeIIinterferon:IFN-,immuneregulationinterferon,IFNCD8+Tcell,CD4+Tcell,NKcellVirus-infectedcells第三十七頁，共50頁。ImmunebiologicaleffectsofIFN-ActivatedTh1cellNKcellPromotingexpressionofMHC-IIandFc,antimicroorganismandantitumor,synthesisof

TNF-，macrophageBcellVirusinfectedcellTcellpromoting

IL-2productionIL-2RexpressionEnhancingIVhypersensitivityPlantationrejectioncytotoxicityIFN-PromotingproductionofIgG3andIgG2aInhibitingexpressionofCD23andproductionofIgEPromotingActivationkilledNKcellInhibitingViralreplication,proliferation第三十八頁，共50頁。11-4Cytokineandclinicalapplicationrelateddiseases：

deficiencyofcytokinesandreceptorsoverexpressionofcytokineshighleverofsolublecytokinereceptorsTherapeuticuseofcytokinesandtheirreceptors：supplyandadditionblockageandantagonist

第三十九頁，共50頁。CommondiseasesInfectiousdiseasestumorPlantationrejectionhematocytopeniahypersensitivityAutoimmunediseases第四十頁，共50頁。細胞因子引起的病理反應細胞因子病理反應拮抗劑適應癥IL-1發(fā)熱,炎癥,休克,低血壓,-胰島細胞毒性炎癥性疾病,休克,類風濕關節(jié)炎,糖尿病,白血病等IL-2發(fā)熱,滲漏綜合征,貧血,低血壓移植排斥,自身免疫病IL-3發(fā)熱,流感樣癥狀,刺激肥大細胞和嗜鹼性粒細胞,刺激白血病細胞

IL-4發(fā)熱,促進IgE產生,I型變態(tài)反應哮喘等I型變態(tài)反應IL-6發(fā)熱,炎癥,刺激骨髓瘤細胞骨髓瘤,炎癥性疾病IL-8炎癥炎癥性疾病IL-9哮喘哮喘GM-CSF發(fā)熱,流感樣癥狀,刺激白血病細胞白血病TNF發(fā)熱,炎癥,惡液質,休克休克,炎癥性疾病,惡液質,類風濕關節(jié)炎IFN發(fā)熱,流感樣癥狀,炎癥炎癥性疾病TPO骨髓纖維化，微血栓形成

EGF刺激某些腫瘤細胞增殖腫瘤bFGF刺激某些腫瘤增殖、轉移腫瘤第四十一頁，共50頁。大劑量TNF注射造成惡液質的小鼠模型第四十二頁，共50頁。細胞因子與臨床治療細胞因子抑制劑的臨床應用可溶性TNF受體治療類風濕關節(jié)炎IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）治療類風濕關節(jié)炎DAB389-IL-2免疫毒素治療T細胞淋巴瘤抗TNF抗體治療腸道自身免疫炎癥第四十三頁，共50頁。細胞因子抑制劑用于治療炎癥，自身免疫病，移植排斥，休克第四十四頁，共50頁。進入臨床實驗的細胞因子抑制劑名稱公司適應癥臨床階段可溶性IL-1受體(干粉吸入劑)Immunex哮喘I/II期可溶性IL-1受體（注射劑）

急性髓樣白血病I期IL-1受體拮抗劑Amegen敗血性休克(試驗中止),類風濕關節(jié)炎完成III期可溶性IL-4受體Immunex哮喘I/II期抗IL-4人源化抗體SmithKline哮喘I/II期抗IL-5人源化抗體SmithKline哮喘II期可溶性TNF受體II-Fc融合蛋白Immunex類風濕關節(jié)炎，慢性心衰上市，I期可溶性TNF受體I-Fc融合蛋白Hoffmann-LaRoch休克,類風濕關節(jié)炎,多發(fā)性硬化癥II/III期抗TNF單抗（infliximab）CentocorCrohn'sDisease上市人源化抗HER2(EGFR2)單抗Genentech乳腺癌轉移上市DAB389-IL-2(IL-2免疫毒素)SeragenT細胞淋巴瘤I型糖尿病,嚴重類風濕關節(jié)炎,牛皮癬,HIV感染上市

I/II期第四十五頁，共50頁。DAB389-EGFSeragen腫瘤I/II期人源化抗VEGF單抗GenentechInc.晚期肺癌，腸癌III期抗VEGFR2（KDR）嵌合抗體AlbertLoBuglio轉移性腸癌I期人源化抗IL-8抗體（ABX-IL8）AbgenixSeverepsoriasisI/II期臨床IL13-PE38QQR（IL-13免疫毒素）NeoPharm,Inc腎癌I期臨床TNF反義寡核苷酸Isis類風濕關節(jié)炎，牛皮癬I期臨床抗eotaxin抗體（CAT-213）CambridgeAntibody變態(tài)反應I期臨床

第四十六頁，共50頁。

已批準上市的細胞因子基因工程藥物名稱適應癥IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSIFNγ慢性肉芽腫、生殖器疣、過敏性皮炎、感染性疾病、類風濕關節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導致的粒細胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少癥、AIDS、再生障礙性貧血、Epo慢性腎衰導致的貧血、癌癥或癌癥化療導致的貧血、失血后貧血IL-2癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑IFNβ多發(fā)性硬化癥IL-11放化療所致血小板減少癥干細胞因子(SCF)與G-CSF聯(lián)合應用于外周血干細胞移植EGF外用藥治療燒傷、潰瘍bFGF外用藥治療燒傷、外周神經炎

第四十七頁，共50頁。正進行臨床試驗的細胞因子基因工程藥物細胞因子名稱適應癥公司IL-10炎癥,銀屑病,Crohn’s病,類風濕關節(jié)炎Immunex，Schering-PloughIL-12腫瘤，HIV感染，I