纈克-內(nèi)分泌科-高血壓合并2型糖尿病治療首選

1各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)纈克?強效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益目錄1第一頁，共30頁。10090807060504030無事件發(fā)生存活概率(%)發(fā)生事件的時間(年)03691215VerdecchiaPetal.Hypertension.2004;43:963–969.無糖尿病新發(fā)糖尿病既往已知患糖尿病新發(fā)糖尿病患者與已知糖尿病患者心血管事件危險相同-比非糖尿病患者高3倍2第二頁，共30頁。Meta分析顯示：糖尿病合并高血壓患者達(dá)標(biāo)SBP為130-135mmHg最佳BangaloreS,etal.Circulation.2011Jun21;123(24):2799-810.Epub2011May31.強化降壓組患者的全因死亡率降低10%，但主要歸因于130mmHg＜SBP≤135mmHg2型糖尿病/空腹血糖異常/糖耐量受損患者的收縮壓治療達(dá)標(biāo)控制在130-135

mmHg是可以接受的。然而，對于更積極的達(dá)標(biāo)(＜130

mmHg)，靶器官有不同反應(yīng)，卒中危險繼續(xù)降低，但對其他大血管和微血管(心、腎、視網(wǎng)膜)事件危險則無益，嚴(yán)重不良事件危險甚至增加將收縮壓降低至130mmHg以下可以更為明顯的降低卒中發(fā)生率，但其他心血管事件未減少，不良反應(yīng)事件發(fā)生率卻顯著增高3第三頁，共30頁。GFR和尿蛋白

可共同增加患者心血管及腎臟事件風(fēng)險JAmSocNephrol.2009.20:1813–1821,針對ADVANCE研究人群的后續(xù)分析，數(shù)據(jù)源自10640例患者，觀察尿蛋白肌酐比與eGFR對心血管及腎臟事件風(fēng)險的影響。4第四頁，共30頁。2013年中國2型糖尿病防治指南糖尿病是心、腦血管疾患的獨立危險因素。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病的風(fēng)險增加2～4倍。我國門診就診的2型糖尿病患者中約30%伴有已診斷高血壓。糖尿病合并高血壓的患者收縮壓控制目標(biāo)應(yīng)該＜140mmHg，舒張壓應(yīng)控制在＜80mmHg。年輕沒有并發(fā)癥的患者在沒有明顯增加治療負(fù)擔(dān)的情況下可將收縮壓控制在＜130mmHg。供選擇的藥物主要有ACEI、ARB、鈣拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑等，其中ACEI或ARB為首選藥物。5第五頁，共30頁。6

各大高血壓防治指南推薦

高血壓合并糖尿病達(dá)標(biāo)血壓水平《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第5期HypertensRes2014;37:253–392.JChinMedAssoc.2015Jan;78(1):1-47.

CanadianJournalofCardiology28(2012)270–287JAMA.2014Feb5;311(5):507-20.BloodPress.2014Feb;23(1):3-16.6第六頁，共30頁。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病的風(fēng)險增加2～4倍。對于高血壓伴糖尿病的達(dá)標(biāo)血壓水平，大多數(shù)指南推薦130/80mmHg。小結(jié)（1）7第七頁，共30頁。8各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)纈克?強效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益目錄8第八頁，共30頁。該結(jié)果可能也反映了ARB類別之間的異質(zhì)性（不同）！來自TRANSCEND研究的述評，發(fā)表于柳葉刀雜志因此，并不是所有的ARB都一樣ARB類存在異質(zhì)性9第九頁，共30頁。纈克?：對AT1受體的選擇性最高的ARB對AT1/AT2受體的選擇性300002500020000150001000050000

纈沙坦

坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦氯沙坦3000010000850030001000AT2受體血管舒張抗增殖細(xì)胞凋亡抗利尿/抗尿鈉排泄舒緩激肽生成NO釋放AT1受體血管收縮醛固酮釋放氧化應(yīng)激加壓素釋放交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮腎素釋放減少腎Na+和H2O重吸收細(xì)胞生長和增殖血壓升高靶器官損害血壓降低保護(hù)靶器官血管緊張素IIARB阻斷LemariéCA,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2010;11(1):19-31.SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.×10第十頁，共30頁。纈克?不經(jīng)P450酶代謝與其他藥物相互作用少Exp.Opin.Pharmacother.(2000)1(2):337-350.纈沙坦為非前體藥，不需要經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化而直接具有藥理活性11第十一頁，共30頁。服用后快速經(jīng)胃腸道吸收可以在進(jìn)餐時或空腹時服用纈克?吸收快速，療效不受飲食結(jié)構(gòu)影響FleschG,MullerP,LloydP.JHypertens.1997;52:115-20.12第十二頁，共30頁。PalatiniP,etal.JHypertens.2001Sep;19(9):1691-6.纈克?降壓療效與氨氯地平相當(dāng)P=NSP=NS多中心、隨機、雙盲研究，690名坐位SBP≥160mmHg且DBP≥95mmHg的高血壓患者經(jīng)過2周安慰劑洗脫期，隨機接受纈沙坦(n=342)或氨氯地平(n=348)治療4周。與基線時相比較血壓差值（mmHg）13第十三頁，共30頁。在常用ARB中，纈克?降壓療效從未被超越

顯著優(yōu)于氯沙坦IntJClinPract,May2009,63,5,766–775薈萃分析：共納入1997年10月至2008年5月期間發(fā)表的31項雙盲、平行組、隨機對照試驗（RCT），共計13110例成人高血壓患者（舒張壓在90-110mmHg間）與基線時相比較，血壓變化值（mmHg）*與氯沙坦相比較：P<0.05**14第十四頁，共30頁。**0-3-6-9-12*******24小時2周4周2周4周2周4周白天夜間*p<0.01**p<0.05vs氯沙坦和替米沙坦平均舒張壓下降值（mmHg）FogariR,etal.CurrTherRes,2002,63:1.氯沙坦50mg/天安慰劑替米沙坦40mg/天纈沙坦?80mg/天

048101416202226周安慰劑洗脫入組安慰劑安慰劑安慰劑強效降壓15第十五頁，共30頁。纈沙坦一天一次，有效控制24小時血壓NeutelJetal.ClinTher1997;19:447–58纈沙坦或安慰劑每日一次治療8周后24小時動態(tài)SBP/DBP安慰劑(n=42)纈沙坦80mg(n=44)160mg(n=41)320mg(n=45)SBP

(mmHg)1651551451351251150DBP

(mmHg)8101214161820222424681051009080709585750時間（小時）16第十六頁，共30頁。纈克?

：真正長效的降壓藥物

美國FDA要求降壓藥物的谷峰比值必須大于0.5才能一天一次使用纈克?和氨氯地平是真正的長效降壓藥，有助于減少凌晨心血管事件發(fā)病率。1.DonnellyR,etal.ClinPharmacolTher,1993,54:3032.VaurL,etal.CardiovascPharmacol,1995,26:1273.FogariR,etal,CurrTherRes,1999,60:1650.30.50.60.70.490.68依那普利纈克?氨氯地平動脈血壓T/P比值阿替洛爾0.40.40雷米普利氯沙坦0.520.650.50低T/P高T/P中T/P17第十七頁，共30頁。P<0.001vs.氯沙坦和替米沙坦；**P<0.01vs.氯沙坦和替米沙坦纈克?、氯沙坦和替米沙坦治療2周和4周后，收縮壓（SBP）和舒張壓(DBP)的平滑指數(shù)（SI）

纈克?組SBP和DBP的平滑指數(shù)，在2周和4周時均顯著高于氯沙坦和替米沙坦FogariR,etal.CurrentTherapeuticResearch2002;63(1):1.00.250.500.751.001.251.502周4周2周4周SBPDBP1.19*0.700.611.29**0.981.040.830.721.181.291.40*1.45**平滑指數(shù)纈克?氯沙坦替米沙坦平滑指數(shù)：平穩(wěn)降壓18第十八頁，共30頁。不同的ARB存在異質(zhì)性；纈沙坦是對AT1受體的選擇性最高的ARB，且無需通過P450酶代謝。降壓效果與氨氯地平相當(dāng)，優(yōu)于氯沙坦、替米沙坦。纈克?強效平穩(wěn)降壓，一天一次，有效24小時控制血壓,減少晨峰心血管事件發(fā)生率。小結(jié)（2）19第十九頁，共30頁。20各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)纈克?強效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益目錄20第二十頁，共30頁。改善糖代謝預(yù)防新發(fā)糖尿病改善胰島素抵抗改善脂代謝降低總膽固醇降低LDL-C水平增加脂聯(lián)素循證證據(jù)表明，纈沙坦可以有效改善糖脂代謝ARB改善糖脂代謝21第二十一頁，共30頁。并非所有ARB都能減少新發(fā)糖尿病*P=NS參考文獻(xiàn)見備注參考文獻(xiàn)見備注22第二十二頁，共30頁。纈沙坦?被一致證實能夠預(yù)防糖尿病發(fā)生HR:0.8695%CI:0.80–0.92纈沙坦?組Vs安慰劑組：

P<0.001在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病2StevoJulius,etal.Lancet2004;363:2022–31.TheNAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1477-90.P<0.0001HR:0.7795%CI:0.69–0.86新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低123%-14%23第二十三頁，共30頁。纈沙坦降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險的作用優(yōu)于氯沙坦回顧性隊列研究：入選1998年1月至2005年3月之間的14,588例初始用藥為纈沙坦或氯沙坦單藥治療的高血壓患者（來源于美國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)）Weyckeretal.JClinHypertens2007;SupplA(9):P-44821.527.8302520151050纈沙坦

(n=9,968)氯沙坦

(n=4,620)每1000病人年新發(fā)糖尿病危險23%**纈沙坦的相對風(fēng)險為0.77（）24第二十四頁，共30頁。蛋白尿是糖尿病總體死亡率和心血管死亡率的

獨立危險因素1.00.90.80.70.60.50123456(年)存活率(總體死亡率)正常(n=191)微量白蛋白尿(n=86)大量白蛋白尿(n=51)MAGall,etal.Diabetes1995;44:1303-1309P<0.01正常vs.微量和大量白蛋白尿P<0.05微量vs.大量白蛋白尿25第二十五頁，共30頁。多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照、平行組研究，291例2型糖尿病伴微量白蛋白尿(20-200μg/min）患者（伴或不伴高血壓，平均58歲)，隨機接受纈沙坦80-160mg或氨氯地平5-10mg治療，隨訪24周VibertiG,etal.Circulation.2002;106(6):672-8.纈沙坦80-160mg顯著降低微量白蛋白尿048121824-60-40-20020p<0.001-8%-44%

UAER的變化時間(周)(%)纈沙坦80-160mg(n=146)氨氯地平5-10mg(n=145)恢復(fù)至正常白蛋白尿*水平的患者0510152025303529.9%

(%)纈沙坦80-160mg(n=146)氨氯地平5-10mg(n=145)p=0.001*定義為UAER≤20g/min14.5%26第二十六頁，共30頁。P=0.01058纈沙坦?160mg

(n=130)纈沙坦?320mg

(n=130)與基線時相比較，UAER變化值(%)-25%-51%*-55-45-35-25-15-5?UAER20-700g/min;*p<0.001vs.160mg(30weeksvs.4weeks);**p<0.05vs.160mg;大劑量纈沙坦?更有效降低蛋白尿水平隨機雙盲研究入選391例UAER為20~700μg/min的高血壓合并2型糖尿病患者，隨機給予纈沙坦160mg、320mg。JournalofHypertension2007,25:1921–1926.纈沙坦?全程降低蛋白尿，大劑