微生物藥物的生物合成

微生物藥物的生物合成第1頁/共29頁4.1微生物的代謝代謝初級代謝：微生物用于自身生長繁殖的營養(yǎng)物質(zhì)的分結(jié)合成。次級代謝：某些微生物生長到穩(wěn)定期后以結(jié)構(gòu)簡單、代謝途徑明確、產(chǎn)量較大的初級代謝產(chǎn)物為前體，通過復雜的次生代謝途徑所合成各種結(jié)構(gòu)復雜的化合物。初級代謝和次級代謝的關(guān)系第2頁/共29頁4.2微生物次級代謝產(chǎn)物生物合成的

基本特征①微生物的次級代謝是微生物生理、生化狀態(tài)的體現(xiàn)，通常次級代謝產(chǎn)物是在菌體生長后期開始形成，當培養(yǎng)液中缺乏某種重要的營養(yǎng)物質(zhì)而使細胞生長繁殖受到限制時，次級代謝產(chǎn)物的合成才被啟動。②次級代謝產(chǎn)物的生物合成是以初級代謝產(chǎn)物為前體物，并受初級代謝的調(diào)節(jié)。當與次級代謝產(chǎn)物生物合成有關(guān)的初級代謝受阻時，該次級代謝產(chǎn)物也不能合成。③一種微生物能夠合成多種結(jié)構(gòu)上完全不同的次級代謝產(chǎn)物；相反，不同的微生物也可能合成相同的次級代謝產(chǎn)物。微生物菌種在分類學上的位置與產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)之間沒有明確的內(nèi)在聯(lián)系。④合成次級代謝產(chǎn)物的酶系對底物的特異性不強，進行次級代謝的產(chǎn)生菌往往同時合成多種結(jié)構(gòu)相似的次級代謝產(chǎn)物，而且代謝過程中也存在著許多結(jié)構(gòu)相似的次級代謝中間產(chǎn)物。⑤在次級代謝產(chǎn)物的合成過程中，有時控制次級代謝產(chǎn)物生成的基因不僅位于染色體上，也可位于染色體以外的遺傳物質(zhì)(如質(zhì)粒)中，而且質(zhì)粒在次級代謝產(chǎn)物生物合成中所起的作用要比在初級代謝產(chǎn)物生物合成中大得多。正因為染色體外遺傳物質(zhì)更容易受外界環(huán)境的影響而從細胞中丟失，所以造成了次級代謝產(chǎn)物生物合成的不穩(wěn)定性。第3頁/共29頁4.3微生物藥物生物合成的

基本途徑一、次級代謝產(chǎn)物的生源

1.聚酮體第4頁/共29頁1.聚酮體聚酮體的組成單位乙酸、丙酸、丁酸和短鏈脂肪酸聚酮體的起始單位乙酰COA、丙酰COA及丙二酰胺COA和丁酰COA等聚酮體的延伸單位丙二酰COA、甲基丙二酰COA和乙基丙二酰COA等

第5頁/共29頁2.糖類(1)氨基糖第6頁/共29頁2.糖類(2)糖胺第7頁/共29頁2.糖類(3)核糖(4)環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇第8頁/共29頁2.糖類(5)其他糖類第9頁/共29頁3.不常見氨基酸第10頁/共29頁4.非核酸的嘌呤堿和嘧啶堿5.吩惡嗪酮6.莽草酸第11頁/共29頁7.甲羥戊酸第12頁/共29頁二、次級代謝產(chǎn)物生物合成的基本途徑1.前體聚合2.修飾3.不同組分的裝配第13頁/共29頁1.前體聚合（1）聚酮體的聚合第14頁/共29頁1.前體聚合（1）聚酮體的聚合（續(xù)）第15頁/共29頁1.前體聚合（2）氨基酸的聚合①酶促生化合成②轉(zhuǎn)錄翻譯系統(tǒng)③硫模板機理第16頁/共29頁2.修飾第17頁/共29頁3.不同組分的裝配第18頁/共29頁4.4微生物次級代謝產(chǎn)生物合成的調(diào)節(jié)機制1.初級代謝對次級代謝的調(diào)節(jié)2.碳代謝物的調(diào)節(jié)3.氮代謝物的調(diào)節(jié)4.磷酸鹽的調(diào)節(jié)5.ATP調(diào)節(jié)6.酶的誘導調(diào)節(jié)7.反饋調(diào)節(jié)8.細胞膜通透性調(diào)節(jié)9.金屬離子和溶解氧的調(diào)節(jié)第19頁/共29頁初級代謝與次級代謝的關(guān)系兩者均菌體代謝調(diào)節(jié)，相互交錯，相互影響，其中初級代謝受菌體代謝調(diào)控更嚴格次級代謝產(chǎn)物的化學結(jié)構(gòu)多種多樣，但其生源是由少數(shù)幾大類物質(zhì)構(gòu)成的，是以初級代謝產(chǎn)物為母體衍生而來，因此次級代謝途徑并不孤立存在第20頁/共29頁初級代謝的調(diào)控機制酶活力調(diào)節(jié)酶的激活和抑制酶合成調(diào)節(jié)酶的誘導和阻遏第21頁/共29頁1.初級代謝對此級代謝的調(diào)節(jié)當初級代謝與次級代謝具有共同的途徑，而初級代謝產(chǎn)物過量時，往往會抑制次級代謝產(chǎn)物的合成。分叉中間體初級終產(chǎn)物次級終產(chǎn)物α-氨基-己二酸賴氨酸青霉素頭孢霉素丙二酰COA乙酰COA脂肪酸四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類安沙霉素類莽草酸對氨基苯丙氨酸苯丙氨酸色氨酸對氨基苯甲酸氯霉素綠膿霉素新生霉素常見的分叉中間體第22頁/共29頁2.碳代謝物的調(diào)節(jié)速效碳源——葡萄糖效應，一般情況下，凡能被微生物快速利用、促進菌體快速生長的碳源，對此級代謝產(chǎn)物合成都表現(xiàn)出抑制作用。調(diào)節(jié)方式：少量多次流加；菌體生長和產(chǎn)物發(fā)酵其采用不同的碳源第23頁/共29頁3.氮代謝物的調(diào)節(jié)研究發(fā)現(xiàn)：無機氮源或簡單的有機氮源能促進菌體生長，卻不利于次級代謝產(chǎn)物合成；而利用較慢的氮源可以防止和減緩但代謝物的阻遏作用，從而有利于次級代謝產(chǎn)物合成。其調(diào)節(jié)應針對不同氮源區(qū)別對待。第24頁/共29頁4.磷酸鹽調(diào)節(jié)促進出級代謝，抑制次級代謝抑制次級代謝產(chǎn)物前體的形成阻遏次級代謝產(chǎn)物合成中某些關(guān)鍵酶的合成抑制堿性磷酸酯酶的合成增加菌體能荷狀態(tài)以促進初級代謝第25頁/共29頁5.ATP調(diào)節(jié)ATP直接影響次級代謝產(chǎn)物合成和糖代謝中某些酶的活性。以四環(huán)素的合成為例：

菌體生長期：PEP丙酮酸乙酰COA丙二酰COA產(chǎn)物合成期：PEP草酰乙酸丙二酰COACO2乙酰COA羧化酶CO2PEP羧化酶羧基轉(zhuǎn)移酶第26頁/共29頁6.酶的誘導調(diào)節(jié)

7.反饋調(diào)節(jié)與初級代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)機理類似，誘導調(diào)節(jié)通過底物（誘導劑）誘導后，特異性酶才會被