吸入制劑的技術(shù)指導(dǎo)原則

吸入制劑的技術(shù)指導(dǎo)原則第1頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則劉文靜藥劑學(xué)201502043第2頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述二、吸入制劑的分類三、質(zhì)量控制研究

四、直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的一般考慮第3頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四吸入制劑系指通過(guò)特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。概述第4頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四優(yōu)點(diǎn)：與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥物可直接達(dá)到吸收或作用部位吸收或作用快可避免肝臟首過(guò)效應(yīng)減少用藥劑量與注射制劑相比可提高患者依從性可減輕或避免部分藥物不良反應(yīng)。因而近年來(lái)越來(lái)越為藥物研發(fā)者所關(guān)注。第5頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

吸入制劑在制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面均有其特殊關(guān)注點(diǎn)，可對(duì)吸入制劑的質(zhì)量可控性、安全性與有效性進(jìn)行控制，質(zhì)量控制研究部分是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點(diǎn)之一。

概述第6頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

根據(jù)處方、制劑工藝的不同，吸入制劑表現(xiàn)出多種制劑形式，將吸入制劑分為氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑。

吸入制劑的分類

第7頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四氣霧劑系指將含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同分裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物成霧狀噴出，吸入后發(fā)揮局部或全身治療作用。

氣霧劑一般由藥物、輔料、耐壓容器、定量閥門系統(tǒng)和噴射裝置組成。

第8頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四噴霧劑系指含藥溶液、乳狀液或混懸液置于特制的裝置，使用時(shí)借助適當(dāng)?shù)撵F化系統(tǒng)將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的制劑。

噴霧劑一般由藥物、輔料、容器、霧化裝置等組成。第9頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

粉霧劑系指將微粉化的藥物或/和載體以單劑量或多劑量?jī)?chǔ)庫(kù)形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的制劑。

第10頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四區(qū)別

氣霧劑：借助拋射劑產(chǎn)生的壓力

噴霧劑：借助手動(dòng)機(jī)械泵

粉霧劑：借適宜裝置由患者主動(dòng)吸入第11頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四丙酸氟替卡松吸入氣霧劑(輔舒酮可預(yù)防性治療哮喘，只能經(jīng)口腔吸入。云南白藥氣霧劑，跌打損傷，外用。丙酸氟替卡松鼻噴霧劑本品用于預(yù)防和治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎(包括枯草熱)和常年過(guò)敏性鼻炎。本品鼻腔噴入扎那米韋吸入粉霧劑，主要治療流感第12頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、質(zhì)量控制研究

（一）吸入制劑質(zhì)量控制的主要指標(biāo)和參數(shù)

在吸入制劑的處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的全過(guò)程中都需結(jié)合上述四個(gè)方面進(jìn)行具體研究。

此外，各具體劑型還有一些個(gè)體化要求，如單劑量或多劑量的粉霧劑需考察含量均勻度和排空率。第13頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、質(zhì)量控制研究

（二）氣霧劑（噴霧劑、粉霧劑）1、處方基本組成2、處方工藝研究3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、穩(wěn)定性研究第14頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1、處方基本組成氣霧劑按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型氣霧劑。根據(jù)處方中輔料的不同，大致可分為四種1）藥物、拋射劑系統(tǒng)；2）藥物、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)；3）藥物、表面活性劑、拋射劑系統(tǒng)；4）藥物、表面活性劑、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)。

（二）氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑

第15頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四噴霧劑按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型。噴霧劑的處方組成與氣霧劑比較，除沒(méi)有拋射劑外，其它組成基本一致。噴霧劑一般由藥物、溶劑、助溶劑、表面活性劑組成，有時(shí)根據(jù)藥物理化性質(zhì)的不同加入穩(wěn)定劑。第16頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四粉霧劑按照處方組成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲(chǔ)庫(kù)型）兩種。

根據(jù)藥物與輔料的組成，粉霧劑的處方一般可分為：1）僅含微粉化藥物的粉霧劑；2）藥物加適量的輔料的粉霧劑，如潤(rùn)滑劑和助流劑，以改善粉末之間的流動(dòng)性；第17頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3）一定比例的藥物和載體均勻混合體；4）藥物、適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑、助流劑以及抗靜電劑和載體的均勻混合體。第18頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）氣霧劑2、處方工藝研究氣霧劑處方工藝研究包括對(duì)原料藥和輔料的考察、處方的設(shè)計(jì)和優(yōu)化、工藝過(guò)程中各主要環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響等研究工作。處方工藝研究與氣霧劑的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性乃至安全性和有效性密切相關(guān)，是制劑質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。第19頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.1原料藥原料藥影響氣霧劑的理化性質(zhì)主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化/或水合狀態(tài)等。對(duì)于混懸型氣霧劑，可能因藥物在粉碎或貯藏條件下發(fā)生轉(zhuǎn)晶或粒徑發(fā)生變化而影響療效。此外，也應(yīng)考察原料藥的殘留溶劑、雜質(zhì)限度等。第20頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.2輔料氣霧劑中添加的輔料均應(yīng)對(duì)呼吸道粘膜和纖毛無(wú)刺激性、無(wú)毒性，輔料的選擇以及具體用量應(yīng)在處方篩選以及優(yōu)化過(guò)程中確定，但以盡量少加為宜。輔料：拋射劑、助溶劑、表面活性劑第21頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.2.1拋射劑（氣霧劑中的驅(qū)動(dòng)力）

常用的拋射劑有氫氟烷烴類（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）在處方中常見(jiàn)一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用，以達(dá)到理想的拋射動(dòng)力和穩(wěn)定性。

原來(lái)尚有氯氟烷烴類（CFC氟里昂）拋射劑，但由于其對(duì)臭氧層的破壞和對(duì)環(huán)境的影響，已被對(duì)環(huán)境破壞作用小的氫氟烷烴所取代。第22頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.2.2其它輔料

氣霧劑根據(jù)處方的需要，通常還添加助溶劑、表面活性劑等其他輔料。如處方中加入過(guò)量的吐溫80可能會(huì)使整個(gè)體系的粘度增加，在藥物噴射過(guò)程中可能由于粘度的變化而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變大、藥物在容器中的殘留量增加等。這些將直接導(dǎo)致給藥劑量的不準(zhǔn)確，影響藥物的安全性和療效。第23頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

粉霧劑常用的載體為乳糖，乳糖作為口服級(jí)藥用輔料已收載于多國(guó)藥典，但作為粉霧劑的載體，除符合藥典標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)該針對(duì)粉霧劑的劑型特點(diǎn)做出進(jìn)一步的要求。第24頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

例如，表面光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離；不同形態(tài)的乳糖和無(wú)定形態(tài)的乳糖，對(duì)微粉的吸附力可能不同，就可能導(dǎo)致粉霧劑在質(zhì)量和療效上的差異；所以作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外，還需要對(duì)乳糖的粉體學(xué)特點(diǎn)如形態(tài)、粒度、堆密度、流動(dòng)性等進(jìn)行研究。第25頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載體。對(duì)于采用其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用于吸入給藥途徑，同時(shí)還應(yīng)該關(guān)注所選用的載體的安全性。第26頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.3原輔料的安全性評(píng)價(jià)

對(duì)于未在國(guó)內(nèi)外上市的原料藥/輔料或改變給藥途徑的原料藥/輔料，以及用量超過(guò)常規(guī)限度的輔料，在用于吸入制劑前應(yīng)進(jìn)行吸入途徑的安全性系統(tǒng)研究，不能簡(jiǎn)單以其他給藥途徑的安全性資料作為代替。

例如可采用合適的細(xì)胞模型，通過(guò)觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化、細(xì)胞完整性和細(xì)胞活力來(lái)判斷待測(cè)物質(zhì)的安全性。第27頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.4藥物的粒度及微粉化工藝

根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在7μm以下。粒度過(guò)大（大于10μm）或過(guò)小（小于0.5μm）可能會(huì)使藥物不能有效沉積，療效降低。第28頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四對(duì)于混懸型氣霧劑，首先要進(jìn)行藥物的微粉化處理。對(duì)于混懸型氣霧劑，在處方篩選過(guò)程中，要求將藥物粉碎在7μm以下，控制微粉化藥物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布數(shù)據(jù)。常用的微粉化工藝有研磨法（球磨機(jī)、能流磨）、噴霧干燥法以及結(jié)晶法。第29頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.5水分和環(huán)境濕度的控制

處方中的水分含量較高可能對(duì)氣霧劑性能（例如化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、可吸入性）有潛在影響。產(chǎn)品中水分的來(lái)源主要有：1）原料和輔料中帶入；2）生產(chǎn)環(huán)境引入；3）容器和生產(chǎn)用具帶入。

第30頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.5水分和環(huán)境濕度的控制

所以在處方篩選過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格控制原料藥和輔料的水分，也要避免生產(chǎn)環(huán)境以及生產(chǎn)用具、容器中水分的帶進(jìn)，以最大限度地避免水分帶來(lái)的影響。第31頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.6藥物的聚集

混懸型氣霧劑的處方篩選過(guò)程中應(yīng)關(guān)注藥物的聚集和微晶的增長(zhǎng)。

作為混懸液，藥物和分散溶媒存在密度差，必然會(huì)在一定時(shí)間內(nèi)造成聚集并產(chǎn)生沉降。如果這種沉降現(xiàn)象不能在振搖條件下分散均勻，勢(shì)必嚴(yán)重影響藥品的使用。第32頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.7拋射劑配比

如果單一拋射劑不能滿足臨床使用要求，可能需要不同蒸汽壓的拋射劑混合使用。當(dāng)兩種拋射劑混合使用時(shí)，則應(yīng)該按照每種拋射劑的蒸汽壓以及所占的摩爾分?jǐn)?shù)，計(jì)算混合后的蒸汽壓。通過(guò)調(diào)節(jié)拋射劑的比例以達(dá)到適宜的蒸汽壓。第33頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.8灌裝工藝

灌裝是氣霧劑生產(chǎn)工藝的重要步驟，灌裝工藝的不同直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。常用的灌裝工藝有一步冷凍灌裝、兩步壓力灌裝、一步壓力灌裝以及蓋下灌裝四種方法，每一種灌裝工藝都應(yīng)該結(jié)合具體的處方進(jìn)行考慮和篩選，同時(shí)灌裝前應(yīng)去除溶液型氣霧劑中不溶性微粒。第34頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.8灌裝工藝氣霧劑在使用過(guò)程中，可能導(dǎo)致實(shí)際噴出的藥量低于從閥門系統(tǒng)給出的劑量。更進(jìn)一步的，當(dāng)藥物噴入口腔時(shí)，也會(huì)因藥物沉積于口腔等部位而導(dǎo)致進(jìn)入有效部位的劑量進(jìn)一步降低。再者由于閥門系統(tǒng)的密封性不好，導(dǎo)致拋射劑在貯藏條件下的泄漏，使部分藥物殘留在容器中而無(wú)法使用。因此在處方篩選和研究時(shí)適當(dāng)增加裝量。第35頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、質(zhì)量控制研究

（二）氣霧劑（噴霧劑、粉霧劑）1、處方基本組成2、處方工藝研究

3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、穩(wěn)定性研究第36頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1研究項(xiàng)目的確定

氣霧劑的質(zhì)量研究既應(yīng)該體現(xiàn)出處方研究的結(jié)果，又能為制備工藝的過(guò)程控制提供技術(shù)參數(shù)，同時(shí)又應(yīng)該反映出產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量并為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。在開(kāi)始進(jìn)行臨床研究和治療等效性試驗(yàn)前，對(duì)氣霧劑的質(zhì)量情況應(yīng)當(dāng)有全面和清晰的了解。第37頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2主要研究?jī)?nèi)容

最低裝量

泄漏率

每撳主藥含量

含量均一性

每瓶總撳數(shù)

霧滴的粒度或粒度分布藥物在裝置中的殘留分散性試驗(yàn)噴射模式（SprayPattern）低溫條件下的質(zhì)量研究第38頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、質(zhì)量控制研究

（二）氣霧劑（噴霧劑、粉霧劑）1、處方基本組成2、處方工藝研究3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

4、穩(wěn)定性研究第39頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四穩(wěn)定性研究

氣霧劑除了進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，為考察在不同環(huán)境和溫度情況下閥門系統(tǒng)的密封性以及對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵檢查項(xiàng)目（每撳主藥含量、霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每瓶總撳數(shù)、微生物限度等）的影響，需要進(jìn)行樣品的低溫試驗(yàn)和溫度循環(huán)試驗(yàn)。通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)可以為氣霧劑的臨床使用提供信息。第40頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期四穩(wěn)定性研究此外對(duì)于混懸型氣霧劑，由于藥物的沉積，可能在不同放置狀態(tài)對(duì)氣霧劑的質(zhì)量產(chǎn)生影響，所以應(yīng)該在穩(wěn)定性