生殖免疫學(xué)概論

生殖免疫學(xué)概論李大金復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科研究所djli@生殖免疫學(xué)基本框架

神經(jīng)－生殖內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)生殖道粘膜免疫調(diào)節(jié)

生育免疫調(diào)節(jié)母－胎免疫調(diào)節(jié)

免疫系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)肽類內(nèi)分泌激素肽類神經(jīng)遞質(zhì)細(xì)胞因子通過受體起作用神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)－生殖內(nèi)分泌－免疫調(diào)節(jié)神經(jīng)－生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用免疫活性細(xì)胞的神經(jīng)介質(zhì)及內(nèi)分泌激素受體神經(jīng)介質(zhì)及生殖內(nèi)分泌激素對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用免疫細(xì)胞對(duì)神經(jīng)－生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用腦、神經(jīng)元及生殖內(nèi)分泌組織細(xì)胞的免疫受體免疫介質(zhì)對(duì)神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用神經(jīng)－生殖內(nèi)分泌－免疫調(diào)節(jié)環(huán)路

下丘腦

垂體細(xì)胞因子免疫細(xì)胞細(xì)胞表面分子性腺免疫細(xì)胞對(duì)神經(jīng)－生殖內(nèi)分泌軸的調(diào)節(jié)作用SexGlandAxisImmunocytes神經(jīng)－生殖內(nèi)分泌－免疫調(diào)節(jié)紊亂疾患

卵巢早衰無反應(yīng)性卵巢綜合征席漢氏綜合征子宮內(nèi)膜異位癥更年期綜合征經(jīng)前期緊張征多囊亂巢綜合癥子宮內(nèi)膜異位癥免疫發(fā)病機(jī)理經(jīng)期盆腹腔M處理返流內(nèi)膜抗原的一過性異位內(nèi)膜存活局部免疫活性細(xì)胞抗子宮內(nèi)膜抗體異位內(nèi)膜灶子宮內(nèi)膜免疫損傷產(chǎn)生CA125干擾受精黃體不健GPF＋＋PGF2PGE2不孕癥M￠M￠M￠M￠HPMCImmunocytesESCImplantationofESCinperitonealcavityTB

EctopicfociGetsaidsbyimmunocompetentcellsEMs患者的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)失衡骨代謝與免疫系統(tǒng)的交互調(diào)節(jié)

骨免疫學(xué)骨代謝與免疫系統(tǒng)交叉的新興邊緣學(xué)科著眼于骨細(xì)胞與免疫細(xì)胞的交互調(diào)節(jié)有利于發(fā)掘骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的新機(jī)制為整合醫(yī)學(xué)提供新切入口生殖免疫學(xué)基本框架

神經(jīng)－生殖內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)

生殖道粘膜免疫調(diào)節(jié)

生育免疫調(diào)節(jié)

母－胎免疫調(diào)節(jié)

CommonMucosalImmuneSystemMucosalImmunityLymphocyteHomingHomingofIgAandIgGASCs女性生殖道LactobacillusinReproductiveTractGRASFrompathogenicmicroorganismModulationofthemucosalimmunityContributiontoreproductivehealth

女性生殖道粘膜免疫早在上世紀(jì)子70年代就發(fā)現(xiàn)在口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗后可在子宮、宮頸和陰道分泌物中產(chǎn)生特異性抗體局部給予不同抗原，在生殖道局部都可產(chǎn)生特異的gA和IgG抗體，表明在女性生殖道可誘導(dǎo)局部免疫應(yīng)答女性生殖道粘膜抗原提呈細(xì)胞（APC）

陰道、宮頸、輸卵管上皮，子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)細(xì)胞均有抗原提呈功能女性生殖道粘膜免疫的效應(yīng)細(xì)胞

子宮內(nèi)膜：巨噬細(xì)胞、CD4+、CD8+T細(xì)胞、CD56+NK細(xì)胞輸卵管、宮頸、陰道缺乏：CD8+和CD4+T細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞頸管內(nèi)、宮頸陰道部、陰道和輸卵管：漿細(xì)胞女性生殖道粘膜免疫球蛋白

盡管有sIgA，但I(xiàn)gG更豐富，而且缺乏產(chǎn)生共同粘膜免疫應(yīng)答的典型MALT用抗原經(jīng)生殖道免疫可在抗原刺激局部產(chǎn)生IgA其他粘膜部位免疫可通過共同粘膜免疫機(jī)制誘導(dǎo)生殖道產(chǎn)生特異性抗體IgG和IgA一樣都對(duì)病原體感染具有免疫防御作用女性生殖道粘膜免疫調(diào)節(jié)

女性生殖道粘膜免疫受抗原、細(xì)胞因子及性激素的調(diào)節(jié)子宮及陰道上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的抗原提呈作用受激素和細(xì)胞因子的調(diào)控，隨動(dòng)情周期的不同時(shí)相而不同性激素并不通過改變下生殖道免疫活性細(xì)胞的數(shù)目和分布而影響生殖道粘膜免疫，而是通過對(duì)多聚IgA受體mRNA表達(dá)調(diào)節(jié)，而部分影響生殖道粘膜免疫性激素對(duì)陰道粘膜免疫的調(diào)節(jié)

雌激素抑制陰道內(nèi)抗原提呈，24小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大抑制效應(yīng)使用B7.1和B7.2抗體后，陰道細(xì)胞的抗原提呈作用受抑制大鼠陰道粘膜抗原提呈作用在動(dòng)情期抑制，可降低機(jī)體對(duì)精子抗原的敏感性生殖免疫學(xué)基本框架

神經(jīng)－生殖內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)生殖道粘膜免疫調(diào)節(jié)

生育免疫調(diào)節(jié)

母－胎免疫調(diào)節(jié)

生育免疫調(diào)節(jié)

免疫性不孕癥:抗精子免疫性不孕癥抗透明帶免疫性不孕癥免疫避孕免疫性不孕癥基本概念

BasicConceptofImmuneInfertility

在正常性生活情況下，由于機(jī)體對(duì)生殖過程中任一環(huán)節(jié)產(chǎn)生自發(fā)性免疫，延遲受孕三年以上免疫性不孕癥包括：同種異系免疫(Y)

同種免疫同種異體免疫(MHC)

自身免疫

生育力免疫

免疫

生育力

不孕

妊娠

免疫性不孕癥診斷技術(shù)

ImmunologicalEvaluationforImmuneInfertility抗精子抗體（Anti-spermAb)抗透明帶抗體（Anti-ZPAb)抗精子免疫的實(shí)驗(yàn)室檢查

AssayforAnti-spermAb

精子制動(dòng)及細(xì)胞毒試驗(yàn)

特異性高、敏感性低

精子凝集試驗(yàn)

特異性差

混合凝集法

免疫珠法

能定位

ELISA及BA-ELISA法

敏感、特異、易進(jìn)行抗透明帶免疫的實(shí)驗(yàn)室檢查

AssayforAnti-ZPAb

透明帶沉淀反應(yīng)間接免疫熒光試驗(yàn)被動(dòng)血凝法放射免疫法ELISA及BA-ELISA法精子—透明帶結(jié)合或穿透試驗(yàn)

免疫性不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

DiagnosticCriteriaforImmuneInfertility

1、不孕期超過三年

2、除外其他原因

3、體內(nèi)存在抗生育免疫

4、抗配子免疫干擾精卵結(jié)合等直接

證據(jù)

免疫避孕

抗原靶標(biāo)：β－h(huán)CG或羧基末端多肽；精子抗原；卵透明帶抗原。hCG避孕疫苗已進(jìn)入Ⅱ期臨床精子抗原精子抗原作為免疫避孕疫苗，理論上可行免疫性不孕癥大部分由抗精子免疫所致

所用的抗原必須是精子特有抗原，以避免副作用

精子的抗原性較弱，一般需加用佐劑才能獲得較強(qiáng)的免疫應(yīng)答抗原來源應(yīng)豐富、價(jià)格低廉?？芍苽浯罅烤犹禺惪乖鉀Q的問題卵透明帶抗原

卵透明帶有下列重要生理機(jī)能：

保護(hù)卵巢中的卵子在受精的起始階段，與精子識(shí)別并結(jié)合在發(fā)生透明帶穿入反應(yīng)后，阻止多精受精調(diào)節(jié)卵子及受精卵滲透壓在著床前從孕卵剝離，以使胚胎游出并著床胎盤的激素抗原－h(huán)CG

hCG免疫避孕疫苗優(yōu)越性：hCG的化學(xué)結(jié)構(gòu)已完全闡明hCG在妊娠早期即出現(xiàn)，與妊娠維持密切相關(guān)hCG可以從孕婦尿中大量取得，來源豐富可通過基因工程生產(chǎn)

hCG免疫避孕機(jī)理

中和hCG的促黃體作用，由于黃體不能維持而使著床胚胎不能存活直接細(xì)胞毒作用，主要針對(duì)產(chǎn)生hCG的滋養(yǎng)層細(xì)胞致敏淋巴細(xì)胞也可能直接攻擊滋養(yǎng)層細(xì)胞MolecularAdjuvantC3d3inVaccinationAntigenRecognitionCellmembraneGluCO=AgHHLLC3dCD19CD81LynCR2(CD21)SCRBCell生殖免疫學(xué)基本框架

神經(jīng)－生殖內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)生殖道粘膜免疫調(diào)節(jié)

生育免疫調(diào)節(jié)母－胎免疫調(diào)節(jié)

母－胎免疫調(diào)節(jié)Asuccessfulpregnancyreflectsmaterno-fetalimmuno-tolerance

HLA-G

TLX

Fetus

MCP,DAF

Mother

CD56＋NK

TcellsTh2-biasMaterno-fetalInterfaceFetusTrophoblastMotherImmunecells＋Stromalcell15%

Tcell15%

Monocyte70%

NKcellDecidualImmunocytesCompositionDecidualchemokineslookfortheirreceptorsonDIC

！CXC1-16CCCCXβ1

β2

β3

CC1-28CCCCβ1

β2

β3

C1-2CCCβ1

β2

β3

CX3C1CCCCXβ1

β2

β3

XXCXCR1-6CCR1-10CR1CX3CR1FunctionsofChemokinesandtheirReceptorsChemokinesandReceptorsCross-talkingatMaterno-fetalinterfaceTrophoblastDSCDICCXC