醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)第十二章細(xì)胞分化

醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)第十二章細(xì)胞分化第1頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)細(xì)胞分化的基本概念第二節(jié)細(xì)胞分化的潛能第三節(jié)細(xì)胞分化與基因表達(dá)第四節(jié)影響細(xì)胞分化的因素第五節(jié)細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞第2頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

人類成人的機(jī)體由多種細(xì)胞組成,雖然所構(gòu)成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能并在代謝上有別的不同組織器官和系統(tǒng),但它們都源于同一細(xì)胞——受精卵。

從受精卵發(fā)育成生物個體是通過細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化來實(shí)現(xiàn)的。第3頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

細(xì)胞是在細(xì)胞增殖過程中進(jìn)行分化，細(xì)胞分裂是細(xì)胞分化的基礎(chǔ),通過分裂增加細(xì)胞的數(shù)目。

例如，人從一個受精卵發(fā)育成為成年人細(xì)胞數(shù)目可達(dá)2×1014個；通過細(xì)胞分化產(chǎn)生各種不同細(xì)胞類型，例如神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、肝細(xì)胞、表皮細(xì)胞等。第4頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

細(xì)胞的分化與增殖相互關(guān)聯(lián),又有不同之處,增殖與分化在細(xì)胞生命活動中是緊密相連的，細(xì)胞一方面發(fā)生分化,一方面增殖,但不斷增殖的細(xì)胞并不一定都能得到或具有分化的潛能。第5頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

例如，有些細(xì)胞增殖低下,分化不良可導(dǎo)致組織器官發(fā)育不全細(xì)胞過度增殖,分化不全可導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。

細(xì)胞若不能進(jìn)行正常分化,同樣導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)特定的組織器官的結(jié)構(gòu)形成、功能和代謝異常。

從基因水平看細(xì)胞增殖分化異常,實(shí)際上是細(xì)胞增殖分化基因的調(diào)控異常。第6頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三細(xì)胞分化有時間上的分化和空間上的分化。一種細(xì)胞在不同的發(fā)育階段有不同的形態(tài)和功能改變,這是時間上的分化。

例如，骨髓內(nèi)血細(xì)胞的發(fā)生過程。第7頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三而來源于同一種細(xì)胞的子細(xì)胞因所處的位置不同,其形態(tài)和功能也不一樣,這是空間上的分化。

例如，外胚層來源的細(xì)胞可發(fā)育成表皮細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞等。第8頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

細(xì)胞分化是選擇性轉(zhuǎn)錄的結(jié)果。細(xì)胞分化不僅發(fā)生在個體發(fā)育中，在人體中由多能造血干細(xì)胞分化為不同血細(xì)胞的細(xì)胞分化過程，在每個人的一生中都在進(jìn)行著。

第9頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

所以細(xì)胞分化的研究，不但是發(fā)育生物學(xué)的一個核心問題，同時也是細(xì)胞生物學(xué)和醫(yī)學(xué)實(shí)踐的重要基礎(chǔ)理論問題。第10頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

第一節(jié)

細(xì)胞分化的基本概念

一、細(xì)胞決定與細(xì)胞分化二、細(xì)胞分化的概念三、細(xì)胞分化的特點(diǎn)（一）穩(wěn)定性（二）可逆性（三）全能性

（四）分化細(xì)胞來自共同的母細(xì)胞——受精卵，而后形成各層次的干細(xì)胞（五）時間和空間上的分化（六）普遍性第11頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三四、單細(xì)胞生物和多細(xì)胞生物的細(xì)胞分化（一）單細(xì)胞生物的細(xì)胞分化（二）多細(xì)胞生物的細(xì)胞分化第12頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

一、細(xì)胞決定與細(xì)胞分化

一般情況下，細(xì)胞在發(fā)生可識別的形態(tài)變化之前，就已受到約束而向著特定的方向分化，這時細(xì)胞內(nèi)部已發(fā)生了變化，確定了未來發(fā)育命運(yùn)，即所謂細(xì)胞決定（celldetermination）。第13頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三細(xì)胞在這種被稱為決定的狀態(tài)下，分化的方向一般不再改變，沿著特定類型分化的能力已穩(wěn)定下來。在動物組織中,細(xì)胞分化的一個普遍原則是：一個細(xì)胞一旦轉(zhuǎn)化為一個穩(wěn)定的類型后,就不能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)。這種逆轉(zhuǎn)是相對的，不可能在自然情況下發(fā)生去分化。第14頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三反之，在一定條件下發(fā)生逆轉(zhuǎn)去分化現(xiàn)象。例如，一個離體培養(yǎng)的皮膚上皮細(xì)胞，保持為上皮細(xì)胞而不轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋偷募?xì)胞。

細(xì)胞分化是一種持久性的變化，發(fā)生在生物體的整個生命進(jìn)程之中，但在胚胎時期達(dá)到最大限度，成為最重要的過程之一。第15頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三多細(xì)胞動物個體在發(fā)育過程中，受精卵產(chǎn)生的同源細(xì)胞，在形態(tài)、功能和蛋白質(zhì)合成等三個方面均出現(xiàn)很大的差異。

這是由于當(dāng)細(xì)胞分化時，某一類型細(xì)胞僅有某些基因被激活，結(jié)果導(dǎo)致各類細(xì)胞合成其特有的蛋白質(zhì)，以執(zhí)行其不同的功能。第16頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三近年來，雖然已從細(xì)胞和分子水平上來研究發(fā)育生物學(xué)，但從一個簡單的受精卵如何轉(zhuǎn)變成具有高度復(fù)雜性和結(jié)構(gòu)性的胚胎，并未完全搞清楚。

因此，闡明細(xì)胞的分化機(jī)制對了解個體發(fā)育、基因的表達(dá)與調(diào)控以及癌的發(fā)生與防治都具有重要意義。第17頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三研究細(xì)胞決定和分化的常用實(shí)驗(yàn)方法是通過手術(shù)或藥物實(shí)驗(yàn)來干擾動物的發(fā)育，從所導(dǎo)致的異常結(jié)果來推斷和驗(yàn)證正常的作用機(jī)制及發(fā)育過程，是闡明發(fā)育機(jī)制的主要途徑。第18頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

細(xì)胞移植是常用的一種實(shí)驗(yàn)手段，通過細(xì)胞移植可以研究各胚層分化和決定的時間，研究環(huán)境對細(xì)胞分化與決定的影響等。第19頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三細(xì)胞決定和分化的關(guān)系：

在胚胎細(xì)胞分化上，決定先于分化，而分化則是決定穩(wěn)定發(fā)展的結(jié)果；決定是細(xì)胞預(yù)先做出了發(fā)育的選擇，而分化是細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能方面的穩(wěn)定差異。第20頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三決定和分化兩者都是生命運(yùn)行過程，都經(jīng)歷起始、發(fā)展、穩(wěn)定的階段，是細(xì)胞發(fā)育的綜合反應(yīng)。

在發(fā)育遺傳學(xué)上，親代細(xì)胞內(nèi)的基因編碼程序和環(huán)境指令限定了胚胎細(xì)胞決定和分化進(jìn)程。第21頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

二、細(xì)胞分化的概念

細(xì)胞分化(celldifferentiation)是指在個體發(fā)育過程中細(xì)胞之間產(chǎn)生形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和生物化學(xué)特性穩(wěn)定差異的過程。因此，常將細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和生化特征作為識別細(xì)胞分化的三項(xiàng)指標(biāo)。第22頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三凡在形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能上有了穩(wěn)定差異的細(xì)胞稱為分化細(xì)胞(noblecells)。受精卵是它們共同的母細(xì)胞，分化細(xì)胞保持了全部基因組，分化程度決定其可逆程度，分化細(xì)胞彼此之間形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能的不同是由于其擁有不同的蛋白質(zhì)。第23頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三個體發(fā)育是通過細(xì)胞分裂、細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡三種生命活動實(shí)現(xiàn)的。細(xì)胞分化產(chǎn)生的原因是由于基因選擇性表達(dá)，即基因的差異導(dǎo)致了形態(tài)、功能各異的細(xì)胞。因此，細(xì)胞分化是細(xì)胞命運(yùn)決定過程中，基因組基因循序差次（選擇性）表達(dá)的結(jié)果。第24頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三例如，紅細(xì)胞呈兩面凹的圓餅狀，含有血紅蛋白，具有攜帶氧氣和二氧化碳的功能；肌細(xì)胞呈柱形和梭形，合成肌動蛋白和肌球蛋白，具有收縮功能。

細(xì)胞分化過程基本上是不可逆的，因此個體發(fā)育也是不可逆的。第25頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

三、細(xì)胞分化的特點(diǎn)

（一）穩(wěn)定性

穩(wěn)定性是細(xì)胞分化的一個最顯著的特點(diǎn)。在高等生物中，一旦分化啟動，誘導(dǎo)分化的因子即使不存在時，分化仍可繼續(xù)進(jìn)行，而且分化狀態(tài)將是十分穩(wěn)定的，并能通過許多細(xì)胞世代。第26頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三例如，神經(jīng)細(xì)胞在機(jī)體的整個生命過程中始終保持著穩(wěn)定分化狀態(tài)，而不再進(jìn)行分裂；黑色素細(xì)胞在體外培養(yǎng)30多代后仍能合成黑色素；離體培養(yǎng)的上皮細(xì)胞，始終保持為上皮細(xì)胞而不會變成其他類型的細(xì)胞。第27頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（二）可逆性

細(xì)胞分化是一個相對穩(wěn)定和持久的過程，不會自發(fā)的逆轉(zhuǎn)，但在一定的條件下，高度分化的細(xì)胞可以重新分裂而回到胚胎性細(xì)胞狀態(tài)，這種現(xiàn)象叫做去分化（dedifferentiation）或稱脫分化，也稱細(xì)胞分化的可逆性。第28頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三例如，正常分化的細(xì)胞在射線、藥物、毒物等因素的作用下可轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞；人的皮膚基底層細(xì)胞在離體培養(yǎng)時，在缺乏維生素A的條件下轉(zhuǎn)化為角細(xì)胞，在富含維生素A的條件下則分化為分泌粘液的粘膜上皮細(xì)胞或具有纖毛的上皮細(xì)胞。第29頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三無論動物還是植物，細(xì)胞分化的穩(wěn)定性是普遍的，而可逆是有條件的：分化的逆轉(zhuǎn)只發(fā)生于具有增殖能力的組織中；細(xì)胞必須處于有利于分化逆轉(zhuǎn)的環(huán)境中；分化能力的逆轉(zhuǎn)必須具有相應(yīng)的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)。第30頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（三）全能性

細(xì)胞的全能性是指在一定條件下，細(xì)胞表達(dá)其全部遺傳信息，并進(jìn)而發(fā)育成完整的、能夠充分分化成為機(jī)體的能力。第31頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三Wilmut等的克隆羊?qū)嶒?yàn)，確證了動物胚胎的生長、分化和發(fā)育過程并不對基因組（除了免疫球蛋白和T-細(xì)胞受體基因）造成不可逆的修飾，在發(fā)育過程中已分化的體細(xì)胞核中仍具有與受精卵相同的核等價性或基因組連續(xù)性。即已分化了的體細(xì)胞在適當(dāng)?shù)臈l件下可以重新編程，發(fā)育成新的個體。第32頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（四）分化細(xì)胞來自共同的母細(xì)胞——受精卵，而后形成各層次的干細(xì)胞

這一點(diǎn)同細(xì)胞分裂相似，但細(xì)胞分化形成的子細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)上發(fā)生差異，這是由于基因的選擇性表達(dá)造成細(xì)胞的分化。第33頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（五）時間和空間上的分化

一個細(xì)胞在不同的發(fā)育的階段中可以有不同的形態(tài)和功能，這是時間上的分化。同源細(xì)胞一旦分化，由于各種細(xì)胞所處的空間位置不同，其環(huán)境也不一樣，出現(xiàn)形態(tài)上的差異和機(jī)能上的分工，產(chǎn)生不同的細(xì)胞類型稱為空間上的分化。第34頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

時間和空間上分化的特點(diǎn)：

單細(xì)胞生物只有時間上的分化，而多細(xì)胞生物既有時間上的分化又有空間上的分化。第35頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（六）普遍性

細(xì)胞分化是一種普遍存在的生命現(xiàn)象，在整個個體發(fā)育中均有細(xì)胞分化活動。第36頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

四、單細(xì)胞生物和多細(xì)胞生物的細(xì)胞分化

（一）單細(xì)胞生物的細(xì)胞分化

細(xì)胞分化在同一細(xì)胞表現(xiàn)出時間上的分化，如噬菌體的溶菌型和溶原型，原核生物和原生生物的細(xì)胞多型性等。出現(xiàn)不同類型的細(xì)胞，有的是發(fā)育的需要，有的則是生存條件所決定。第37頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三如黏菌（Dictyosteliumdiscoideum）是一種短桿狀單細(xì)胞生物，雖然屬于植物，但其變形體具有動物特征。

黏菌能在固體培養(yǎng)基上形成分散的菌落，在正常營養(yǎng)條件下，這種生物以單細(xì)胞阿米巴變形體(myxamoebae)的形式生存。第38頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三在缺乏營養(yǎng)時阿米巴變形體向周圍環(huán)境中釋放cAMP，cAMP起到化學(xué)吸引劑的作用，引起許多阿米巴變形體遷移，聚合成一個能運(yùn)動的，由數(shù)百萬細(xì)胞組成的幼蟲(slug)，然后再分化成由頭和柄組成的子實(shí)體，子實(shí)體分化產(chǎn)生大量的孢子，孢子分散到含有營養(yǎng)的環(huán)境中又可產(chǎn)生新一代阿米巴樣變形體。第39頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三黏菌生活過程中的細(xì)胞分化第40頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（二）多細(xì)胞生物的細(xì)胞分化

多細(xì)胞生物的細(xì)胞不但有時間、空間上的分化，表現(xiàn)在一個生物體的前端和后端、內(nèi)部和外部、背面和腹面等部位，可以有不同的細(xì)胞。第41頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三多細(xì)胞生物體的發(fā)育是從受精卵開始，雌性個體產(chǎn)生的卵細(xì)胞，其中含很多細(xì)胞質(zhì)，雄性個體產(chǎn)生的精子則主要提供細(xì)胞核（雄原核），雄原核很快和卵細(xì)胞內(nèi)膨大的雌原核融合，經(jīng)過受精，然后進(jìn)行分裂，細(xì)胞數(shù)量不斷增加。第42頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三先形成實(shí)心結(jié)構(gòu)的桑椹胚，隨著分裂，細(xì)胞遷移，在桑椹胚內(nèi)逐漸出現(xiàn)空腔，形成中空結(jié)構(gòu)的囊胚。在這一階段明顯地可以區(qū)分出不同的兩類細(xì)胞，在人類為滋養(yǎng)層細(xì)胞和內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。到原腸胚階段，因細(xì)胞重新排列，三個胚層開始形成。第43頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三隨著細(xì)胞所處的位置發(fā)生改變和微環(huán)境的變化，將來發(fā)育成的組織、器官也就確定下來，其中外胚層將分化發(fā)育成表皮、神經(jīng)組織等；中胚層發(fā)育成為真皮、骨骼、肌肉、心臟、血管和血細(xì)胞、結(jié)締組織等；內(nèi)胚層發(fā)育成肺、肝、胰、消化道上皮及其附屬器官等。第44頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三因此，個體發(fā)育是通過分化實(shí)現(xiàn)的，細(xì)胞分化是多細(xì)胞生物個體形態(tài)發(fā)生的基礎(chǔ)。細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果?；虻谋磉_(dá)需要一定的條件，細(xì)胞分化也有其環(huán)境因素。第45頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三一般說來，低等生物及植物體比較容易受外界環(huán)境的影響；而高等動物則因其胚胎發(fā)育的外環(huán)境以及成體發(fā)育的內(nèi)環(huán)境比較穩(wěn)定，所以細(xì)胞的分化更多地由基因直接支配。第46頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

哺乳動物早期發(fā)育期間細(xì)胞分化的主要階段第47頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

第二節(jié)

細(xì)胞分化的潛能一、全能性的細(xì)胞二、胚胎細(xì)胞的分化潛能三、體細(xì)胞的分化潛能第48頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

一、全能性的細(xì)胞

細(xì)胞的全能性（totipotency）是指一個細(xì)胞在一定條件下具有發(fā)育成完整個體的能力，具有這種能力的細(xì)胞稱為全能性細(xì)胞。一個全能性細(xì)胞，具有表達(dá)其基因組中任何一種基因的能力，亦即能分化為該種生物體內(nèi)任何一種類型的細(xì)胞。第49頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三理論上講，每個具有完整基因組的細(xì)胞，包括生殖細(xì)胞和體細(xì)胞，都應(yīng)該是全能性的，但實(shí)際不然，往往體細(xì)胞表達(dá)基因的能力比性細(xì)胞要低得多。第50頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三生殖細(xì)胞，尤其是卵細(xì)胞，盡管其分化程度很高，仍然具有較大的潛在全能性，在某些條件下可進(jìn)行孤雌生殖，由一個卵細(xì)胞分化成所有各種類型的細(xì)胞。第51頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三兩性生殖細(xì)胞的結(jié)合產(chǎn)物——受精卵則表現(xiàn)出最高的全能性，任何一個生物體（無性繁殖后代除外）都由合子起源，由此，個體中的每一個形態(tài)和功能各異的細(xì)胞都是合子產(chǎn)生后代的分化產(chǎn)物。第52頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

二、胚胎細(xì)胞的分化潛能

在機(jī)體的整個生命過程中都有細(xì)胞分化活動現(xiàn)象，而在胚胎期細(xì)胞分化活動最典型。多細(xì)胞生物體來源于一個受精卵，經(jīng)過卵裂到8個細(xì)胞前的階段，細(xì)胞基本是全能性的。第53頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三當(dāng)囊胚和三胚層形成之后，隨著細(xì)胞空間關(guān)系的變化和微環(huán)境的差異，多胚層細(xì)胞在分化潛能上開始出現(xiàn)一定的局限性，只傾向于發(fā)育為本胚層的組織器官。三胚層的分化潛能雖然局限，但仍然具有發(fā)育成多種表型的能力，這種細(xì)胞稱為“多能細(xì)胞（pluripotentcell）”。第54頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三經(jīng)過器官發(fā)生，各種組織細(xì)胞的發(fā)育命運(yùn)最終確定，最后形成在形態(tài)上特化、功能上專一化的終末分化細(xì)胞。胚胎發(fā)育過程中逐漸由全能局限為多能，最后趨向于穩(wěn)定的單能(unipotency)型方向分化，這種分化能力逐漸降低的現(xiàn)象，是細(xì)胞分化過程中的一個普遍規(guī)律。第55頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三受精卵由全能→多能→單能的這一過程稱為細(xì)胞的單能化。因此，細(xì)胞發(fā)育被視為分化能力逐漸受限制的過程，即選擇基因表達(dá)的規(guī)律。第56頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

三、體細(xì)胞的分化潛能

細(xì)胞分化不僅存在于胚胎發(fā)育過程中，成體中也存在細(xì)胞分化用以補(bǔ)充皮膚、血液、腸上皮細(xì)胞的不斷更新。成體中的細(xì)胞分化有三種形式：第57頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（1）已存在的細(xì)胞功能由弱、強(qiáng)、減退到喪失。在其生長發(fā)育過程中，經(jīng)歷了新生→成熟→衰老→死亡的過程，也就是說細(xì)胞生長的過程也是分化的過程。第58頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（2）已有的分化細(xì)胞通過分裂產(chǎn)生兩個功能相同的細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞。（3）成體許多組織具有一部分未分化的細(xì)胞，一旦需要，這些細(xì)胞便進(jìn)行細(xì)胞分裂，經(jīng)過分化產(chǎn)生新的子細(xì)胞，這部分未分化的細(xì)胞稱為組織干細(xì)胞（stemcell）。第59頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三當(dāng)機(jī)體需要時，成體干細(xì)胞便可按發(fā)育的途徑增殖分化為特定的細(xì)胞，它們通過增殖、分化補(bǔ)充機(jī)體各種組織器官中衰老死亡的細(xì)胞。第60頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三成體干細(xì)胞的分化與早期胚胎細(xì)胞不同：其一，正常狀態(tài)下，成體干細(xì)胞的分裂多為不對稱分裂，即1個干細(xì)胞分裂后所產(chǎn)生的2個子細(xì)胞中，一個仍為干細(xì)胞，另一個則分化為功能細(xì)胞。第61頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三其二，它雖然有增殖和分化的能力，但它的分化方向已基本確定，只能分化為其相應(yīng)組織的細(xì)胞。將這類干細(xì)胞稱為單能干細(xì)胞，例如，精原細(xì)胞只能分化為精子。第62頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三成體的組織干細(xì)胞的分化潛能也各不相同，有些干細(xì)胞可分化為幾種類型的細(xì)胞，這部分細(xì)胞稱為多能干細(xì)胞，例如，骨髓造血干細(xì)胞可分化為紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板等。第63頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三成體組織中，干細(xì)胞極少，絕大部分是已分化的特化細(xì)胞。這些細(xì)胞除了馬蛔蟲外，都保留著全套基因組，并在特殊條件下可表現(xiàn)出全能性——細(xì)胞核全能性（其原因并非在細(xì)胞質(zhì)而在細(xì)胞核，如大量的核移植實(shí)驗(yàn)證實(shí)，分化細(xì)胞的核仍保留完整的基因組DNA）。第64頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三1978年我國發(fā)育生物學(xué)家童第周成功地將黑斑蛙成熟的細(xì)胞核移入去核的受精卵細(xì)胞內(nèi)，培育出了蝌蚪；60年代的爪蟾和80年代的小鼠核移植，90年代末“多利”羊的誕生都證明了分化細(xì)胞具有完整的DNA。

第65頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三第三節(jié)

細(xì)胞分化與基因表達(dá)一、轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)（一）DNA甲基化（二）活化染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的特異調(diào)控區(qū)（三）各種調(diào)控元件調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄（四）核內(nèi)RNA（五）nRNA差別加工（六）專一mRNA的降解二、翻譯水平的調(diào)節(jié)第66頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三受精卵發(fā)育為一個新的個體，是受一系列基因調(diào)控的，這些基因在發(fā)育過程中，按照時間、空間順序啟動和關(guān)閉，互相協(xié)調(diào)對胚胎細(xì)胞的生長和分化進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此，細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)是基因的差別表達(dá)或順序表達(dá)，即特定的基因在特定的時間內(nèi)在特定的組織中表達(dá)的結(jié)果。第67頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

在細(xì)胞內(nèi)與分化有關(guān)的基因按其功能分為兩類：一類是管家基因（housekeepinggene），是維持細(xì)胞基本活動所必需的基因，但對細(xì)胞分化一般只有協(xié)調(diào)作用。管家基因在各類細(xì)胞的任何時間內(nèi)都可以得到表達(dá)，其產(chǎn)物是維持細(xì)胞最低限度的功能所不可缺少的，如膜蛋白、核糖體蛋白、線粒體蛋白、糖酵解酶、核酸聚合酶等。第68頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三另一類為奢侈基因(luxurygene)或稱組織特異基因（tissuespecificgene），是指與各種分化細(xì)胞的特殊性狀有直接關(guān)系的基因，這類基因編碼細(xì)胞特異蛋白質(zhì)，喪失這類基因?qū)?xì)胞的生存并無直接影響，但對細(xì)胞分化、決定細(xì)胞特異性方面起著重要的作用。第69頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三奢侈基因只存在特定的分化細(xì)胞中表達(dá)并受時期的限制，其編碼產(chǎn)物稱奢侈蛋白，如紅細(xì)胞的血紅蛋白、表皮細(xì)胞的角蛋白等。正是由于這些基因的選擇性表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞分化。第70頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三基因表達(dá)的調(diào)控涉及DNA及其轉(zhuǎn)錄和翻譯，所以只有了解了基因在不同水平上的調(diào)節(jié)作用，才能進(jìn)一步探討基因的調(diào)控機(jī)制。從近年研究的結(jié)果來看，調(diào)節(jié)基因表達(dá)主要表現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平。第71頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三一、轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)

大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，細(xì)胞分化的基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平上，即是否出現(xiàn)某種性狀決定于是否存在有關(guān)的mRNA。第72頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三以人類β珠蛋白基因表達(dá)為例。人類β珠蛋白基因家族位于第11號染色體短臂，由5個結(jié)構(gòu)基因組成。它的時空表達(dá)順序的調(diào)節(jié)受各種因素的影響。第73頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三有DNA甲基化；活性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變；各種不同的順式調(diào)控元件（cis-actingelement）和反式調(diào)控因子(trans-actingfoctor)；以及其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等級的調(diào)節(jié)。它們相互制約，相互影響形成網(wǎng)絡(luò)體系。第74頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（一）DNA甲基化

在細(xì)胞分化過程中，DNA甲基化參與了基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。這是通過體外誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞發(fā)育為肌肉細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)得以證明。第75頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三DNA甲基化是指DNA復(fù)制后，在甲基化酶催化下將S-腺苷甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5′位上完成對堿基的修飾。分析發(fā)現(xiàn)，雞紅細(xì)胞活化的成體型珠蛋白基因編碼區(qū)全部是非甲基化區(qū)，而其上下游非編碼區(qū)則高度甲基化。第76頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三成紅細(xì)胞前體細(xì)胞與5天胚齡的成紅細(xì)胞比較，胚胎型β珠蛋白基因編碼區(qū)的甲基化廣泛得多，因而不表達(dá)。這是因?yàn)樵诩谆恢蒙峡勺柚罐D(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，因此，DNA甲基化與基因轉(zhuǎn)錄抑制密切相關(guān)。第77頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（二）活化染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的特異調(diào)控區(qū)

實(shí)驗(yàn)研究表明，DnaseI敏感位點(diǎn)常是轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合部位，說明DnaseI敏感位點(diǎn)的存在與基因轉(zhuǎn)錄活性密切相關(guān)。第78頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三若將β珠蛋白基因及鄰近的DNA序列的酶切片段轉(zhuǎn)入小鼠，只有小部分的轉(zhuǎn)基因小鼠微量表達(dá)β珠蛋白，若DnaseI敏感位點(diǎn)及β血紅蛋白基因重組后轉(zhuǎn)入小鼠，則全部轉(zhuǎn)基因小鼠均表達(dá)。第79頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三在胚胎發(fā)育過程中，隨著紅細(xì)胞的分化，相應(yīng)于珠蛋白基因的DnaseI敏感位點(diǎn)也發(fā)生變化。如在小鼠原紅細(xì)胞的前體細(xì)胞中，胚胎型β珠蛋白基因沒有DnaseI敏感位點(diǎn)，而在胚胎第5天，由前體細(xì)胞發(fā)育至原紅細(xì)胞階段，胚胎型β珠蛋白基因活化，此時很容易檢測出DnaseI敏感位點(diǎn)。第80頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（三）各種調(diào)控元件調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄

調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的各種調(diào)控元件包括基因的順式調(diào)控元件（啟動子、增強(qiáng)子、沉默子等）和參與啟動子、增強(qiáng)子、沉默子等DNA結(jié)合的反式調(diào)控因子（各種轉(zhuǎn)錄因子）?；虻臅r空表達(dá)順序受各種順式調(diào)控元件、反式調(diào)控元件和同源異型基因的調(diào)節(jié)。第81頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（四）核內(nèi)RNA

轉(zhuǎn)錄后形成的核轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為核RNA(nRNA)，即不均一RNA(hnRNA)，其長度和種類都大于mRNA，nRNA僅10%～20%進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，成為成熟mRNA。第82頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三海膽(Serongylocetrotuspurpuratus)囊胚的mRNA制成cDNA探針，分別與原腸胚、腸和體腔細(xì)胞(coeloncyte)nRNA雜交，結(jié)合率高達(dá)80%，而與囊胚和腸細(xì)胞mRNA結(jié)合率則不同，前者為28%，后者為10%，這說明不同組織中轉(zhuǎn)錄的nRNA可以一致，但mRNA卻不同。第83頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三隨著機(jī)體的發(fā)育，基因組表達(dá)為細(xì)胞質(zhì)mRNA的量逐漸減少，在海膽囊胚細(xì)胞中的mRNA可與3.1%基因組結(jié)合，相當(dāng)于13000種mRNA。當(dāng)發(fā)育至原腸胚，則僅能與2%DNA結(jié)合，相當(dāng)于8000種mRNA，成體時，只與0.75%的基因組結(jié)合。第84頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三nRNA與mRNA在種類上的差異，說明終末分化細(xì)胞合成專一性蛋白質(zhì)，與差次轉(zhuǎn)錄有關(guān)，更與nRNA選擇加工有關(guān)。nRNA的選擇加工也是細(xì)胞分化的重要機(jī)制。第85頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（五）nRNA差別加工

同一nRNA因加工不同產(chǎn)生不同mRNA，例如在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中，其抗體基因轉(zhuǎn)錄形成同一RNA。有可變區(qū)（抗原結(jié)合區(qū)），恒定區(qū)以及內(nèi)含子。在轉(zhuǎn)錄后加工過程中，因剪接而形成不同mRNA。除此之外，還有5ˊ端“戴帽”和3ˊ端“加尾”的修飾方式。第86頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（六）專一mRNA的降解

mRNA的專一性降解也是轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的一條途徑，例如哺乳動物成紅細(xì)胞（erythroblast）的分化過程中，早期細(xì)胞合成若干種mRNA，其中少量的珠蛋白mRNA被保留，但到后期的最后幾次細(xì)胞分裂時，只有珠蛋白mRNA保留下來，其他種類mRNA均被降解。在黏菌發(fā)育過程中也發(fā)現(xiàn)有專一性mRNA被破壞的現(xiàn)象，如果黏菌在發(fā)育周期的某一階段停止發(fā)育，則會把準(zhǔn)備用于下階段發(fā)育的新mRNA降解。第87頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三mRNA的專一性降解也是轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的一條途徑，例如哺乳動物成紅細(xì)胞（erythroblast）的分化過程中，早期細(xì)胞合成若干種mRNA，其中少量的珠蛋白mRNA被保留，但到后期的最后幾次細(xì)胞分裂時，只有珠蛋白mRNA保留下來，其他種類mRNA均被降解。第88頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三在黏菌發(fā)育過程中也發(fā)現(xiàn)有專一性mRNA被破壞的現(xiàn)象，如果黏菌在發(fā)育周期的某一階段停止發(fā)育，則會把準(zhǔn)備用于下階段發(fā)育的新mRNA降解。第89頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三二、翻譯水平的調(diào)節(jié)

翻譯水平的調(diào)節(jié)與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)不同，很少有選擇性翻譯，即在分化細(xì)胞內(nèi)并無專門翻譯某種mRNA而不翻譯其他mRNA的調(diào)節(jié)機(jī)制。相反，翻譯調(diào)控通常是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的整體翻譯水平來實(shí)現(xiàn)的。第90頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三例如，熱激（heatshock）反應(yīng)不但影響轉(zhuǎn)錄的起始，也使大部分翻譯停止，而同時熱激蛋白mRNA加緊翻譯，一段時間后，蛋白質(zhì)合成恢復(fù)正常。第91頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三為了檢驗(yàn)細(xì)胞對基因表達(dá)是否在翻譯水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，分別把兔、小鼠和鴨的編碼珠蛋白的mRNA注入爪蟾的受精卵，發(fā)現(xiàn)這些mRNA是穩(wěn)定的，并且在受精卵發(fā)育的第8天中，都發(fā)現(xiàn)有兔、鼠或鴨的珠蛋白合成。這說明爪蟾受精卵對外來的不同mRNA一律翻譯，沒有選擇性。第92頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三類似的實(shí)驗(yàn)也證明，無論是未分化的卵母細(xì)胞，還是已分化的肌肉、神經(jīng)細(xì)胞，都沒有對不同的mRNA進(jìn)行選擇性翻譯的機(jī)制，異源mRNA功能甚至還能遺傳給下一代。細(xì)胞質(zhì)中成熟的mRNA的翻譯活動受許多因素的影響。

以血紅蛋白的合成為例來說明。第93頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三血紅素過多可關(guān)閉自我合成途徑，在血紅素合成代謝中，第一種酶為δ氨基γ酮戊酸合成酶（δ-amionlaevulinatesynthetase，DALA合成酶），如果血紅素生成過多可反饋抑制DALA合成酶的活性，從而減少血紅素的合成，達(dá)到自我調(diào)節(jié)的作用。第94頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三過多的血紅素可刺激珠蛋白合成。在正常情況下，血紅素與珠蛋白的合成是按比例進(jìn)行的。在無細(xì)胞翻譯系統(tǒng)中加入血紅素，則珠蛋白的合成大大增加，在缺少血紅素的條件下，起始因子2(eIF2)發(fā)生磷酸化，失去活性，從而使翻譯系統(tǒng)中的珠蛋白的合成受到抑制。第95頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三因此，細(xì)胞分化是生物發(fā)生中的一個極為復(fù)雜的過程，雖然基因差異表達(dá)是細(xì)胞分化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但是調(diào)節(jié)細(xì)胞分化則涉及到基因表達(dá)的各個水平及細(xì)胞生命活動的許多方面。第96頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三第四節(jié)

影響細(xì)胞分化的因素與基因表達(dá)

一、細(xì)胞內(nèi)因素（一）細(xì)胞核在細(xì)胞分化中的作用（二）細(xì)胞質(zhì)在細(xì)胞分化中的作用（三）核質(zhì)的相互作用在細(xì)胞分化中的作用第97頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三二、細(xì)胞外因素（一）環(huán)境因素在細(xì)胞分化中的作用（二）細(xì)胞間的相互作用在細(xì)胞分化中的作用1.胚胎誘導(dǎo)2．分化抑制3．細(xì)胞數(shù)量效應(yīng)4．細(xì)胞外基質(zhì)5.激素對細(xì)胞分化的作用第98頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三一、細(xì)胞內(nèi)因素（一）細(xì)胞核在細(xì)胞分化中的作用

在細(xì)胞分化過程中，細(xì)胞核起著最重要的作用。

首先，生物任何性狀的出現(xiàn)都是由遺傳物質(zhì)決定的，而遺傳物質(zhì)位于細(xì)胞核內(nèi)。第99頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三其次，從胚胎全能細(xì)胞到多能細(xì)胞再到單能細(xì)胞以及分化細(xì)胞之所以能合成特異蛋白質(zhì)，都是由于細(xì)胞核內(nèi)的基因有選擇性表達(dá)的結(jié)果；另外細(xì)胞質(zhì)對細(xì)胞分化的決定作用是要通過調(diào)控細(xì)胞核的基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。第100頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三各組織中的細(xì)胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能有很大差異，但在細(xì)胞核中仍然保留著生物體的全部基因，而且機(jī)體的基因型也不會改變。實(shí)驗(yàn)證明，在完全沒有核的情況下，卵裂不會發(fā)生，也看不到細(xì)胞分化的現(xiàn)象，并且在早期便死亡。例如在蠑螈受精卵第一次卵裂前將卵結(jié)扎，使結(jié)扎一側(cè)胞質(zhì)有核，而另一側(cè)無核，結(jié)果有核一側(cè)進(jìn)行卵裂，該實(shí)驗(yàn)表明了細(xì)胞核在細(xì)胞生命活動中的主導(dǎo)作用。第101頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（二）細(xì)胞質(zhì)在細(xì)胞分化中的作用

受精卵每次分裂，細(xì)胞核物質(zhì)經(jīng)過復(fù)制倍增，并均等分配到兩個子細(xì)胞中，而細(xì)胞質(zhì)中組分經(jīng)過了運(yùn)動重新改組，不均等地分配到不同的子細(xì)胞中。第102頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

直接或間接決定一個胚的主要器官區(qū)域的位置，這種細(xì)胞質(zhì)的不均質(zhì)性對胚胎的早期發(fā)育有很大影響，在一定程度上決定了細(xì)胞的早期分化。第103頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

例如，Harris于1965年用終末分化的雞胚細(xì)胞核與去核的Hela細(xì)胞融合后，雞紅細(xì)胞特異基因表達(dá)，說明Hela細(xì)胞質(zhì)中含有紅細(xì)胞基因表達(dá)的物質(zhì)。第104頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

海膽卵有動物極和植物極，如果海膽卵第一次卵裂兩者均等地分別進(jìn)入兩個子細(xì)胞，則兩個細(xì)胞都不能正常發(fā)育，這一實(shí)例說明了卵細(xì)胞分化和發(fā)育起著決定作用。第105頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

這些結(jié)果均表明，在細(xì)胞分化過程中，細(xì)胞核的遺傳潛力，受核所在的細(xì)胞質(zhì)環(huán)境的控制，細(xì)胞質(zhì)中的一些成分控制細(xì)胞核基因的開關(guān)。第106頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（三）核質(zhì)的相互作用在細(xì)胞分化中的作用

細(xì)胞是一個整體，細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)有非常密切的協(xié)調(diào)關(guān)系，在任何的細(xì)胞活動中都不能將它們孤立對待。第107頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三在細(xì)胞分化中，細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的作用是相互的且緊密聯(lián)系的。細(xì)胞質(zhì)對細(xì)胞核有作用，細(xì)胞核對細(xì)胞質(zhì)也有反作用，這種相互作用因不同種類、不同地域、不同時期的細(xì)胞而異。第108頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

一方面，在細(xì)胞核中的基因?qū)?xì)胞質(zhì)的代謝起調(diào)節(jié)作用；

另一方面，細(xì)胞質(zhì)對核內(nèi)基因的活性有控制作用。第109頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

正是由于核質(zhì)間這種相互作用的不斷進(jìn)行，不同基因在時空上按層次有序表達(dá)和關(guān)閉，直至終末分化，產(chǎn)生各種不同類型的細(xì)胞。第110頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三二、細(xì)胞外因素（一）環(huán)境因素在細(xì)胞分化中的作用

細(xì)胞分化的過程是多種因素共同作用的結(jié)果。在真核細(xì)胞中，細(xì)胞的分化也受到環(huán)境中各種因子的影響。主要是受細(xì)胞微環(huán)境的影響。第111頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三例如，雞胚間質(zhì)細(xì)胞既可分化為肌細(xì)胞，又可以分化為軟骨細(xì)胞。輔酶Ⅰ含量決定其分化方向，若含量高，分化為肌細(xì)胞；若含量低則分化為軟骨細(xì)胞。

此外，還有溫度、光線等因素，如豚鼠的孕期為68天，如果在妊娠18~28天給母鼠增高溫度3℃~4℃/h，胎鼠腦重減輕10%。第112頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三另外，畸胎瘤（teratoma）就是在異常環(huán)境下形成的一種畸胎，即動物的卵細(xì)胞偶爾可以未經(jīng)排卵就被激活，在卵巢中進(jìn)行異位發(fā)育，這時細(xì)胞的增殖和分化失控，已分化的毛發(fā)、牙、骨、腺上皮等和未分化的干細(xì)胞雜亂聚集成無組織的腫塊，稱畸胎瘤。第113頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三畸胎瘤的產(chǎn)生就表明環(huán)境影響早期胚胎細(xì)胞的決定和分化。各種途徑所產(chǎn)生的畸胎瘤相似，都是異常環(huán)境干擾的結(jié)果，由此可見，環(huán)境在細(xì)胞有序分化中的重要性。第114頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三（二）細(xì)胞間的相互作用在細(xì)胞分化中的作用1.胚胎誘導(dǎo)

在胚胎發(fā)育過程中，一部分細(xì)胞對鄰近的另一部分細(xì)胞產(chǎn)生影響并決定其分化方向的作用稱為胚胎誘導(dǎo)（embryoniainduction）。第115頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三對其他細(xì)胞起誘導(dǎo)作用的細(xì)胞稱為誘導(dǎo)者(inductor)或組織者；被誘導(dǎo)發(fā)生分化的細(xì)胞稱為反應(yīng)細(xì)胞。第116頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三誘導(dǎo)分化現(xiàn)象在動物胚胎發(fā)育過程中普遍存在。一般發(fā)生在內(nèi)胚層和中胚層或外胚層和中胚層之間，從誘導(dǎo)的層次上看，可分為初級誘導(dǎo)、次級誘導(dǎo)和三級誘導(dǎo)。脊椎動物器官的形成是一系列多級胚胎誘導(dǎo)的結(jié)果。第117頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三例如，脊索中胚層誘導(dǎo)其表面覆蓋的外胚層發(fā)育為神經(jīng)板是初級誘導(dǎo)，神經(jīng)板卷成神經(jīng)管后，前端又發(fā)育為原腦，原腦兩側(cè)突出的視杯在去誘導(dǎo)覆蓋在上面的外胚層進(jìn)而形成眼晶狀體，初次誘導(dǎo)的產(chǎn)物晶狀體又誘導(dǎo)覆在表面的外胚層形成角膜，是三級誘導(dǎo)，最終形成眼球。第118頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三2.分化抑制

細(xì)胞間的相互作用除了有誘導(dǎo)作用外，還有相互抑制分化的作用，在胚胎發(fā)育過程中，已分化的細(xì)胞抑制鄰近細(xì)胞進(jìn)行相同分化而產(chǎn)生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，稱為分化抑制。第119頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三例如，將一個正在發(fā)育的蛙胚放入一個含有一塊成體腦組織的培養(yǎng)液中，則蛙胚不能產(chǎn)生正常的腦，這表明已分化的組織細(xì)胞可以產(chǎn)生某些物質(zhì)，這種物質(zhì)能抑制鄰近細(xì)胞同樣的分化，以避免相同的器官重復(fù)發(fā)生。第120頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三具有這種作用的物質(zhì)稱為抑素，抑素具有組織特異性，并不屬于同一基因家族，成員之間通常無同源性。

由此可見，細(xì)胞質(zhì)間的分化抑制作用對于胚胎發(fā)育有重要的影響。第121頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三3．細(xì)胞數(shù)量效應(yīng)

如小鼠胚胎胰腺原基在體外進(jìn)行組織培養(yǎng)時，可發(fā)育成具有功能的胰腺組織，但如果把胰原基切成8小塊分別培養(yǎng)，則都不能形成胰腺組織，如果再把分開的小塊合起來，又可形成胰腺組織，可見細(xì)胞數(shù)量對誘導(dǎo)組織形成是必要的。第122頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三4．細(xì)胞外基質(zhì)

細(xì)胞外基質(zhì)在胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化中具有重要的作用。如干細(xì)胞在Ⅳ型膠原和層粘連蛋白上演變?yōu)樯掀ぜ?xì)胞，在Ⅰ型膠原和纖粘連蛋白上形成成纖維細(xì)胞，在Ⅱ型膠原及軟骨纖粘連蛋白上發(fā)育為軟骨細(xì)胞。第123頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三可見膠原對干細(xì)胞的定向分化有誘導(dǎo)作用，在發(fā)育與創(chuàng)傷組織中，透明質(zhì)酸合成旺盛，能促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移，阻止細(xì)胞的分化，一旦細(xì)胞增殖夠數(shù)則透明質(zhì)酸被水解，取而代之的是硫酸皮膚素、硫酸軟骨素等其他形式的氨基聚糖。第124頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三5.激素對細(xì)胞分化的作用

在胚胎發(fā)育早期細(xì)胞質(zhì)，外環(huán)境和胚胎誘導(dǎo)對細(xì)胞分化的作用是近距離的，而在胚胎發(fā)育晚期或胚后發(fā)育中，激素對細(xì)胞分化的作用是遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的相互作用的調(diào)節(jié)因素。第125頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三激素產(chǎn)生后通過血液循環(huán)將特定信息運(yùn)送到不同部位從而影響細(xì)胞的分化，激素作用于基因水平，然后通過對細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞群體在形態(tài)發(fā)生上產(chǎn)生作用，它的作用在于引發(fā)靶細(xì)胞進(jìn)行分化。第126頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三如昆蟲的保幼激素和脫皮激素，前者的功能是保持一定的比例，幼蟲脫皮而長大，當(dāng)保幼激素含量減少或不合成時，幼蟲化蛹，變?yōu)槌上x。成蟲期又開始合成保幼激素，促進(jìn)性腺發(fā)育。第127頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三舉例二，卵巢產(chǎn)生雌激素，睪丸產(chǎn)生雄激素，它們分別促進(jìn)女性、男性第二性征的發(fā)育，可以認(rèn)為性激素在性細(xì)胞分化中起決定性的作用。第128頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三激素必須通過細(xì)胞的受體才起作用，所以不同激素作用的靶細(xì)胞是不同的。根據(jù)化學(xué)性質(zhì)的不同，激素可以分為兩種類型，一種為水溶性的肽類激素，另一種為脂溶性的甾類激素。第129頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三脂溶性的甾類激素通過細(xì)胞膜質(zhì)雙分子層進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與相應(yīng)的受體形成復(fù)合物，該復(fù)合物與染色質(zhì)結(jié)合，激活特定的基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，合成特異蛋白質(zhì)。第130頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三水溶性的肽類激素與分布在細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合，活化腺苷酸環(huán)化酶，分解ATP，使ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，cAMP激活蛋白激酶，使靶蛋白磷酸化，產(chǎn)生效應(yīng)，引起轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。第131頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三脂溶性的甾類激素通過細(xì)胞膜質(zhì)雙分子層進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與相應(yīng)的受體形成復(fù)合物，該復(fù)合物與染色質(zhì)結(jié)合，激活特定的基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，合成特異蛋白質(zhì)。水溶性的肽類激素與分布在細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合，活化腺苷酸環(huán)化酶，分解ATP，使ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，cAMP激活蛋白激酶，使靶蛋白磷酸化，產(chǎn)生效應(yīng)，引起轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。第132頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三第五節(jié)

細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞一、腫瘤細(xì)胞的增殖特點(diǎn)二、細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生三、腫瘤細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)和誘導(dǎo)分化第133頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三惡性腫瘤是一種細(xì)胞性疾病，是危害人類生命健康的最嚴(yán)重的疾病之一。因此，研究腫瘤細(xì)胞不但為了提供合理的治療途徑，而且也推動了對正常細(xì)胞分化的了解。第134頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三腫瘤細(xì)胞是從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成不受控制的惡性增殖細(xì)胞，它們的形態(tài)、功能、代謝和增殖都發(fā)生了深刻的可遺傳的變化。所以，細(xì)胞的惡性變（malinancy）屬于細(xì)胞惡性分化。第135頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三一、腫瘤細(xì)胞的增殖特點(diǎn)

癌細(xì)胞是指那些惡性增殖并且有侵襲性(invasiveness)和廣泛轉(zhuǎn)移(metastasis)能力的腫瘤細(xì)胞。癌細(xì)胞在宿主體內(nèi)廣泛的播放，而宿主卻缺乏阻止它生長的有效機(jī)制，這使得惡性腫瘤成為高度危險而往往難以治愈的疾病，最終導(dǎo)致患者死亡。第136頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

腫瘤細(xì)胞有三個基本特征：①惡性增殖，即增殖失控。一般情況下，正常細(xì)胞在體外培養(yǎng)瓶中貼壁生長，增殖的細(xì)胞達(dá)到一定密度，匯合成單層以后即停止分裂，稱密度依賴性抑制（densitydependentinhibition，DDI）。第137頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三腫瘤細(xì)胞則失去了接觸抑制，它們的增殖并不因細(xì)胞密度增殖到相互接觸而停止，以致在培養(yǎng)瓶中形成多層堆積。體外培養(yǎng)的瘤細(xì)胞，失去了正常細(xì)胞原有的最高分裂的限制（一般傳代次數(shù)不能超過40~60次），稱為“永生(immortal)”的細(xì)胞系。第138頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三②侵襲性，在體內(nèi)，腫瘤細(xì)胞不但增殖失控形成新的腫塊（瘤）而且由于代謝失控，分泌破壞細(xì)胞外基質(zhì)的酶，侵襲破壞周圍的正常組織。第139頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三

③轉(zhuǎn)移性，即通過血管和淋巴管擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移到身體的其它部位滋生繼發(fā)性腫瘤，形成新的腫塊。第140頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三二、細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生

細(xì)胞的正常增殖受到機(jī)體內(nèi)復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的精密調(diào)控，當(dāng)調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生紊亂后，引起細(xì)胞異常增殖與持續(xù)的分裂，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞癌變與癌基因的活動有關(guān)。癌基因是控制細(xì)胞生長、增殖與分化并具有誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化潛能的一類基因。第141頁，共155頁，2023年，2月20日，星期三正常情況下，癌基因可維持細(xì)胞的生理功能；在致癌因素的作用下，癌基因活化并異常表達(dá)（持續(xù)表達(dá)，過度表達(dá)），使細(xì)胞持續(xù)增殖，導(dǎo)致癌變。第142頁，共155頁，2023年，2月20日，星期