免疫治療新進(jìn)展

腫瘤免疫治療進(jìn)展1現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三目錄腫瘤免疫學(xué)理論動(dòng)態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報(bào)道1腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展232現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和CD4+輔助T細(xì)胞的激活和增值，并殺傷腫瘤細(xì)胞。機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動(dòng)員和激活（抗原呈遞細(xì)胞&T細(xì)胞）T細(xì)胞遷移至腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞）識(shí)別腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞）殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹突狀細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.3現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三T細(xì)胞動(dòng)員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤識(shí)別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負(fù)向調(diào)節(jié)血管淋巴結(jié)腫瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)4現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無(wú)限復(fù)制逃避免疫清除細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.2011年《Cell》雜志上的一篇經(jīng)典綜述，總結(jié)了腫瘤細(xì)胞的十大基本特征。5現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三腫瘤通過多種途徑抑制免疫，避免摧毀腫瘤可通過多種細(xì)胞因子影響HSCs產(chǎn)生髓源抑制細(xì)胞MDSC，MDSC可直接損傷T和NK細(xì)胞或誘導(dǎo)抑制免疫應(yīng)答的Treg產(chǎn)生。對(duì)樹突狀細(xì)胞協(xié)同刺激功能的損害是另一種腫瘤調(diào)節(jié)的免疫逃逸機(jī)制。造血干細(xì)胞HSC腫瘤樹突狀細(xì)胞DC協(xié)同刺激能力受損KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.6現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用腺苷,代謝干擾，細(xì)胞裂解抑制性DCMotzGT,CoukosG.Immunity.2013;39(1):61-73.抑制T細(xì)胞激活殺死T細(xì)胞腫瘤微環(huán)境（腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞）產(chǎn)生的血管生成或免疫抑制因子7現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三免疫平衡影響腫瘤結(jié)局腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用，包括Treg、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、MDSC和各種細(xì)胞因子，例如IL-6和TGF-β等與米娜一系統(tǒng)抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進(jìn)展的結(jié)局。腫瘤清除腫瘤進(jìn)展KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制抗腫瘤免疫作用8現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三目錄腫瘤免疫學(xué)理論動(dòng)態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報(bào)道1腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展239現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三傳統(tǒng)腫瘤療法的局限性手術(shù)切除的方式常因?yàn)榘┘?xì)胞入侵蔓延到鄰近組織或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移而效果有限化療受限于對(duì)體內(nèi)其他正常組織的毒性放療輻射也同樣會(huì)對(duì)正常組織造成傷害傳統(tǒng)療法對(duì)身體有較大負(fù)擔(dān)，并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后，無(wú)論是何種方式都難以治愈VinayDS,etal.SeminCancerBiol.2015.10現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三腫瘤免疫治療：新興治療方式能否有新的治療方式，在減少相關(guān)毒性的同時(shí)治療更大比例的患者，尤其是進(jìn)展期不能手術(shù)的患者？腫瘤免疫治療SeetharamuN.SeminThoracCardiovascSurg.2014;26(1):26-35.11現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三腫瘤免疫治療：發(fā)展趨勢(shì)和研究熱點(diǎn)傳統(tǒng)療法手術(shù)切除化療放射治療小分子靶向藥腫瘤靶向單抗靶向療法免疫療法調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)展趨勢(shì)12現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三腫瘤免疫治療：2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：三位科學(xué)家因在腫瘤免疫治療方面的貢獻(xiàn)獲獎(jiǎng)發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的應(yīng)用受體和先天性免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)13現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三腫瘤免疫治療：2013年十大科學(xué)突破之首腫瘤免疫治療被Science雜志評(píng)為2013年度科學(xué)突破14現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點(diǎn)血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動(dòng)員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤識(shí)別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細(xì)胞Anti-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗劑ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.15現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三腫瘤免疫治療方式概況過繼細(xì)胞療法CIK腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞承載腫瘤抗原的DC腫瘤疫苗腫瘤相關(guān)抗原抗腫瘤T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)阻斷劑單抗腫瘤單抗非特異性免疫刺激劑胸腺肽α細(xì)胞因子干擾素MatsuedaS,GrahamDY.WorldJGastroenterol.2014;20(7):1657-66.16現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三腫瘤疫苗抗腫瘤免疫反應(yīng)抗原呈遞腫瘤疫苗能通過增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞作用，動(dòng)員新的T細(xì)胞并誘導(dǎo)慢性活化的非保護(hù)性CD8+T細(xì)胞向健康CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)變，進(jìn)而產(chǎn)生具有抗腫瘤效應(yīng)的CTL，以及長(zhǎng)壽記憶性CD8+T細(xì)胞，以便快速產(chǎn)生新的效應(yīng)T細(xì)胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)。

多種形式的腫瘤疫苗DNARNA重組蛋白肽段腫瘤細(xì)胞（死亡/基因修飾）細(xì)菌載體病毒載體類病毒顆粒1.PaluckaK,BanchereauJ.Immunity.2013;39(1):38-48.2.MassarelliE,etal.TranslLungCancerRes.2014;3(1):53-63.17現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三免疫檢查點(diǎn)阻斷劑T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復(fù)雜的激活信號(hào)和抑制信號(hào)（”檢查點(diǎn)”）的平衡調(diào)控。這些信號(hào)受體是免疫治療的重要潛在靶點(diǎn)。阻斷抑制受體是目前的研究熱點(diǎn)。激活受體抑制受體——”免疫檢查點(diǎn)”T細(xì)胞抗腫瘤活性MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.激動(dòng)型單抗阻斷型單抗18現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三免疫檢查點(diǎn)阻斷劑：抗CTLA-4單抗T細(xì)胞激活T細(xì)胞激活受抑T細(xì)胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)，與B7分子結(jié)合后導(dǎo)致誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性。阻斷CTLA-4可提高T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，如antiCTLA-4單抗Ipilimumab。ShepherdFA,etal.JThoracOncol.2011;6(10):1763-73.19現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三免疫檢查點(diǎn)阻斷劑:抗PD-1/PD-L1單抗SuzanneLouiseTopalian,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3002^).PD-1主要在激活的T細(xì)胞中表達(dá)，功能是抑制細(xì)胞的激活和作用。腫瘤微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子，而腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-1的配體PD-L1和PD-L2，抑制T細(xì)胞功能。阻斷這一通路可以部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能，使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。如antiPD-1單抗Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結(jié)腫瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈遞20現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三基因工程修飾的T細(xì)胞過繼免疫治療CAR-T/TCR-T技術(shù)是從患者體內(nèi)抽取淋巴細(xì)胞，然后用病毒轉(zhuǎn)染一個(gè)基因（基因來(lái)源于抗體的叫CAR，來(lái)源于TCR的叫TCR）進(jìn)去，該基因編碼一個(gè)針對(duì)特定腫瘤抗原的特異性抗體的識(shí)別區(qū)，，然后于體外經(jīng)各種細(xì)胞因子或腫瘤特異性抗原活化擴(kuò)增后再回輸至體內(nèi)。KalosM,JuneCH.Immunity.2013;39(1):49-60.21現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三胸腺肽α1用于腫瘤免疫治療日達(dá)仙是合成的胸腺肽α1，與存在于人胸腺組織中的天然胸腺肽α1相同，是含有28個(gè)氨基酸的多肽。1.調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答2.直接作用于腫瘤細(xì)胞，增加其被免疫系統(tǒng)識(shí)別的能力樹突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞IL-2、INF-α1.GaraciE,etal.AnnNYAcadSci.2012;1269:26-33.2.DanielliR,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:8-12.免疫清除腫瘤細(xì)胞22現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三胸腺肽α1的抗腫瘤免疫作用機(jī)制刺激T細(xì)胞分化成熟激活NK細(xì)胞激活樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，如IL-2、IFN作用于免疫細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答增加腫瘤細(xì)胞MHC-I表達(dá)增加腫瘤特異性抗原的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)激活先天和獲得性免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的免疫表型，增加其免疫原性和被免疫系統(tǒng)識(shí)別的能力，促進(jìn)腫瘤免疫清除。作用于腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤免疫原性，抑制腫瘤生長(zhǎng)1.GaraciE,etal.AnnNYAcadSci.2012;1269:26-33.2.DanielliR,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:8-12.23現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三胸腺肽α1多效性免疫調(diào)節(jié)作用概況免疫調(diào)節(jié)24現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三綜合免疫治療：多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用重編程免疫治療的聯(lián)用可以形成有效的腫瘤綜合免疫療法。如腫瘤疫苗和檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合MDSC重編程，將MDSC轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У目乖蔬f細(xì)胞，改變腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境。促進(jìn)T細(xì)胞增殖和殺傷腫瘤有效的腫瘤疫苗抑制負(fù)向免疫調(diào)控vandenBoornJG,HartmannG.Immunity.2013;39(1):27-37.25現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三免疫治療與傳統(tǒng)治療相結(jié)合

聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號(hào)和施加免疫刺激信號(hào)的免疫療法，并和傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合，是改善抗腫瘤療法反應(yīng)率，帶來(lái)持久臨床獲益的新策略。傳統(tǒng)療法阻斷免疫抑制增強(qiáng)免疫刺激化療CTLA-4腫瘤疫苗放療PD-1/PD-L1細(xì)胞因子手術(shù)LAG-3過繼免疫細(xì)胞靶向治療TIM-3溶瘤病毒抗血管生成VISTAOX40激素BTLA41BB聯(lián)合療法的潛在可選方案SharmaP,AllisonJP.Science.2015;348(6230):56-61.26現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三目錄腫瘤免疫學(xué)理論動(dòng)態(tài)ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報(bào)道1腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展2327現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三ASCO2015：聚焦免疫治療，PD-1獲獎(jiǎng)腫瘤免疫治療無(wú)疑是ASCO2015的熱點(diǎn)。SuzanneL.Topalian博士因其在她對(duì)細(xì)胞程序化凋亡(PD-1)及其配體PD-L1的研究的突出貢獻(xiàn)，被授予“DavidA.KarnofskyMemorialAward”大獎(jiǎng)，并帶來(lái)“PD-1通路阻斷治療癌癥”的專題報(bào)告。Dr.SuzanneL.Topalian28現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三Nivolumab(NIVO)單藥或聯(lián)合ipilimumab(IPI)與IPI單藥對(duì)新治進(jìn)展黑色素瘤患者的療效和安全性對(duì)比：一項(xiàng)III期臨床研究EfficacyandsafetyresultsfromaphaseIIItrialofnivolumab(NIVO)aloneorcombinedwithipilimumab(IPI)versusIPIaloneintreatment-naivepatients(pts)withadvancedmelanoma(MEL)(CheckMate067)JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.29現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS、OS（隨訪中）次要終點(diǎn)：客觀反應(yīng)率（ORR）byRECISTv1.1、安全性NIVO1mg/kgQ2W+IPI3mg/kgQ3Wfor4doses，隨后NIVO3mg/kgQ2WIPI3mg/kgQ3Wfor4doses+placebo新治進(jìn)展黑色素瘤患者N=9451:1:1至疾病進(jìn)展或不能接受的毒性患者按PD-L1狀態(tài),BRAF突變情況,以及M-分期分層治療結(jié)束RNIVO3mg/kgQ2W+placeboJeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三主要終點(diǎn)PFS、次要終點(diǎn)ORRNIVO+IPI(N=314)NIVO(N=316)IPI(N=315)MedianPFS,

months(95%CI)11.5(8.9–16.7)6.9(4.3–9.5)2.9(2.8–3.4)HR(95%CI)

vsIPI0.42(0.31–0.57)*0.57(0.43–0.76)*--HR(95%CI)

vsNIVO0.74(0.60–0.92)**----ORR(95%CI)57.6%(52.0–63.2)*43.7%(38.1–49.3)*19.0%(14.9–23.8)CRrate11.5%8.9%2.2%JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.*P<0.00001vsIPI.**Studynotstatisticallypoweredforthiscomparison.31現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究結(jié)論NIVO+IPI及NIVO單藥

臨床療效優(yōu)于IPI單藥NIVO+IPI與NIVO單藥結(jié)果對(duì)比提示二者具有療效互補(bǔ)作用NIVO+IPI未觀察到新的安全事件或藥物相關(guān)性死亡JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA1.現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三Nivolumab(NIVO)與多西他賽（DOC）在非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（non-SQNSCLC）中療效的比較：一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（CheckMate057）PhaseIII,randomizedtrial(CheckMate057)ofnivolumab(NIVO)versusdocetaxel(DOC)inadvancednon-squamouscell(non-SQ)non-smallcelllungcancer(NSCLC)LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.33現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：客觀反應(yīng)率（ORR）byRECISTv1.1、PFS、PD-L1表達(dá)情況、生活質(zhì)量、安全性鉑類化療或TKI治療失敗進(jìn)展的非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（non-SQNSCLC）N=582LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.至疾病進(jìn)展or因毒性或因其他疾病中斷NIVO3mg/kgQ2WN=292DOC75mg/m2Q3WN=290R現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究結(jié)果療效評(píng)估NIVO(n=292)DOC(n=290)mOS,mo(95%CI)12.2(9.7,15.0)9.4(8.0,10.7)1年

OS,%(95%CI)50.5(44.6,56.1)39.0(33.3,44.6)mORR,

mo(95%CI)17.1(8.4–notestimable)5.6(4.4–7.0)mPFS,mo(95%CI)2.3(2.2,3.3)4.2(3.4,4.9)1年

PFS,%(95%CI)18.5(14.1,23.4)8.1(5.1,12.0)*m=中位PD-L1-可定量患者PD-L1表達(dá)NIVO,n

(N=231)DOC,n

(N=224)OSHR(95%CI)<1%1081010.9(0.66,1.24)≥1%1231230.59(0.43,0.81)<5%1361381.01(0.76,1.33)≥5%95860.43(0.3,0.63)<10%1451451.00(0.76,1.31)≥10%86790.4(0.27,0.59)LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.35現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究結(jié)論在鉑類化療失敗進(jìn)展的non-SQNSCLC患者中，NIVO展現(xiàn)出顯著優(yōu)于多西他賽的OS（HR=0.73，P=0.00155）和ORR（19.2%vs.12.4%，P=0.0235）獲益PD-L1表達(dá)與NIVO治療獲益相關(guān)NIVO3mg/kgQ2W的安全性優(yōu)于DOCLuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA109.36現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三Nivolumab治療肝癌（HCC）進(jìn)展患者的療效和安全性：一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)(CA209-040）PhaseI/IIsafetyandantitumoractivityofnivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC):CA209-040AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.37現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：安全性次要終點(diǎn)：抗腫瘤活性（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)）、藥動(dòng)學(xué)、免疫原性23例患者中斷治療，原因：疾病進(jìn)展（N=17）、完全緩解（N=2）、藥物相關(guān)不良反應(yīng)（N=2）、非藥物不良反應(yīng)（N=2）nivolumab0.1–10mg/kgQ2w患者根據(jù)感染肝炎病毒情況分層AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.sorafenib治療失敗，組織學(xué)證實(shí)的進(jìn)展HCC患者，CP評(píng)分≤B7N=4118例患者治療至2年（48doses）現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三安全性及療效結(jié)果AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.最佳總體反應(yīng)未感染患者

(n=20)感染HBV/HCV患者

(n=19)Total

(N=39)CR(n)202PR(n)167SD(n)12618PD(n)5712所有等級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為71%（3/4級(jí)發(fā)生率17%）。發(fā)生率≥5%的3/4級(jí)不良反應(yīng)包括AST升高（12%），ALT升高（10%），脂酶升高（5%）39例患者具有可評(píng)價(jià)的療效：6個(gè)月OS為72%39現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究結(jié)論不同劑量水平Nivolumab在HCC患者中帶來(lái)持續(xù)緩解獲益，不良反應(yīng)發(fā)生情況在可管理范圍內(nèi)6個(gè)月OS結(jié)果良好（72%）AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstrLBA101.40現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺癌的療效和安全性SafetyandantitumoractivityofchimericantigenreceptormodifiedTcellsinpatientswithchemotherapyrefractorymetastaticpancreaticcancer.GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3007.41現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：安全性、生產(chǎn)可行性次要終點(diǎn)：臨床和免疫反應(yīng)CAR-T輸注3次/周，共3周化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺導(dǎo)管腺癌患者（ECOG0-1，足夠器官功能）N=10GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3007.CAR-T：自體T細(xì)胞體外轉(zhuǎn)錄mRNA，瞬時(shí)表達(dá)間皮素-特異的CAR，包含CD3-zeta和4-1BB共刺激域現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三安全性及療效結(jié)果納入研究的10例患者中，6例完成治療。退出原因：2例治療前疾病進(jìn)展，1例因CAR-T生產(chǎn)失敗，1例血漿分離失敗53of54（98%）計(jì)劃的CAR-T輸注未發(fā)生劑量限制性毒性輸注耐受良好，未發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征、心包炎或腹膜炎6例患者中2例獲得疾病穩(wěn)定（byRECIST1.1），1例患者療程結(jié)束后＞4個(gè)月維持疾病控制研究結(jié)論：間皮素重定向的CAR-T療法在胰腺導(dǎo)管腺癌患者中耐受良好，并展示出抗腫瘤效果的初步證據(jù)GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3007.43現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三基于腫瘤和免疫細(xì)胞PD-L1的表達(dá)情況的NSCLC分子、免疫和組織學(xué)特征及其對(duì)anti-PD-L1抗體MPDL3280A反應(yīng)性的關(guān)系Molecular,immuneandhistopathologicalcharacterizationofNSCLCbasedonPDL1expressionontumorandimmunecellsandassociationwithresponsetotheanti-PDL1antibodyMPDL3280AScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3015.44現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)對(duì)樣本腫瘤細(xì)胞（TC）和腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（IC）的PD-L1表達(dá)情況進(jìn)行測(cè)定NSCLC組織樣本，來(lái)自MPDL3280A研究（N=498）或非研究隊(duì)列（N=706）按PD-L1表達(dá)增加情況進(jìn)行TC0-3和IC0-3的評(píng)分，對(duì)亞組樣本進(jìn)行組織學(xué)、基因表達(dá)特征研究ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3015.現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三TC3或IC3，TC2/3或IC2/3，以及TC1/2/3或IC1/2/3腫瘤在NSCLC中的比例分別≈20%，≈40%和≈65%TC0和IC0（≈35%）顯示出極少或無(wú)免疫浸潤(rùn)或激活特征觀察到TC中PD-L1啟動(dòng)子甲基化程度和PD-L1表達(dá)水平反向相關(guān)，提示PD-L1可能受TC中表觀遺傳學(xué)事件影響研究結(jié)果ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3015.TC3腫瘤IC3腫瘤重疊＜1%低頻率免疫浸潤(rùn)，若有則主要位于周圍基質(zhì)。微環(huán)境結(jié)締組織增生和硬化高頻率的腫瘤、基質(zhì)及表面內(nèi)免疫浸潤(rùn)，更多的B細(xì)胞和NK細(xì)胞46現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究結(jié)論以前未認(rèn)識(shí)到NSCLC可以被分為具有不同分子和組織學(xué)特征的亞類，并對(duì)靶向PD-L1療法的敏感性有區(qū)別PD-L1在TCs或Ics中的表達(dá)可能導(dǎo)致對(duì)MPDL3280A敏感，但其免疫背景和反應(yīng)可能有所區(qū)別ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3015.47現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三黑色素瘤患者對(duì)CTLA4抑制療法臨床反應(yīng)的基線血清預(yù)測(cè)因子BaselineserumpredictorsofclinicalresponsetoCTLA4inhibitortherapyinmelanomapatientsKrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3025.48現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)對(duì)樣本進(jìn)行440種蛋白的分析，平臺(tái)：RayBioQuantibody轉(zhuǎn)移黑色素瘤者，Ipilimumab

治療前收集基線血清樣本選擇5例Ipilimumab反應(yīng)患者和5例無(wú)反應(yīng)患者的樣本選擇具有顯著差異的蛋白KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3025.在另一個(gè)患者隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證（N=15）現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三440種蛋白中，29種在反應(yīng)患者和無(wú)反應(yīng)患者中表達(dá)有顯著差異。其中7種在反應(yīng)患者中上調(diào)，22種下調(diào)具有最顯著的表達(dá)差異的蛋白（proteinB）在5例反應(yīng)患者中均檢測(cè)不到，而在5例無(wú)反應(yīng)患者中的4例中檢測(cè)到表達(dá)FCgRIIBC在反應(yīng)患者和無(wú)反應(yīng)患者中的表達(dá)有差異；VEGF-A無(wú)差異研究結(jié)果：蛋白表達(dá)差異KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeeting

abstr3025.50現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期三研究結(jié)果：結(jié)果驗(yàn)證驗(yàn)證隊(duì)列(原10例患者+新增15例患者=25)中，使用了不同的ELSA和抗體FCgRIIBC和VEGF-A得到了可重復(fù)的結(jié)果；但proteinB用另一種ELISA/抗體得到的結(jié)果不一致，可能與不同的試驗(yàn)系統(tǒng)結(jié)合的抗原表位不同有關(guān)VEGF-AProtein

B反應(yīng)患者和無(wú)反應(yīng)患者反應(yīng)患者和無(wú)反應(yīng)患