代謝抑制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動建議

代謝抑制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動建議

加快包裝系統(tǒng)產(chǎn)品升級，開發(fā)應用安全性高、質(zhì)量性能好的新型材料，逐步淘汰質(zhì)量安全風險大的品種，重點加快注射劑包裝由低硼硅玻璃瓶向中性硼硅玻璃瓶轉(zhuǎn)換，發(fā)展注射器、輸液袋、血袋等產(chǎn)品使用的環(huán)烯烴聚合物、苯乙烯類熱塑性彈性體等新型材料，易潮可氧化藥品用的高阻隔材料，提高醫(yī)藥級聚丙烯、聚乙烯和鹵化丁基橡膠的質(zhì)量水平。開發(fā)新型包裝系統(tǒng)及給藥裝置，提供特定功能，滿足制劑技術(shù)要求，提高患者依從性，保障用藥安全，重點發(fā)展氣霧劑和粉霧劑專用給藥裝置，自我給藥注射器、預灌封注射器、自動混藥裝置等新型注射器，多室袋和具備去除不溶性微粒功能的輸液包裝，帶有記憶功能、質(zhì)量監(jiān)控功能的智能化包裝系統(tǒng)，家庭常用藥的兒童安全包裝和老年友好包裝等。以廠房集約化、生產(chǎn)潔凈化、廢物資源化、能源低碳化為目標，打造一批低排放綠色工廠。積極試點醫(yī)藥工業(yè)園區(qū)清潔生產(chǎn)，建設高標準園區(qū)，實現(xiàn)上下游配套、公用系統(tǒng)共享、資源綜合利用和污染物集中治理，在控制揮發(fā)性有機物（VOCs）排放和治理廢水等方面持續(xù)穩(wěn)定達到國家、地方標準或控制要求。EGFR抑制劑市場分析表皮生長因子受體（EGFR）屬于酪氨酸激酶受體家族，是細胞調(diào)控最重要的生物學信號之一。EGFR系列由四種跨膜受體組成，包括EGFR（HER1/erbB1）、HER2（erbB-2/neu）、HER3（erbB-3）和HER4（erbB-4）。七種遺傳上不同的配體EGF、轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）、肝素結(jié)合EGF、雙調(diào)蛋白、β細胞蛋白、上皮調(diào)節(jié)蛋白和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白G2β已被證明能夠與EGFR結(jié)合。EGFR信號通路在調(diào)節(jié)細胞增殖、存活和分化中起關(guān)鍵作用。EGFR可以介導的信號轉(zhuǎn)導通路有很多，其中Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路和PI3K/Akt/mTOR通路在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。EGFR在多種器官中均有表達，其異常表達與多種癌癥有關(guān)。EGFR-TKI作用機制主要是通過競爭性地與酪氨酸激酶（TK）ATP結(jié)合位點結(jié)合，從而抑制ATP與TK的結(jié)合，抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導，抑制腫瘤細胞的增殖，實現(xiàn)靶向治療。目前市場上已有三代EGFR-TKI，主要針對EGFR敏感突變（即EGFR19號外顯子缺失或21號外顯子L858R突變）以及EGFRT790M耐藥突變的非小細胞肺癌（NSCLC）有效。第一代EGFR-TKI與過表達或過度活化的EGFR上的ATP結(jié)合位點可逆地結(jié)合，抑制EGFR磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的增殖。第一代EGFR-TKI在有效性和安全性上優(yōu)于化療藥物，成為EGFR基因敏感突變的非小細胞肺癌的一線用藥。第二代EGFR-TKI可實現(xiàn)對EGFR的不可逆抑制，因此相比一代藥物，臨床治療中顯示出對腫瘤更強的抑制作用，但由于對野生型缺乏選擇性，也帶來更大的副作用。第三代EGFR-TKI可與EGFR不可逆地結(jié)合，其既能靶向EGFR基因敏感突變，也能解決第一代EGFR-TKI產(chǎn)生的T790M突變的耐藥問題。同時，第三代EGFR-TKI具有更好的選擇性，對野生型EGFR蛋白作用弱，因此皮疹、腹瀉等藥物副作用更小。此外，第三代EGFR-TKI對于CNS轉(zhuǎn)移有一定的效果。盡管EGFR-TKI在以上EGFR敏感突變及EGFRT790M耐藥突變領域已具有顯著的治療地位，但對于EGFR20外顯子插入突變類型的腫瘤患者，目前國內(nèi)尚無已批準的靶向藥，EGFR-TKI對其治療效果均不明顯，該領域仍然存在未被滿足的治療需求。從2017年到2021年，中國EGFR-TKI市場總額從31億元增加到130億元，年復合增長率為43．1%。未來，中國EGFR-TKI市場將繼續(xù)保持快速增長。預計到2025年和2030年，中國EGFR-TKI市場總額將分別達到285億元和522億元，2021年-2025年的年復合增長率為21．7%，2025年-2030年的年復合增長率為12．9%。拓展新領域發(fā)展新業(yè)態(tài)大力推動互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)藥，發(fā)展智慧醫(yī)療產(chǎn)品。開發(fā)應用具備云服務和人工智能功能的移動醫(yī)療產(chǎn)品、可穿戴設備，各種類型的基于移動互聯(lián)網(wǎng)的健康管理軟件（APP），可實現(xiàn)遠程監(jiān)護、咨詢的遠程醫(yī)療系統(tǒng)。加強對健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)的開發(fā)和利用，發(fā)展電子健康檔案、電子病歷、電子處方等數(shù)據(jù)庫，實現(xiàn)數(shù)據(jù)資源互聯(lián)互通和共享，指導疾病診治、藥物評價和新藥開發(fā)，發(fā)展基于大數(shù)據(jù)的醫(yī)療決策支持系統(tǒng)。推動家用、養(yǎng)老、康復醫(yī)療器械的開發(fā)和應用，適應人口老齡化的需要。發(fā)展大健康產(chǎn)品，支持醫(yī)藥企業(yè)向功能食品、特殊醫(yī)學用途配方食品、化妝品以及保健、預防、治未病等領域延伸。支持基因測序、腫瘤免疫治療、干細胞治療、藥物伴隨診斷等新型醫(yī)學技術(shù)發(fā)展，完善行業(yè)準入政策，加強臨床應用管理，促進各項技術(shù)適應臨床需求，緊跟國際發(fā)展步伐。推動生產(chǎn)性服務業(yè)和服務型制造發(fā)展。大力發(fā)展合同生產(chǎn)、合同研發(fā)、醫(yī)藥電子商務、生物技術(shù)服務、醫(yī)療器械第三方維護保養(yǎng)等新型生產(chǎn)性服務業(yè)，促進分工進一步專業(yè)化，提高效率和降低成本。圍繞生物技術(shù)藥物和化藥制劑，鼓勵建設若干個從事合同生產(chǎn)為主的高標準藥品生產(chǎn)基地。鼓勵醫(yī)療器械、制藥設備企業(yè)開展產(chǎn)品延伸服務，從提供產(chǎn)品向提供整體解決方案轉(zhuǎn)變，建設第三方檢驗中心、影像中心、透析中心和病理中心等。代謝疾病藥物市場概覽代謝是指食物在人體消化系統(tǒng)中分解為更基本的成分，如蛋白質(zhì)、碳水化合物（糖）和脂肪等。當這些生理機制出現(xiàn)問題的時候就會產(chǎn)生代謝疾病。代謝疾病既可以是遺傳的，稱為遺傳性代謝缺陷，也可以后天獲得。代謝疾病有多種類型，其中最常見的包括糖尿病、痛風、非酒精性脂肪性肝炎等。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化以及生活方式的改變，國內(nèi)糖尿病、高尿酸血癥及痛風等代謝疾病患者人數(shù)不斷上升并呈現(xiàn)出年輕化趨勢，將進一步加重醫(yī)療費用負擔。中國代謝藥物市場銷售近年來一直呈現(xiàn)平穩(wěn)增長趨勢，2021年市場規(guī)模達到967億元，在過去5年的復合年增長率達到7．3%。藥物研發(fā)的進展使得中國代謝藥物市場未來幾年也處于上升態(tài)勢。預計中國代謝藥物市場在2025年將會達到1，439億元，到2030年達到2，304億元。自身免疫抑制劑市場分析熱休克蛋白（HeatShockProteins，HSPs）是生物體在應激狀態(tài)（病毒感染、缺氧、DNA損傷、高溫、癌細胞等）下誘導合成一組高度保守的蛋白，故又稱為應激蛋白，廣泛存在于真核及原核生物中。根據(jù)同源程度及分子量大小，熱休克蛋白可分為HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP等幾個家族，它們具有廣泛的生物學功能，在細胞生長、發(fā)育、分化、基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成、折疊、運輸、分解、細胞骨架功能等多方面發(fā)揮重要作用。HSP90單體主要由三個保守的結(jié)構(gòu)域組成：N端結(jié)構(gòu)域（N-terminaldomain，NTD），能夠結(jié)合ATP或與輔助分子伴侶相互作用，緊連著富含電荷的可變長度連接區(qū)域；中間結(jié)構(gòu)域（Middledomain，MD），含有客戶蛋白和輔助分子伴侶結(jié)合位點；C端結(jié)構(gòu)域（C-terminaldomain，CTD），其二聚化結(jié)構(gòu)域具有保守的五肽片段（MEEVD），能夠錨定包含三角四肽重復結(jié)構(gòu)域（Tetratricopeptiderepeatdomain，TPR）的輔助分子伴侶。NTD已成為HSP90抑制劑的主要作用靶點，通過與HSP90NTD的ATP結(jié)合位點競爭性結(jié)合，發(fā)揮HSP90活性抑制作用。截至2022年6月30日，國內(nèi)外尚未有HSP90抑制劑獲批，BEBT-305是全球唯一針對銀屑病治療的處于臨床研究階段HSP90抑制劑。腫瘤抑制劑市場分析（一）PI3K/HDAC雙靶向抑制劑市場分析1、PI3K/HDAC雙靶向抑制劑作用機制介紹PI3K（Thephosphatidylinositol3-kinase）是一類高度保守的酶家族，是胞內(nèi)PI3K-Akt-mTOR信號通路的重要組成部分。PI3K-Akt-mTOR信號通路中信號轉(zhuǎn)導的很多成員分子，都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過程中的關(guān)鍵藥物靶點。PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分為3類，其結(jié)構(gòu)與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個調(diào)節(jié)亞基和一個催化亞基組成。當接受來自酪氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)受體的信號后，PI3K的p85調(diào)節(jié)亞基到臨近質(zhì)膜的部位，p110亞基通過與p85亞基結(jié)合把底物PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3。PIP3可以和蛋白激酶B（PKB，Akt）的N端PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合。使Akt從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞膜上。在PDKI和PDK2的輔助下，分別使Akt蛋白上的蘇氨酸磷酸化位點（Thr308）和絲氨酸磷酸化位點（Ser473）磷酸化而使其激活。激活后的Akt通過直接和間接兩種途徑激活其底物雷帕霉素靶體蛋白（mTOR）。腫瘤抑制基因PTEN編碼的產(chǎn)物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，從而實現(xiàn)PI3K/Akt信號通路的負性調(diào)節(jié)，抑制細胞增殖和促進細胞凋亡。組蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylase，HDAC）是一類蛋白酶，對染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達調(diào)控發(fā)揮著重要的作用，組蛋白的乙?；疆惓Ｅc癌癥及免疫類疾病相關(guān)。組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。在細胞核內(nèi)，組蛋白乙酰化與組蛋白去乙?；^程處于動態(tài)平衡，并由組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（HAT）和組蛋白去乙?；福℉DAC）共同調(diào)控。由于腫瘤細胞PI3K激活常常伴隨Ras-MEK通道激活和PI3K下游致癌基因突變，而PI3K抑制又進一步引起腫瘤細胞多種補償通路激活，導致PI3K抑制劑療效受限。HDAC抑制多種腫瘤蛋白表達，穩(wěn)定P53和增高P21，HDAC抑制劑和PI3K抑制劑有協(xié)同抗腫瘤作用。在H460細胞系中，PI3K/HDAC抑制劑誘導P21蛋白，通過抑制PI3K途徑，從而劑量依賴性地減少AKT及其下游靶點（如4EBP-1）的磷酸化；通過抑制HDAC，從而抑制RAF-MEK-MAPK信號通路。在RPMI-8226多發(fā)性骨髓瘤細胞中，引起p-STAT3和p-SRC的減少。2000年至2017年期間，美國FDA批準了462個新分子實體（NMEs），其中包括86種具有多靶點的新藥，體現(xiàn)了多藥理學（polypharmacology）的重要性。2020年-2021年國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）共批準了65種化學新藥，其中，多靶點抑制劑14個，占比約為22%38。多靶點藥物有兩種類型，第一種類型原型（prototype）化合物本身對多個靶點具有抑制作用，不是人為設計的多靶點藥物，第二種類型是針對特定的靶點人為設計的多靶點藥物。第一種類型見于很多抗腫瘤藥物，如VEGFR類抑制劑能夠抑制腫瘤生成，同時還能抑制血管形成和過多的生長信號，以達到腫瘤消減，如索拉非尼抑制VEGFR2-3、PDGFR、c-Kit、BRAF，卡博替尼抑制MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3、AXL、NTRK和ROS1，樂伐替尼抑制FLT1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。第二種類型是針對特定的靶點人為設計的多靶點藥物。近年來有很多雙靶點或多靶點抗體藥物獲批，如CD3/CD19雙抗和PD-1/CTLA雙抗治療腫瘤。雙靶點GLP-1/GIP激動劑多肽藥物替西泊肽治療糖尿病和肥胖癥獲得成功。人為設計的化學藥雙靶點或多靶點藥物成功例子很少，原因是具有兩個藥能基團的同一分子需同時與兩個結(jié)構(gòu)完全不同的靶點蛋白進行分子對接并具有活性的難度非常大。治療成人精神分裂癥新藥卡利拉嗪是多巴胺D3/D2和5-羥色胺（5-HT）1A受體部分激動劑，是多靶點小分子化學藥的一個成功例子。截至目前，尚未有人為設計的同時抑制兩個具有協(xié)同作用靶點的小分子靶向抗腫瘤藥獲批。2、PI3K抑制劑和HDAC抑制劑情況截至2022年6月30日，國內(nèi)外尚未有PI3K/HDAC抑制劑獲批準。目前國內(nèi)已批準的PI3K抑制劑僅有石藥集團引進的度維利塞膠囊（Duvelisib），于2022年3月獲批用于治療以往至少經(jīng)過兩次系統(tǒng)性治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。西達本胺是國內(nèi)唯一獲批的HDAC抑制劑，也是全球首個獲批用于實體瘤的HDAC抑制劑，于2014年和2019年分別獲批用于既往至少接受過一次全身化療的復發(fā)或者難治的外周T細胞淋巴瘤和聯(lián)合芳香酶抑制劑用于治療HR+/HER2-、絕經(jīng)后、經(jīng)內(nèi)分泌治療復發(fā)或進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。3、在研PI3K抑制劑和HDAC抑制劑情況針對復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤適應癥，國內(nèi)在研的處于臨床研究階段的PI3K抑制劑或HDAC抑制劑僅有徐諾藥業(yè)的艾貝司他（一種HDAC抑制劑）和百濟神州的BGB-10188（一種PI3K抑制劑）。國內(nèi)PI3K或HDAC抑制劑在復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤適應癥的在研產(chǎn)品情況靶點企業(yè)藥物名稱中國最高研發(fā)狀態(tài)血液腫瘤適應癥。（二）腫瘤抑制劑血液腫瘤疾病市場血液系統(tǒng)惡性腫瘤（HematologicalMaligcies），又稱血液腫瘤，包括各種類型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等，是一種以骨髓及髓外造血器官正常細胞惡變成大量腫瘤細胞為特征，可侵襲及轉(zhuǎn)移至全身，進而導致患者死亡，嚴重威脅人類健康的惡性血液病。淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴結(jié)和淋巴組織，其發(fā)生大多與免疫應答過程中淋巴細胞增殖分化產(chǎn)生的某種免疫細胞惡變有關(guān)，是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。按組織病理學改變，淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（HodgkinLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-HodgkinLymphoma，NHL）兩大類。非霍奇金淋巴瘤是B細胞或T細胞發(fā)生的一組常見的、高度異質(zhì)性的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，屬于淋巴瘤分型中的主要類別，占比達90%，其中B細胞NHL占比70%以上。根據(jù)疾病特點可大致分為惰性和侵襲性。惰性淋巴瘤特點是生存期長，對很多治療反應迅速，標準治療難以治愈等。侵襲性淋巴瘤特點是不經(jīng)治療進展迅速，標準化療治愈率高等。非霍奇金淋巴瘤有多種亞型，分型鑒別的依據(jù)包括它們的表型、表面蛋白與基因特性等等，不同年齡階段的臨床表現(xiàn)、生物學特點和生存結(jié)局均存在較大差異。目前，彌漫大B細胞淋巴瘤的診療路徑，一線治療以R-CHOP方案為核心。對于DLBCL而言，大約15%的患者對于R-CHOP治療方案是原發(fā)耐藥的。外周T細胞淋巴瘤（PTCL）侵襲性強、預后較差，國際上目前尚缺乏標準的治療方案。目前國內(nèi)獲批的單藥治療藥物為HDAC抑制劑西達本胺。目前濾泡性淋巴瘤的治療方案主要參考海外（NCCN）標準。免疫治療聯(lián)合化療是目前國內(nèi)外最常選用的治療模式。慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，在治療藥物方面，傳統(tǒng)免疫化療存在對復發(fā)難治患者療效相對較差等問題。隨著如伊布替尼等靶點新藥的出現(xiàn)，在豐富治療手段同時，亦提升治療效果。目前，伊布替尼已成為慢性淋巴白血病中的1級推薦方案。中國NHL新發(fā)病人數(shù)預計于2025年和2030年分別達到10．5萬人和11．7萬人。在中國，彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、濾泡性淋巴瘤（FL）和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞白血?。–LL/SLL）是所有NHL中最常見的亞型。2021年，中國DLBCL患病人數(shù)為22．2萬人，占NHL患病人數(shù)的41．0%，占比最高，且預期2030年將達到29．9萬人；2021年中國MZL患病人數(shù)為4．3萬人，占NHL患病人數(shù)的7．9%，預期2030年將達到5．8萬人；2021年中國FL患病人數(shù)為3．3萬人，占NHL患病人數(shù)的6．1%，預期2030年將達到4．5萬人；2021年中國CLL/SLL患病人數(shù)為2．5萬人，占NHL患病人數(shù)的4．6%，預期2030年將達到3．4萬人。2021年，NHL中以上4種最常見亞型的患病人數(shù)占中國NHL患病人數(shù)的59．7%。中國淋巴瘤的市場規(guī)模在2021年達到142億元，預計將在2025年達到370億元，在2030年達到605億元，2021年-2025年的年復合增長率為27．2%。創(chuàng)新藥市場概覽（一）中國醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入中國境內(nèi)醫(yī)藥市場的研發(fā)支出仍具有巨大的增長潛力。2021年，中國醫(yī)藥市場的醫(yī)藥研發(fā)總投入為2，057億元。而隨著國內(nèi)藥企對研發(fā)投入的持續(xù)增加，國內(nèi)多項利好政策的執(zhí)行，預計到2025年，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入將達到3，423億元，2021年至2025年的年復合增長率為13．6%，預計到2030年，將達到5，303億元，2025年至2030年的年復合增長率為9．2%。（二）醫(yī)藥市場拆分2020年，中國專利藥物市場略高于仿制藥市場規(guī)模，占中國醫(yī)藥市場的58．4%。雖然受疫情影響整體醫(yī)藥市場規(guī)模略有縮小，但由于創(chuàng)新藥物相關(guān)政策利好、醫(yī)療保險調(diào)整、研發(fā)支出增加等，創(chuàng)新藥市場的增長較快。隨著仿制藥一致性評價的持續(xù)推進，4+7帶量采購的落地，中國仿制藥市場格局正在逐步重塑，大批劣質(zhì)仿制藥將被淘汰，預期未來仿制藥市場增幅受影響放緩。預計到2025年中國專利藥物市場規(guī)模將達到15，522億元，并在2030年進一步增長至22，479億元。（三）創(chuàng)新藥市場政策分析2017年10月，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》被認為是未來較長時間內(nèi)指導醫(yī)療體系改革的重要指導文件，對創(chuàng)新藥物有重要意義。2020年1月，國家市場監(jiān)督管理局發(fā)布了修訂后的《藥品注冊管理辦法》，使國內(nèi)藥品注冊加快審評審批制度更趨完善。2020年1月，國家市場監(jiān)督管理局發(fā)布了修訂后的《藥品注冊管理辦法》，從而對藥品注冊行為進行規(guī)范，保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。其中，對新藥加速審批設立了不同的特殊審評通道，以助力國內(nèi)創(chuàng)新藥的發(fā)展。加強研發(fā)支撐支持建設臨床前藥效評價平臺，規(guī)范藥品醫(yī)療器械臨床試驗基地（GCP基地）的建設和管理，優(yōu)化國家級科技創(chuàng)新基地布局，統(tǒng)籌國家臨床醫(yī)學研究中心建設，提高臨床研究質(zhì)