從藥理和臨床看雷貝拉唑

從藥理和臨床看雷貝拉唑現(xiàn)在是1頁\一共有65頁\編輯于星期四聽到病人對PPIs的抱怨了嗎？某某醫(yī)生給我吃很貴的藥3天了，還一點沒好呢……我有肝硬化，這個醫(yī)生還給我吃蘭索拉唑，藥品說明書已寫著有肝損害，我的肝功能異常，肯定是這個醫(yī)生給我吃的蘭索拉唑造成的……和以前同樣，只服一片安定，咋早晨醒不過來，是不是埃索美拉唑的作用呀?！覀冊摲此嫉臅r候了！現(xiàn)在是2頁\一共有65頁\編輯于星期四我們醫(yī)生經(jīng)過20余年的臨床使用，發(fā)現(xiàn)了第一代PPIs的局限性，如：①給藥時間與進(jìn)餐可影響其療效②起效時間較慢，需在服藥2-3天以后，需多次服藥才能達(dá)到最大制酸效應(yīng)③促進(jìn)潰瘍愈合和癥狀緩解的作用難以預(yù)測……現(xiàn)在是3頁\一共有65頁\編輯于星期四PPI過度使用所帶來的副反應(yīng)！PPIs與感染PPIs與微量元素PPIs與骨折PPIs與其他藥物的相互作用現(xiàn)在是4頁\一共有65頁\編輯于星期四CautionsLiverdisease:doseshouldnotbeincreasedabovethenormalfulldose,e.g.20mgdailyinthecaseofomeprazolePregnancy:notknowntobeharmfulBreast-feeding:presentinbreastmilkbutnotknowntobeharmfulProtonpumpinhibitorsmaymasksymptomsofgastriccancer;particularcareisrequiredinthosewhosesymptomschangeandinthoseover45yearsofage.Uppergastrointestinaltractmalignancyshouldbeexcludedbeforetreatment.現(xiàn)在是5頁\一共有65頁\編輯于星期四Commonside-effects-theseaffectlessthan1in10peoplewhotakeomeprazole

HeadacheAbdominalpain,diarrhoeaConstipationNausea,vomitingFlatulenceOtherlesscommonsideeffectsincludeadrymouth,blurredvision（視力模糊）,sensitivitytolight,andswellingoftheankles現(xiàn)在是6頁\一共有65頁\編輯于星期四?現(xiàn)在是7頁\一共有65頁\編輯于星期四

質(zhì)子泵抑制劑是目前臨床最有效的治療酸相關(guān)性疾病藥物之一。但出現(xiàn)的治療失敗和不良反應(yīng)，因歸于藥物的藥效學(xué)和藥動學(xué)?，F(xiàn)在是8頁\一共有65頁\編輯于星期四新一代PPI-雷貝拉唑

是否克服了

第一代PPIs的局限性?

一、藥理學(xué)

二、臨床學(xué)現(xiàn)在是9頁\一共有65頁\編輯于星期四一、藥理學(xué)藥物的解離常數(shù)=pKa細(xì)胞色素P450同功酶系統(tǒng)非酶代謝現(xiàn)在是10頁\一共有65頁\編輯于星期四口服PPI

腸道吸收靜脈給藥血液循環(huán)胃壁細(xì)胞小管內(nèi)解離轉(zhuǎn)化為次磺酰胺與H+,K+-ATP酶上的半胱氨酸SH基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)PPIPPI

(Protonation)次磺酰胺-SHK+抑制H+,K+-ATP酶

(質(zhì)子泵)壁細(xì)胞分泌小管H+質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌。是目前臨床最有效的治療酸相關(guān)性疾病藥物之一體循環(huán)水平壁細(xì)胞水平使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌現(xiàn)在是11頁\一共有65頁\編輯于星期四1、Henderson-Hasselbalch公式現(xiàn)在是12頁\一共有65頁\編輯于星期四 雷貝拉唑（RAB，pKa=5)與奧美拉唑(OME，pKa=4)在成熟和幼稚壁細(xì)胞泌酸小管中的藥物濃度幼稚型(pH=1)10pKa-pH-=105-1=104=10000(RAB)10pKa-pH-=104-1=103=1000(OME)成熟形(pH=3)10pKa-pH-=105-3=102=100(RAB)10pKa-pH-=104-3=10(OME) RAB在幼稚和成熟壁細(xì)胞中藥物濃度均較其他PPI高?，F(xiàn)在是13頁\一共有65頁\編輯于星期四pKa衡量PPI的活化能力或活化量!現(xiàn)在是14頁\一共有65頁\編輯于星期四152、細(xì)胞色素P450酶黃素加單氧酶同工酶乙醇脫氫酶醛氧化酶單胺脫氫酶(MAO)

氧化還原活性由位于含鐵血紅素活性中心的鐵卟啉介導(dǎo)，其結(jié)合物在450nm處有最大吸收峰。Drug-RCYP+O2Drug-OR+H2ONADPHNADP現(xiàn)在是15頁\一共有65頁\編輯于星期四很多細(xì)胞色素P450酶均有多態(tài)性：

如CYP2C19家族:CYP2

亞家族:CYP2C酶個體：CYP2C19

基因定位：第10染色體q24.1-q24.3基因點突變:m1,m2DNA序列中單一堿基對突變（681G→A，636G→A）核苷酸序列發(fā)生變化mRNA前體剪接異常終止密碼子過早出現(xiàn)，表達(dá)無功能的CYP2C19酶蛋白藥酶代謝相應(yīng)底物能力或速率減弱，影響藥物反應(yīng)現(xiàn)在是16頁\一共有65頁\編輯于星期四CYP2C19酶代謝底物S-美芬妥英環(huán)己巴比妥(催眠藥)R-甲苯比妥〔催眠鎮(zhèn)靜藥〕苯妥英〔抗癲癇藥〕安定氰肽氟苯胺奧美拉唑蘭索拉唑潘妥拉唑R-華法林(8-OH)普萘洛爾(部分)米帕明〔抗抑郁藥〕氯丙咪嗪〔抗抑郁藥〕氯胍〔抗瘧藥〕替尼泊甙尼魯米特〔抗雄激素藥〕吲哚美辛嗎氯貝胺現(xiàn)在是17頁\一共有65頁\編輯于星期四CYP2C19遺傳多態(tài)性的鑒定探針?biāo)幬铮好婪彝子?/p>

(對映體R:S=1:1)S-美芬妥英在肝內(nèi)由CYP2C19氧化成4′-羥化代謝物CYP2C19基因點突變導(dǎo)致S-美芬妥英的氧化代謝缺陷S-美芬妥英的4′-羥基氧化缺如者和正常者分別被稱為弱代謝型(PM)和強(qiáng)代謝型(EM)。純合子

EM

homo-EMs：

homozygousextensivemetabolizers雜合子

EM

hetero-EMs：heterozygousextensivemetabolizerspoormetabolizers=PMs現(xiàn)在是18頁\一共有65頁\編輯于星期四CYP2C19表型與基因遺傳變異的關(guān)系細(xì)胞色素P2C19強(qiáng)代謝型(EM)弱代謝型(PM)純合子

EM(wt/wt)雜合子

EM(wt/m1orwt/m2)表型基因型(m1/m1orm1/m2)現(xiàn)在是19頁\一共有65頁\編輯于星期四36名志愿者入選試驗?zāi)?6名,女10名年齡20～30歲，平均22.6歲CYP4502C19代謝型慢代謝型(PM)8名快代謝型(homoEM+heteroEM)28名研究結(jié)果慢代謝型占22%(符合亞洲人群快、慢代謝分布)李兆申等。2003年現(xiàn)在是20頁\一共有65頁\編輯于星期四5-O-乙基-奧美拉唑磺基-奧美拉唑3-羥基-奧美拉唑奧美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYP3A45-羥基-奧美拉唑蘭索拉唑CYP2C19羥基-蘭索拉唑磺基-蘭索拉唑CYP3A4雷貝拉唑硫醚非酶代謝磺基-雷貝拉唑雷貝拉唑去甲基-雷貝拉唑CYP2C19CYP3A4泮托拉唑CYP2C19脫烷基代謝產(chǎn)物磺基-泮托拉唑CYP3A4Ishizakietal.,AlimentPharmacolTher1999,

13(Suppl.3):27-36PPI的代謝途經(jīng)

-CYP2C19現(xiàn)在是21頁\一共有65頁\編輯于星期四Sukegawaetal.,Gut45(Suppl.5):A105(1999)

CYPP2C19基因型對胃液pH值的影響

雷貝拉唑

與

奧美拉唑比較純合子

EM(n=6)PM(n=6)第4天胃液pH值中位數(shù)奧美拉唑20mg雷貝拉唑

10mg*p<0.01vsPM**雜合子

EM(n=6)純合子

EM(n=6)PM(n=6)雜合子

EM(n=6)P=N.S現(xiàn)在是22頁\一共有65頁\編輯于星期四Sukegawaetal.,Gastroenterol118(Suppl.2):A1310(2000)蘭索拉唑30mg雷貝拉唑10mg*p<0.05vsPM**CYP2C19基因型對胃液pH值的影響

雷貝拉唑與蘭索拉唑比較第4天胃液pH值中位數(shù)純合子

EM(n=6)PM(n=6)雜合子

EM(n=6)純合子

EM(n=6)PM(n=6)雜合子

EM(n=6)P=N.S現(xiàn)在是23頁\一共有65頁\編輯于星期四蘭索拉唑治療GERD對細(xì)胞色素P450同工酶系統(tǒng)的依賴

Kawamura,M.,etal.AlimentPharmacolTher,2003.17(7):p.965-73.現(xiàn)在是24頁\一共有65頁\編輯于星期四(1)CYP2C19基因表型對PPIs代謝的影響

AUC=時量曲線下面積，EM=CYP2C19強(qiáng)代謝型，PM=CYP2C19弱代謝型IshizakiT,HoraiY.AlimentPharmacolTher1999;13(suppl3):27-36AUCPM/AUCEM現(xiàn)在是25頁\一共有65頁\編輯于星期四3、非酶代謝

藥物在肝臟內(nèi)的代謝反應(yīng)

脂溶性藥物 水溶性代謝產(chǎn)物

高水溶性代謝產(chǎn)物

第一相反應(yīng)（氧化）P450第二相反應(yīng)（結(jié)合）現(xiàn)在是26頁\一共有65頁\編輯于星期四第一相反應(yīng)（氧化反應(yīng)）

RH+O2+NADPH(輔酶II)+H＋

ROH+H2O+NADP P450全稱細(xì)胞色素氧化酶(cytochromeP450)P450現(xiàn)在是27頁\一共有65頁\編輯于星期四P450催化的第一相反應(yīng)中的電子轉(zhuǎn)移RHRHRHRHRHRH氧化：加氧，失電子還原：加氫，得電子現(xiàn)在是28頁\一共有65頁\編輯于星期四P450催化的第一相反應(yīng)的特點只有約50％的藥經(jīng)P450（肝藥酶）代謝。有的藥直接進(jìn)入第二相反應(yīng)，有的藥連第二相反應(yīng)也不進(jìn)入，以原形排出體外。非酶代謝是指不經(jīng)過這第一相反應(yīng)，即不通過P450代謝。一種P450可代謝幾種藥物，一種藥物也可通過幾種P450來代謝。P450主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)織網(wǎng)上，也見于腎上腺、腎臟、脾、小腸、肺等組織。P450活性有種族差，個體差、年齡性別差，可誘導(dǎo)?，F(xiàn)在是29頁\一共有65頁\編輯于星期四第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）

第二相反應(yīng)的結(jié)合基團(tuán)主要有葡萄糖醛酸、硫酸和谷胱甘肽（GSH），雖然與各基團(tuán)結(jié)合的反應(yīng)也有酶催化，但這一相反應(yīng)中的酶與藥物代謝酶（P450）無關(guān)?，F(xiàn)在是30頁\一共有65頁\編輯于星期四非酶代謝藥物的優(yōu)點藥物血濃度穩(wěn)定，不受種族差、個體差、年齡性別差和藥物互相作用的干擾。不誘導(dǎo)酶產(chǎn)生，不易發(fā)生耐藥性?，F(xiàn)在是31頁\一共有65頁\編輯于星期四PPIs與其他藥物的相互作用

PPI存在潛在的藥物相互作用已經(jīng)證實與CYP的代謝作用有關(guān)。PPIs與氯比格雷、茶堿類、華法令、苯妥英、他克莫司等都有相互作用。奧美拉唑和唉索美拉唑均能降低安定的血漿清除率，導(dǎo)致潛在的毒性蓄積。

現(xiàn)在是32頁\一共有65頁\編輯于星期四質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷相互作用一、聯(lián)合使用PPI弱化氯吡格雷藥效 HoM等[5]進(jìn)行的一項大型研究回顧性分析了2003年10月1日到2006年1月31日之間8205例出院后使用氯吡格雷的ACS患者，其中63.9％(n=5244)患者在出院時或隨訪期間使用PPI，36.1％(n=2961)患者未使用PPI。在單獨使用氯吡格雷患者中有20.8％發(fā)生了死亡或再入院，而合用PPI患者中為29.8％(n=1561)?，F(xiàn)在是33頁\一共有65頁\編輯于星期四GilardM等[9]一項前瞻性，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照研究納入124例PCI術(shù)后患者，給予阿司匹林（75mg/d）和氯吡格雷(負(fù)荷量300mg/d后維持量75mg/d)治療，隨機(jī)分為對照組（n=60）和奧美拉唑組（n=64），通過檢測第1天和第7天的血小板反應(yīng)指數(shù)（plateletreactivityindex，PRI）來反映奧美拉唑?qū)β冗粮窭姿幮в绊?，結(jié)果顯示第1天平均PRI分別為83.2%和83.9%，而第7天兩者分別為39.8%和51.4%(P<0.0001)，認(rèn)為合用奧美拉唑會降低氯吡格雷的藥效?，F(xiàn)在是34頁\一共有65頁\編輯于星期四二、不同PPI對氯吡格雷的影響PPI特異性和非競爭性作用于胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵，參與PPI代謝的酶主要為CYP2C19和CYP3A4[10]，但CYP2C19在奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑整體代謝中所占比例大，故主要經(jīng)過CYP2C19代謝的藥物可能與上述PPI發(fā)生相互作用?，F(xiàn)在是35頁\一共有65頁\編輯于星期四SmallDS等[14]一項單中心、公開、平行、隨機(jī)研究顯示，蘭索拉唑雖然不能改變氯吡格雷的非活性代謝途徑，但在使用負(fù)荷量時可降低血小板聚集，從而影響氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成途徑?，F(xiàn)在是36頁\一共有65頁\編輯于星期四美國心血管造影和介入治療學(xué)會（SCAI）[22]專家認(rèn)為氯吡格雷與PPI聯(lián)用會增加心臟病風(fēng)險、中風(fēng)風(fēng)險和其他心血管疾病風(fēng)險，70%患者增加了心臟病發(fā)作的風(fēng)險，48%患者出現(xiàn)中風(fēng)的風(fēng)險，35%患者增加再次行冠脈手術(shù)的風(fēng)險，如果某些患者必須服用PPI，則應(yīng)該在心內(nèi)科、消化科或全科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用?，F(xiàn)在是37頁\一共有65頁\編輯于星期四

從藥理學(xué)的藥物的解離常數(shù)=pKa、細(xì)胞色素P450酶系、非酶代謝來看：雷貝拉唑克服了第一代PPIs的局限性?，F(xiàn)在是38頁\一共有65頁\編輯于星期四二、臨床學(xué)PPI主要用于:促進(jìn)胃、十二指腸潰瘍愈合治療胃-食道反流病(GERD)殺HP卓－艾綜合征現(xiàn)在是39頁\一共有65頁\編輯于星期四文獻(xiàn)(1)

Williams等研究23名Hp陰性的健康男性志愿者，雷貝拉唑和奧美拉唑（劑量均為20mg/天，連續(xù)8天）的抑酸作用。雷貝拉唑組第1天24小時胃內(nèi)酸度明顯低于奧美拉唑組（331對640mmol/L），服藥第8天，使胃內(nèi)pH>4（60％對51％）.現(xiàn)在是40頁\一共有65頁\編輯于星期四文獻(xiàn)(2)

Pantoflickova等采用24小時胃內(nèi)pH監(jiān)測法，在18例Hp陰性的健康志愿者中觀察了服用雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑及奧美拉唑MUPS后胃內(nèi)pH變化，結(jié)果表明，雷貝拉唑在第一個24小時胃內(nèi)pH明顯高于其他質(zhì)子泵抑制劑（見圖）

現(xiàn)在是41頁\一共有65頁\編輯于星期四Pantoflickova,D.,etal.AlimentPharmacolTher,2003.17(12):p.1507-14.雷貝拉唑和其他PPI第1天的抑酸效果現(xiàn)在是42頁\一共有65頁\編輯于星期四文獻(xiàn)(3)：抗幽門螺桿菌作用臨床上在清除幽門螺旋桿菌的三聯(lián)治療中用大劑量的雷貝拉唑比低劑量雷貝拉唑或奧美拉唑更有效。意向性治療人群集（ITT）中分析主要療效指標(biāo)。ITT分析包括所有的入選病人。符合試驗方案人群集（PP）來進(jìn)行重復(fù)驗證分析。PP分析是從ITT中剔除了那些違反方案和有方案偏差的病人。Kositchaiwat,C.,etal.,AlimentPharmacolTher,2003.18(10):p.1017-21.現(xiàn)在是43頁\一共有65頁\編輯于星期四PPIs在肝硬化患者耐受性研究

目前所有的PPIs都在肝內(nèi)代謝，因此當(dāng)肝硬化患者服用PPIs時，必須考慮藥物對肝臟代謝的影響。

臨床常用的消化道潰瘍治療藥物如西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑等均證實可升高肝硬化患者的轉(zhuǎn)氨酶

，故不適合肝硬化患者長期使用。

現(xiàn)在是44頁\一共有65頁\編輯于星期四

PPIs中只有雷貝拉唑通過肝內(nèi)的非酶途徑代謝，即通過與葡萄醛酸結(jié)合和形成硫醚醛酸后由尿排泄，與絕大多數(shù)藥物無藥動學(xué)相互作用，僅影響少數(shù)依賴胃酸吸收的藥物（如地高辛），故在臨床上更為安全、穩(wěn)定?，F(xiàn)在是45頁\一共有65頁\編輯于星期四美國Cato研究中心對23名慢性肝硬化患者分別服用20mg的雷貝拉唑和奧美拉唑后進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)雷貝拉唑在慢性肝硬化患者中的血藥濃度、半衰期和清除率都和正?；颊呦啾扔凶兓?，但變化的范圍較奧美拉唑組??；患者對雷貝拉唑的耐受程度都很好?，F(xiàn)在是46頁\一共有65頁\編輯于星期四研究表明，輕、中度肝功能不全者對雷貝拉唑的清除率下降，但不需要劑量調(diào)整，對于重度肝功能不全者，每日20mg的劑量仍無藥物積聚現(xiàn)象?，F(xiàn)在是47頁\一共有65頁\編輯于星期四 現(xiàn)有研究表明奧美拉唑、蘭索拉唑等在肝硬化患者體內(nèi)的血藥濃度和半衰期均有顯著的提高，且奧美拉唑在肝硬化患者體內(nèi)與其他藥物的相互作用更明顯。因此，在PPIs中雷貝拉唑?qū)Ω斡不颊呦詽兊闹委熥畎踩煽俊，F(xiàn)在是48頁\一共有65頁\編輯于星期四

國外[16-17]曾偶見奧美拉唑和蘭索拉唑誘導(dǎo)急性肝功能損害的報道。新一代PPIs，由于在體內(nèi)的代謝不與其他藥物相互作用，副作用比第一代少。 歐洲為期2年的長期臨床試驗（總計1700例的試驗對象）表明[18]，人體對每天120mg的雷貝拉唑仍有很好的耐受性，對輕、中度的肝硬化和肝功能不全者不需要劑量調(diào)整?，F(xiàn)在是49頁\一共有65頁\編輯于星期四 綜上，PPIs對肝硬化患者的并發(fā)癥有較好的療效，尤其是新一代PPIs更有起效快、作用時間長、副作用小的優(yōu)點，是臨床上治療肝硬化相關(guān)癥狀的一種良好藥物?，F(xiàn)在是50頁\一共有65頁\編輯于星期四雷貝拉唑治療十二指腸潰瘍前后壁細(xì)胞密度、活動度的改變及療效觀察

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科專業(yè)碩士研究生葉曉芬導(dǎo)師蔡建庭教授現(xiàn)在是51頁\一共有65頁\編輯于星期四光鏡下壁細(xì)胞計數(shù)

在光學(xué)顯微鏡下用C6型0.2網(wǎng)形目鏡尺以5mm寬從粘膜表面至腺體底部為一個單位面積，計數(shù)壁細(xì)胞數(shù)，定為壁細(xì)胞密度（parietalcelldensity,PCD）。每份標(biāo)本計數(shù)3個單位面積，然后取平均值?，F(xiàn)在是52頁\一共有65頁\編輯于星期四電鏡下評價壁細(xì)胞的活動度

在每份電鏡標(biāo)本的粘膜中層選取20個清晰的壁細(xì)胞（要求細(xì)胞核占每個細(xì)胞面積的10％以上），觀察壁細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，評價壁細(xì)胞的活動度，以分泌期細(xì)胞數(shù)占總數(shù)的百分比表示?，F(xiàn)在是53頁\一共有65頁\編輯于星期四電鏡下分泌期壁細(xì)胞分泌期：管泡系統(tǒng)稀少；分泌小管豐富而彎曲?，F(xiàn)在是54頁\一共有65頁\編輯于星期四電鏡下靜止期壁細(xì)胞靜止期：管泡系統(tǒng)豐富，散布于整個胞質(zhì)中；分泌小管少?，F(xiàn)在是55頁\一共有65頁\編輯于星期四觀察組瑞波特治療前后壁細(xì)胞密度的變化

觀察組瑞波特治療后壁細(xì)胞密度