心血管藥物Cardiovascular drugs的學習教案

心血管藥物Cardiovasculardrugs的學習教案第1頁/共132頁心血管藥物Cardiovasculardrugs第一節(jié)強心藥Cardiotonicagents第二節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第三節(jié)抗心率失常藥Antiarrhythmicdrugs第四節(jié)抗高血壓藥Antihypertensivedrugs第五節(jié)降血酯藥Antilipidemicdrugs

抗高脂蛋白血癥藥

Antihyperlipoproteinemicdrugs第2頁/共132頁強心藥Cardiotonicagents

正性肌力藥InotropicagentsI.強心苷類CardiacglycosidesII.非苷類強心藥第3頁/共132頁I.強心苷類Cardiacglycosides臨床常用強心苷類結構特征及構效關系作用機制代表藥物第4頁/共132頁1.臨床常用強心苷類－1洋地黃毒苷Digitoxin地高辛Digoxin第5頁/共132頁1.臨床常用強心苷類－2毛花苷CLanatosideC毒毛花苷KStrophanthinK第6頁/共132頁1.臨床常用強心苷類－3第7頁/共132頁2.結構特征及構效關系－11)由糖苷基與配糖基兩部分組成2)糖苷基部分①以1,4-糖苷鍵連接②糖基本身并無活性，失糖后，配糖基3-OH迅速轉(zhuǎn)為3-OH而失活第8頁/共132頁常見糖苷基第9頁/共132頁2.結構特征及構效關系－23)配糖基部分①甾核立體構象：順－反－順

第10頁/共132頁2.結構特征及構效關系－3②17位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán)卡烯內(nèi)酯Cardenolide蟾二烯羥酸內(nèi)酯Bufadienolide第11頁/共132頁2.結構特征及構效關系－417位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán)內(nèi)酯環(huán)變?yōu)?7位，則活性降低雙鍵被飽和，或內(nèi)酯環(huán)打開，活性均顯著降低或消失；,不飽和氰基取代，保留活性第12頁/共132頁2.結構特征及構效關系－5羥基取代通常3位有OH，與糖苷基連接，轉(zhuǎn)為構型則失活第13頁/共132頁2.結構特征及構效關系－5羥基取代通常14位有OH，若脫水成雙鍵（△8,14or△14,15）則失活。C14應保持sp3雜化在甾核的其它位置上引入OH第14頁/共132頁2.結構特征及構效關系－6角甲基通常10，13有兩個甲基，稱19-CH3和18-CH319-CH3氧化為19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化為19-COOH，則活性大大降低19-CH3脫除，活性大大降低第15頁/共132頁2.結構特征及構效關系－7⑤引入雙鍵△5,6和△16,17保留作用△8,9喪失強心作用第16頁/共132頁3.強心苷類作用機制抑制心肌細胞膜結合的Na+,K+-ATPase，使細胞內(nèi)Na+增多，K+減少，并進一步導致細胞內(nèi)Ca2+增加，使心肌收縮加強。強心苷類中毒引發(fā)心律紊亂，可用鉀鹽防止或緩解。第17頁/共132頁4.強心苷類代表藥物地高辛Digoxin第18頁/共132頁II.非苷類強心藥磷酸二酯酶抑制劑PDEIPhosphodiesteraseinhibitors1受體激動劑1-Adrenoceptoragonists鈣敏化藥Calciumsensitizers第19頁/共132頁1.磷酸二酯酶抑制劑類強心藥－1氨力農(nóng)Amrinone米力農(nóng)Milrinone依洛昔酮Enoximone匹洛昔酮Piroximone第20頁/共132頁1.磷酸二酯酶抑制劑類強心藥－2貝馬力農(nóng)Bemarinone維司力農(nóng)Vesnarinone第21頁/共132頁2.1受體激動劑類強心藥－1多巴胺Dopamine多巴酚丁胺Dobutamine口服無效第22頁/共132頁2.1受體激動劑類強心藥－2異波帕胺Ibopamine地諾帕明Denopamine口服有效第23頁/共132頁2.1受體激動劑類強心藥－3扎莫特羅Xamoterol普瑞特羅Prenalterol雙重作用選擇性1受體激動劑第24頁/共132頁3.鈣敏化劑類強心藥第25頁/共132頁心血管藥物Cardiovasculardrugs第一節(jié)強心藥Cardiotonicagents第二節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第三節(jié)抗心率失常藥Antiarrhythmicdrugs第四節(jié)抗高血壓藥

Antihypertensivedrugs第五節(jié)降血酯藥Antilipidemicdrugs第26頁/共132頁抗心絞痛藥Antianginaldrugs硝酸酯及亞硝酸酯類Nitratesandnitrites鈣拮抗劑Calciumantagonists-受體阻斷劑-Blockers（見抗腎上腺素藥物）第27頁/共132頁I.硝酸酯及亞硝酸酯類

Nitratesandnitrites發(fā)展作用比較作用機制代表藥物第28頁/共132頁1.硝酸酯及亞硝酸酯類的發(fā)展－1第29頁/共132頁1.硝酸酯及亞硝酸酯類的發(fā)展－2第30頁/共132頁1.硝酸酯及亞硝酸酯類的發(fā)展－3第31頁/共132頁2.硝酸酯及亞硝酸酯類作用比較藥物給藥方式起效時間min作用時間min亞硝酸異戊酯吸入0.51硝酸甘油舌下230丁四硝酯口服15360硝酸異山梨酯口服15560戊四硝酯口服205.560第32頁/共132頁3.NO舒張血管作用過程血管內(nèi)皮細胞合成并釋放血管內(nèi)皮舒張因子NO（EDRF）彌散血管平滑肌細胞NO激活鳥苷酸環(huán)化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激活第33頁/共132頁3.硝酸酯及亞硝酸酯類作用機制硝酸酯類硝酸酯受體（－SH）（血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞）NOSNO血管平滑肌松弛硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護劑可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH第34頁/共132頁4.硝酸酯及亞硝酸酯類代表藥物

硝酸異山梨酯Isosorbidedinitrate1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate爆炸性水解性常溫干燥穩(wěn)定，遇酸、堿、熱易水解第35頁/共132頁II.鈣拮抗劑Calciumantagonists作用與臨床應用結構類型第36頁/共132頁1.鈣拮抗劑的作用與臨床應用抗心絞痛抗心率失?？垢哐獕浩渌饔玫?7頁/共132頁2.鈣拮抗劑的結構類型二氫吡啶類Dihydropyridines,DHP芳烷基胺類Aralkylamines苯并硫氮雜卓類Benzothiazepines二苯基哌嗪類Diphenylpiperazines其它類第38頁/共132頁二氫吡啶類鈣拮抗劑－1第39頁/共132頁二氫吡啶類鈣拮抗劑－2藥名R1R2R3X硝苯地平NifedipineCH3CH3CH32'-NO2尼群地平NitrendipineC2H5CH3CH33'-NO2尼索地平NisoldipineCH3CH2CH(CH3)2CH32'-NO2尼魯?shù)仄絅iludipineCH2CH2OC3H7CH2CH2OC3H7CH33'-NO2第40頁/共132頁二氫吡啶類鈣拮抗劑－3藥名R1R2R3X尼卡地平NicardipineCH3CH33'-NO2尼莫地平NimodipineCH(CH3)2CH2CH2OCH3CH33'-NO2非洛地平FelodipineC2H5CH3CH32'-Cl,3'-Cl氨氯地平AmlodipineCH3C2H5CH2OCH2CH2NH22'-Cl第41頁/共132頁二氫吡啶類的構效關系－11,4-二氫吡啶環(huán)是必須結構。氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。二氫吡啶環(huán)上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基應為低級烷烴。3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團，且兩個酯基不同者優(yōu)于相同者。可容納較大基團。主要影響血管選擇性和作用時間。第42頁/共132頁二氫吡啶類的構效關系－24位主要影響作用強度，以取代苯基為宜，且苯環(huán)的鄰、間位吸電子基取代增強活性；對位取代則活性降低或消失。S構型體活性較強。苯環(huán)平面與二氫吡啶環(huán)平面的扭角越小，活性越強。第43頁/共132頁硝苯地平Nifedipine1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylester臨床用于預防和治療冠心病、心絞痛，抗高血壓，但不用于抗心律失常。第44頁/共132頁芳烷基胺類鈣拮抗劑－1第45頁/共132頁芳烷基胺類鈣拮抗劑－2第46頁/共132頁維拉帕米Verapamil5-[(3,4-Dimethoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrile

抗室上性心動過速等，抗心絞痛第47頁/共132頁第48頁/共132頁苯并硫氮雜卓類鈣拮抗劑抗各型心絞痛，首過效應明顯第49頁/共132頁地爾硫卓的體內(nèi)代謝脫O－甲基脫乙酰基脫N－甲基第50頁/共132頁二苯基哌嗪類鈣拮抗劑X=H，桂利嗪CinnarizineX=F，氟桂利嗪Flunarizine利多氟嗪Lidoflazine第51頁/共132頁其它類鈣拮抗劑－1第52頁/共132頁其它類鈣拮抗劑－2第53頁/共132頁心血管藥物Cardiovasculardrugs第一節(jié)強心藥Cardiotonicagents第二節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第三節(jié)抗心率失常藥Antiarrhythmicdrugs第四節(jié)抗高血壓藥Antihypertensivedrugs第五節(jié)降血酯藥Antilipidemicdrugs第54頁/共132頁抗心率失常藥

Antiarrhythmicdrugs作用分類發(fā)展構效關系第55頁/共132頁1.心肌細胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運零電位閾電位靜息電位動作電位細胞膜第56頁/共132頁2.抗心率失常藥的分類－1傳統(tǒng)分類I類：鈉通道阻滯劑，IA，IB，ICII類：-受體拮抗劑III類：延長動作電位時程藥物IV類：鈣拮抗劑第57頁/共132頁2.抗心率失常藥的分類－2按作用機制分類離子通道阻斷劑鈉通道阻斷劑鉀通道阻斷劑鈣拮抗劑-受體拮抗劑第58頁/共132頁3.鈉通道阻斷劑：IA類膜穩(wěn)定劑－1第59頁/共132頁Quinidine的體內(nèi)代謝第60頁/共132頁3.鈉通道阻斷劑：IA類－2第61頁/共132頁3.鈉通道阻斷劑：IA類－3第62頁/共132頁3.鈉通道阻斷劑：IA類－4第63頁/共132頁3.鈉通道阻斷劑：IB類提高顫動閾值－1R藥名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺TocainideOCH2CH(CH3)NH2美西律MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南RecainamNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因Methyllidocaine神經(jīng)細胞膜穩(wěn)定作用第64頁/共132頁3.鈉通道阻斷劑：IB類－2IB、IC類抗心律失常作用，擴張冠脈，解痙第65頁/共132頁3.鈉通道阻斷劑：IC類減慢傳導－1第66頁/共132頁3.鈉通道阻斷劑：IC類－2第67頁/共132頁3.鈉通道阻斷劑：IC類－3第68頁/共132頁4.鉀通道阻斷劑－1第69頁/共132頁4.鉀通道阻斷劑－2第70頁/共132頁4.鉀通道阻斷劑－3選擇性作用于心肌鉀離子通道，致心律失常副作用較小第71頁/共132頁5.離子通道阻斷劑類抗心率失常藥的構效關系芳香環(huán)或環(huán)系，插入膜磷酯的烷基鏈中。芳環(huán)上可帶有不同取代基，脂溶性越大，活性越強氨基（陽離子）與膜多肽的陰離子基結合。氮上取代基可相同，可不同X、Y為可形成氫鍵的極性取代基，與膜磷酯的極性端形成氫鍵立體化學對活性的影響，要具體分析第72頁/共132頁心血管藥物Cardiovasculardrugs第一節(jié)強心藥Cardiotonicagents第二節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第三節(jié)抗心率失常藥Antiarrhythmicdrugs第四節(jié)抗高血壓藥Antihypertensivedrugs第五節(jié)降血酯藥Antilipidemicdrugs第73頁/共132頁抗高血壓藥物的作用部位和機理緊張腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流量增加血管收縮腎素血管緊張素I血管緊張素II醛固酮增大血容積高血壓外周阻力增加第74頁/共132頁抗高血壓藥

Antihypertensivedrugs作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物影響RAS系統(tǒng)的藥物作用于離子通道的藥物利尿藥及其它藥物第75頁/共132頁I.作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥作用于神經(jīng)末梢的藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于毛細小動脈的藥物神經(jīng)節(jié)阻斷藥腎上腺素能受體拮抗劑第76頁/共132頁1.作用于神經(jīng)末梢的抗高血壓藥-1阻止囊泡再攝取第77頁/共132頁1.作用于神經(jīng)末梢的抗高血壓藥-2胍乙啶Guanethidine胍那佐啶Guanazodine進入囊泡置換去甲腎上腺素第78頁/共132頁利舍平Reserpine結構特點：六個不對稱碳原子，整個分子呈左旋性

15、16、20位的H都是順式，為型

17位的OCH3為型

16、18位的取代基是順式，為型

3-H差向異構后失效第79頁/共132頁利舍平Reserpine具有弱堿性，pKb=6.6，溶于醋酸易氧化變質(zhì)，先生成3,4-二去氫利舍平（黃綠色熒光），再生成3,4,5,6-四去氫利舍平（藍色熒光），進一步氧化則生成黃褐色的聚合物。宜避光避熱保存具酯類結構，酸堿可促其水解。堿性水解斷裂兩個酯基，生成利舍平酸，仍有活性具吲哚生物堿的呈色反應對輕中度的早期高血壓療效顯著，作用溫和持久。具中樞鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用第80頁/共132頁2.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥-1中樞受體激動劑因分子中有兩個相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑中常加入還原劑以增加穩(wěn)定性，同時應避光保存在堿性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌類而使溶液顏色逐漸變深，后者進一步聚合生成黑色聚合物與水合茚三酮反應，顯藍紫色屬中強度降壓藥甲基多巴Methyldopa第81頁/共132頁2.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥-2（中樞鎮(zhèn)靜）第82頁/共132頁3.作用于毛細小動脈的抗高血壓藥－1第83頁/共132頁3.作用于毛細小動脈的抗高血壓藥－2擴張腦血管第84頁/共132頁4.神經(jīng)節(jié)阻斷藥第85頁/共132頁5.腎上腺素能受體拮抗劑1-受體拮抗劑-受體拮抗劑第86頁/共132頁II.影響RAS系統(tǒng)的抗高血壓藥腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RASorRAAS第87頁/共132頁Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素IIAngiotensinII血管收縮血壓升高醛固酮Aldosterone血容量增加腎素Renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒緩激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血壓下降ACE血管舒張第88頁/共132頁II.影響RAS系統(tǒng)的抗高血壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI腎素抑制劑血管緊張素II受體拮抗劑第89頁/共132頁血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-1第90頁/共132頁血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-2第91頁/共132頁血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-3第92頁/共132頁血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-4第93頁/共132頁卡托普利Captopril分子中有兩個不對稱碳原子，呈左旋性，為SS構型不穩(wěn)定，見光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鑒別：與亞硝酸作用，生成亞硝酰硫醇酯，呈紅色用于高血壓和充血性心力衰竭副作用：皮疹，味覺消失，咳嗽第94頁/共132頁雷米普利Ramipril2S-[1[R*(R*)],2,3a,6a]]-1-[2-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylicacid第95頁/共132頁Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素IIAngiotensinII血管收縮血壓升高醛固酮Aldosterone血容量增加腎素Renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒緩激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血壓下降ACE血管舒張第96頁/共132頁II.影響RAS系統(tǒng)的抗高血壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI腎素抑制劑血管緊張素II受體拮抗劑第97頁/共132頁腎素抑制劑第98頁/共132頁血管緊張素II受體拮抗劑第99頁/共132頁血管緊張素II受體拮抗劑伊貝沙坦Irbesartan坎地沙坦Candesartan第100頁/共132頁血管緊張素II受體拮抗劑依普沙坦

Eprosartan替米沙坦Telmisartan第101頁/共132頁III.作用于離子通道的抗高血壓藥鈣拮抗劑鉀通道開放劑第102頁/共132頁鉀通道開放劑－1舒張血管平滑肌抗高血壓抗心絞痛對心肌缺血的保護作用治療外周血管阻塞性疾病抗哮喘對抗平滑肌過敏反應和治療肌疲勞尿頻、尿急

第103頁/共132頁鉀通道開放劑－2第104頁/共132頁鉀通道開放劑－3第105頁/共132頁心血管藥物Cardiovasculardrugs第一節(jié)強心藥Cardiotonicagents第二節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第三節(jié)抗心率失常藥Antiarrhythmicdrugs第四節(jié)抗高血壓藥Antihypertensivedrugs第五節(jié)降血酯藥Antilipidemicdrugs

抗高脂蛋白血癥藥

Antihyperlipoproteinemicdrugs第106頁/共132頁血漿脂蛋白Lipoprotein血脂包括：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷酯及游離脂肪酸結合成脂蛋白于血液中運轉(zhuǎn)脂蛋白分為五種：乳糜微粒CM極低密度脂蛋白VLDL中等密度脂蛋白IDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL第107頁/共132頁降血酯藥Antilipidemicdrugs分類及發(fā)展苯氧乙酸類及其構效關系煙酸類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類其它類第108頁/共132頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構效關系－1羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要條件脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一個烷基取代亦有活性第109頁/共132頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構效關系－2分子的芳基部分保證了親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈某些部分互補。增加苯基數(shù)目，活性有增強的趨勢第110頁/共132頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構效關系－3大部分有效藥物在苯環(huán)對位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基團置換，降脂活性并無改變。取代基也并非必須在對位。第111頁/共132頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構效關系－4芳環(huán)對位的其它取代基，特別是環(huán)烷基，能增強對乙酰輔酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游離脂肪酸的合成。第112頁/共132頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構效關系－5在氯貝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能顯著降低甘油三酯水平第113頁/共132頁苯氧乙酸類降血酯藥及其構效關系－6以硫取代芳基與羧酸之間的氧可以提高降血脂作用第114頁/共132頁煙酸類降血酯藥－11、環(huán)上取代物：第115頁/共132頁煙酸類降血酯藥－22、酯類前藥第116頁/共132頁煙酸類降血酯藥－33、煙酸類似物4、與苯氧乙酸類拼合物第117頁/共132頁羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

HMG-CoAreductaseinhibitors羥甲戊二酰輔酶A還原酶是體內(nèi)膽固醇生物合成的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥有一定的肝臟毒性第118頁/共132頁Acetyl-CoAAcet