仿制藥研發(fā)中配發(fā)開發(fā)part

曲線下面積 smaconcentrationvsAUC（areaunder不需要含有同樣的非有效成分（輔料equivalence)的仿制藥與原 什么是生物制藥學Biopharmaceuticsexaminestheinterrelationshipofthephysical/chemicalpropertiesofthedrug,thedosageform(drugproduct)inwhichthedrugisgiven,andtherouteofadministrationontherateandextentofsystemicdrugabsorption.Theimportanceofthedrugsubstanceandthedrugformulationonabsorption,andinvivodistributionofthedrugtothesiteofaction,isdescribedasasequenceofeventsthatprecedeelicitationofadrug'stherapeuticeffect.什么是生物制藥extentofabsorption)之間的關(guān)系吸

藥物的離解常數(shù)

生物制藥分類系統(tǒng)1995年，DrGordonAmidon等在Pharmaceutical 了一篇文章：“Theoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification:thecorrelationofinvitrodrugproductdissolutionandinvivobioavailability” 高溶解度：在pH1-7.5范圍內(nèi)，藥物的最高最高的單次治療劑量 解很快，并且很容易通過擴散穿過腸壁，進Metoprolol(美托洛爾Dilitiazem（地爾硫卓Verapamil（維拉帕米Propranolol Lamivudine（拉米夫定ChloroquineWarfarinacid在酸堿度１－７的條件下的溶解度很 根據(jù)溶解度與酸堿度的關(guān)系，BCS2弱酸型BCS2弱堿性BCS2中性BCS2WarfarinRisedronateNa利塞磷酸鈉Risperidone(利培酮MetforminHCl（二甲雙胍Atenolol（阿 Amoxicillin（阿莫西林Cimetidine（西咪替丁Famcyclovir泛昔洛韋 ，， ErythromycinAzathioprineIVIVCexpectationsforimmediatereleaseproductsbasedon是否具有I高高低高高低低低Caseby（共130個藥物EssentialMedicineList目前，歐盟，澳大利亞，，和WHO都FDA在2000年了第一個BCS生物豁免行業(yè)指南，只允許BCS1生物豁免；2015年，了改年了自己的行業(yè)指南，允許BCS1和BCS2014年了自己的行業(yè)指南，允許（藥物（藥物

EUFDA（2015）BCSBCSBCS在pH1.-7.5的范圍內(nèi)，mL溶液中App2@50rpm或App1@100rpm小于900mL；如果成椎是一個問題，高轉(zhuǎn)速，如75App2@50rpm或App1@100問題，高轉(zhuǎn)速，如75rpm,可以使用。需要提供和理由。50rpm的數(shù)據(jù)也要提供模擬胃液（無酶）或0.1NHClUSP緩沖液pH4.5模擬腸液（無酶）或USP緩沖液pH另：測試前后的pH值需要，應(yīng)保持不變；如果有膠囊交聯(lián)，可加酶；在任何FDAEUBCSBCSBCSin30分鐘≥85%in15≥85%30≥85%in15對于BCS1f250,或兩藥均85%in15mins，相似而無需對于BCS3:兩藥均85%in15mins，相似而無需透性的輔料；包括：甘露醇，山BCSAPIGI1hr:3hrs:1hr:3hrs: solubility)。作溶解度vspH選用足夠的pHpH1pKa1pKapKa1pH每個pH搖瓶法：過量的固體API加入到一定體積的介質(zhì)中，在37C的如果pH變化較大，需要滴定到最初的pH。分API與其降解產(chǎn)物的含量測定方法（validatedstabilityindicatedassaymethod) 85（最好的方法） (massbalance)（包括藥物和代謝藥物等）85%FDA的公開的評審文獻。（invivointestinalperfusionstudiesinperfusionstudiesusingsuitableanimalmodels) 或動物的小腸組織進行體外通透研究（invitropermeationstudiesusingexcisedhumanoranimalintestinaltissue) 質(zhì)量平衡84±10% 當使用尿液回收≥85%作為通透性 在吸收前或在腸液中降解后被吸收。 只有成椎導(dǎo)致溶出低才可以提高轉(zhuǎn)速，（“discussionofdissolutionprofiledifferencesintermsoftheirclinical/therapeuticrelevanceisconsideredinappropriatesincetheinvestigationsdonotreflectanyinvitro/invivocorrelation”_fromEUguideline)毒性與副作用，summaryandformulationtables) 題目：藥物R5mg10mg20mg30mg片劑—基于BCS的生物藥物R具有高溶解度高通透性，是BCS1藥物。他是由用于系仿制藥ZLog 0.1N0.05MUSPacidphthalatebufferpH0.05MUSPacetatebufferpH4.50.05MUSPacetatebufferpH5.50.05MpH6.8

SampleASampleBSampleASampleBSampleASampleBSampleASampleBSampleASampleB

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<*Thevolumewascalculatedbasedonthemeansolubility…pH積遠小于250mL根據(jù)原研藥的ProductMonograph“根據(jù)質(zhì)量平原研藥在提交NDA申請時，用單層細胞法（caco-2測試了FDA是找到。 (濃度），詳細步驟請參考protocolxxxx-02.?0?013（老鼠）和40mg/kg(狗），動物只有輕微的無 。這些劑量是最高推薦劑量的6.4倍 最常見的副作用是%5102030R55 結(jié)論：仿制藥與原研藥的性質(zhì)相似（qualitatively5090037oC±0.55,10,15,20,30and4512UVCell0.1N365nm(500nm作為背景校正波長1350nm(500nm作為背景校正波長1350nm(500nm作為背景校正波長1HPLCWatersXTERRARP18,150mmx4.6mm;particlesize1.22302540651020305mg pHpH 在0.1NHCl和pH4.5介溶出非常快（１５分鐘內(nèi)，≥85%）。曲線相似，無需f2。在pH6.8介（３０分鐘內(nèi)），f2５０.所以仿制藥5mg與原研藥5mg的溶出曲線在10mg20mg30mg tativelyverysimilar)仿制藥和原研藥在三個pH下都必須在15填充劑潤滑劑助流劑滑石pH 溶出度需使用好攪拌速度