醫(yī)學免疫學(第八)特異性免疫應答的特點

目的要求掌握：特異性免疫應答三大特點；免疫耐受的概念及意義。熟悉：免疫記憶的概念；誘導免疫耐受形成的條件及機制。了解：BCR多樣性產(chǎn)生機制及特點；TC和BC免疫記憶的細胞學基礎?，F(xiàn)在是1頁\一共有59頁\編輯于星期二*免疫應答的特異性*免疫應答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容現(xiàn)在是2頁\一共有59頁\編輯于星期二現(xiàn)在是3頁\一共有59頁\編輯于星期二*BCR、TCR基因結構*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制免疫應答的特異性現(xiàn)在是4頁\一共有59頁\編輯于星期二

組成TCR和BCR的每條肽鏈均由可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)（C區(qū)）組成，分別由分布于不同染色體的多個不連續(xù)基因片段所編碼。*BCR胚系基因結構及其多樣性*TCR基因結構及其多樣性BCR、TCR基因結構現(xiàn)在是5頁\一共有59頁\編輯于星期二現(xiàn)在是6頁\一共有59頁\編輯于星期二（30）（50）現(xiàn)在是7頁\一共有59頁\編輯于星期二肽鏈染色體定位基因片段及排列

l22號長臂V30-(J-C)7

k2號短臂V50-J5-CH14號長臂V65-D30-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)

上述基因的隨機排列組合，使Ig的數(shù)目達1011以上。BCR基因結構及其多樣性現(xiàn)在是8頁\一共有59頁\編輯于星期二10010022現(xiàn)在是9頁\一共有59頁\編輯于星期二現(xiàn)在是10頁\一共有59頁\編輯于星期二TCR基因結構及其多樣性肽鏈染色體定位基因片段及排列

a14號長臂V100-J100-C

b7號長臂V57-(D-J7-C)2

g7號短臂V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2

d14號長臂V5-D2-J6-C上述基因的隨機排列組合，使TCR的數(shù)目達10151018現(xiàn)在是11頁\一共有59頁\編輯于星期二*BCR、TCR基因結構*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制免疫應答的特異性現(xiàn)在是12頁\一共有59頁\編輯于星期二免疫球蛋白基因重排現(xiàn)在是13頁\一共有59頁\編輯于星期二

V/D/J/C基因群中各選擇一個片段，組成單個Ig或TCR的編碼基因，再轉(zhuǎn)錄翻譯成功能性Ig。BCR基因重排：胚系B細胞VH基因(D-J

V-DJ)重排

輕鏈基因(V/J)重排（先是k，重組失敗，l基因重排）

轉(zhuǎn)錄為初始RNA

RNA剪接

VDJ或VJ基因與C基因連接，形成mRNA

翻譯為重鏈和輕鏈

以二硫鍵組合成Ig（一）BCR基因重排現(xiàn)在是14頁\一共有59頁\編輯于星期二RearrangedTcR1°transcriptSplicedTcRmRNAL&Vx52D1JC1D2JC2GermlineTcRTcRbgenerearrangementSOMATICRECOMBINATIOND-JJoiningV-DJjoiningC-VDJjoining現(xiàn)在是15頁\一共有59頁\編輯于星期二a（g）鏈是V/J基因重排，b（d）鏈基因V/D/J(/Cb)重排；C基因編碼TCR的C區(qū)、胞外區(qū)和跨膜區(qū)重排順序：在胸腺內(nèi)的前T細胞TCRb鏈的D-J連接DJ-Vb連接a鏈的V/J重排各自與C片段連接功能性TCRa、b基因轉(zhuǎn)錄翻譯合成a、b鏈隨機組合產(chǎn)生多樣性TCRab（二）TCR基因重排現(xiàn)在是16頁\一共有59頁\編輯于星期二*BCR、TCR基因結構*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制免疫應答的特異性現(xiàn)在是17頁\一共有59頁\編輯于星期二

*組合多樣性*連接多樣性*體細胞高頻突變（B細胞）

三、BCR、TCR多樣性的機制現(xiàn)在是18頁\一共有59頁\編輯于星期二

（一）BCR多樣性產(chǎn)生的機制：1.組合多樣性：V/D/J/的組合及輕重鏈的組合肽鏈組合多樣性連接多樣性VHVH65xDH30xJH6=11700

VkVk50xJk5=250

Vl

Vl30xJl4=120L250+120=370H+L2.5x1083x107總計1014現(xiàn)在是19頁\一共有59頁\編輯于星期二2.連接多樣性：發(fā)生于胚系基因CDR3區(qū)位于V/J或V/D/J片段連接處，兩個片段之間的連接點不同或丟失或插入數(shù)個核苷酸及倒轉(zhuǎn)。3.體細胞高突變造成的多樣性：成熟B細胞在受到抗原刺激后，在生發(fā)中心發(fā)生體細胞高突變，多發(fā)生在Ig的CDR區(qū)，若干核苷酸替換突變，利于提高抗體與抗原的親和力?，F(xiàn)在是20頁\一共有59頁\編輯于星期二Germinalcenterreaction現(xiàn)在是21頁\一共有59頁\編輯于星期二（二）TCR多樣性產(chǎn)生的機制組合造成的多樣性：TCRV與J基因片段多于BCR，如發(fā)生V/D/J無效重排后，還可再行重排，從而增加了有效重排的機會；連接造成的多樣性：N區(qū)插入多于BCR，a鏈V-J片段、b鏈V-D、D-J之間都有N插入;而BCR則只有重鏈才有N插入；沒有體細胞高頻突變。現(xiàn)在是22頁\一共有59頁\編輯于星期二多樣性機制abgd

V7052107D0202J611322組合多樣性4.3x1031.4x1032028N序列插入5.5x1033.0x1075.5x1031.6x1011V區(qū)基因數(shù)5.8x1066x102連接多樣性2x10111013總計10181015TCR多樣性產(chǎn)生機制現(xiàn)在是23頁\一共有59頁\編輯于星期二*免疫應答的特異性*免疫應答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容現(xiàn)在是24頁\一共有59頁\編輯于星期二免疫應答的記憶性

概念：機體對抗原產(chǎn)生初次應答后，所接受的活化信息及產(chǎn)生的效應信息可存留于免疫系統(tǒng)，當再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應答。免疫記憶的物質(zhì)基礎：記憶T/B細胞，親和力增強的特異性TCR與BCR，增強的抗原提呈能力等。再次免疫應答僅由記憶淋巴細胞介導。生物學意義：對機體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預防接種的免疫學基礎?，F(xiàn)在是25頁\一共有59頁\編輯于星期二記憶T細胞的產(chǎn)生現(xiàn)在是26頁\一共有59頁\編輯于星期二現(xiàn)在是27頁\一共有59頁\編輯于星期二

T記憶細胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原濃度較低；Tm對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；Tm分泌的CK更多，且對CK更敏感；

Tn壽命短，Tm壽命長,表達更多的bcl-2，CK(IL-15)維持其生存；記憶CD8+T細胞的維持無需CD4+T細胞輔助?，F(xiàn)在是28頁\一共有59頁\編輯于星期二B記憶細胞特征Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；產(chǎn)生抗體的量及其親和力增高；抗體類型轉(zhuǎn)換，Bm表達膜IgG、IgA、IgE;抗原遞呈能力增強：Bm表達MHCII類分子較Bn高，BCR親和力；FDC表面捕獲的IC是維持B細胞記憶的重要分子基礎?，F(xiàn)在是29頁\一共有59頁\編輯于星期二*免疫應答的特異性*免疫應答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容現(xiàn)在是30頁\一共有59頁\編輯于星期二*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性現(xiàn)在是31頁\一共有59頁\編輯于星期二現(xiàn)在是32頁\一共有59頁\編輯于星期二Medawar胚胎誘導耐受實驗(1953年)現(xiàn)在是33頁\一共有59頁\編輯于星期二現(xiàn)在是34頁\一共有59頁\編輯于星期二免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定條件下，機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產(chǎn)生的對該抗原的特異性弱應答或無應答狀態(tài)。

*免疫抑制：無抗原特異性，對所有抗原均呈無應答或低應答。現(xiàn)在是35頁\一共有59頁\編輯于星期二免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反應+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應答免疫負應答現(xiàn)在是36頁\一共有59頁\編輯于星期二免疫正應答和免疫耐受的異同免疫正應答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應強無或弱效應排斥異己保護自身

現(xiàn)在是37頁\一共有59頁\編輯于星期二*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性現(xiàn)在是38頁\一共有59頁\編輯于星期二（一）抗原方面1.抗原的性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體、免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量TI抗原：高劑量B細胞耐受TD抗原：高劑量T、B細胞耐受（高帶耐受）低劑量T細胞耐受（低帶耐受）現(xiàn)在是39頁\一共有59頁\編輯于星期二現(xiàn)在是40頁\一共有59頁\編輯于星期二T細胞耐受與B細胞耐受的主要區(qū)別T細胞耐受B細胞耐受耐受原TD抗原TD、TI抗原抗原劑量高或低高誘導時間較短(24h)較長(1-2周)持續(xù)時間較長(數(shù)月)較短(數(shù)周)耐受的形成較易較難耐受的完全性多為完全耐受多為部分耐受現(xiàn)在是41頁\一共有59頁\編輯于星期二（一）抗原方面3.抗原免疫途徑

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐劑等現(xiàn)在是42頁\一共有59頁\編輯于星期二（二）機體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）

胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受?，F(xiàn)在是43頁\一共有59頁\編輯于星期二*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性現(xiàn)在是44頁\一共有59頁\編輯于星期二*中樞性免疫耐受胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B細胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的機制現(xiàn)在是45頁\一共有59頁\編輯于星期二Centralandperipheraltolerance現(xiàn)在是46頁\一共有59頁\編輯于星期二胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細胞克隆即被清除或被“禁閉”，機體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產(chǎn)生應答。中樞免疫耐受：克隆清除學說（clonaldeletiontheory）現(xiàn)在是47頁\一共有59頁\編輯于星期二中樞免疫耐受克隆清除機制（陰性選擇）自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除?，F(xiàn)在是48頁\一共有59頁\編輯于星期二現(xiàn)在是49頁\一共有59頁\編輯于星期