急性腦梗死溶栓后出血管理

急性腦梗死溶栓后出血管理現(xiàn)在是1頁\一共有52頁\編輯于星期三2出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhageictransformation,HT）1986年，由Ott提出，指首次CT未發(fā)現(xiàn)而復(fù)查證實的腦梗死區(qū)內(nèi)出血出血性腦梗死（hemorrhageicinfarction,HI）1951年，由Fisher提出現(xiàn)在是2頁\一共有52頁\編輯于星期三提要溶栓后出血轉(zhuǎn)化的機制與分類溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險與預(yù)后溶栓后出血的治療措施標準化溶栓,降低出血風(fēng)險現(xiàn)在是3頁\一共有52頁\編輯于星期三溶栓后出血轉(zhuǎn)化的機制與分類溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險與預(yù)后溶栓后出血的治療措施標準化溶栓,降低出血風(fēng)險現(xiàn)在是4頁\一共有52頁\編輯于星期三出血性轉(zhuǎn)化的分類形態(tài)分類：滲出性出血（毛細血管型，多灶，瘀點）血腫形成（小動脈型，單個，團塊）癥狀性顱內(nèi)出血（sICH)無癥狀性顱內(nèi)出血(aSICH)二.癥狀分類現(xiàn)在是5頁\一共有52頁\編輯于星期三NINDS標準分類1出血性轉(zhuǎn)化頭顱CT見到的急性梗塞灶內(nèi)的(與急性神經(jīng)癥狀和體征相符的血管分布區(qū))點狀或邊界模糊的不同的低密度/高密度病灶2腦內(nèi)血腫一個典型的同質(zhì)的、邊界清楚的高密度病變伴大腦內(nèi)水腫或無水腫或占位效應(yīng)。

現(xiàn)在是6頁\一共有52頁\編輯于星期三ECASS試驗中出血轉(zhuǎn)化的分級LarrueV,etal.Stroke,2001,32:438-441分型出血形態(tài)占位效應(yīng)HII型梗塞區(qū)域的邊界處有小的瘀點樣出血無HIⅡ型在梗塞區(qū)域內(nèi)有聚集性的瘀點樣出血無PHI型不超過梗塞面積的30％的團塊樣出血輕度PHⅡ型超過面積的30％，較濃密的團塊樣出血顯著HI:出血性腦梗塞，PH：實質(zhì)性腦出血現(xiàn)在是7頁\一共有52頁\編輯于星期三PH**Type1PH**Type2HT*Type1HT*Type2研究顯示:僅PH2型與溶栓后24小時病情惡化和3月時死亡呈顯著相關(guān)現(xiàn)在是8頁\一共有52頁\編輯于星期三閉塞血管再通：栓子堵塞血管后，其遠端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向遠端移行后，血管通透性增加而引起血液的滲出。再灌注損傷：大面積梗塞的團塊效應(yīng)及其水腫，壓迫梗塞周圍的血管引起血液滯流，水腫減退后這些小血管發(fā)生再灌注，已發(fā)生壞死的小血管破裂致斑點狀、片狀滲血。側(cè)支循環(huán)建立：由于新建成的側(cè)支循環(huán)血管壁發(fā)育不健全，再通時受血液沖擊引起出血。溶栓后出性血轉(zhuǎn)化的機制現(xiàn)在是9頁\一共有52頁\編輯于星期三溶栓后出血轉(zhuǎn)化(HT)的機制與分類溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險與預(yù)后溶栓后出血的治療措施標準化溶栓,降低出血風(fēng)險現(xiàn)在是10頁\一共有52頁\編輯于星期三rt-PA治療組出現(xiàn)顱內(nèi)出血高于安慰劑組

（最初36h）TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.504030201000%6%2%3%癥狀性顱內(nèi)出血無癥狀性顱內(nèi)出血安慰劑(n=147)rt-PA?

(n=144)發(fā)生率(%)NINDS研究第一部分現(xiàn)在是11頁\一共有52頁\編輯于星期三rt-PA治療組死亡率與安慰劑相似HackeW,KasteM,FieschiC,etal.Randomiseddouble-blindplacebo-controlledtrialofthrombolytictherapywithintravenousalteplaseinacuteischaemicstroke(ECASSII).SecondEuropean-AustralasianAcuteStrokeStudyInvestigators.Lancet1998;352:1245-51.現(xiàn)在是12頁\一共有52頁\編輯于星期三癥狀性ICH(s-ICH)

致死ICH無癥狀性ICHICH總計J-ACTNINDS試驗(N=103)6(5.8%)1(1.0%)26(25.2%)32(31.1%)rt-PAplacebo(N=312)20(6.4%)9(2.9%)14(4.2%)34(10.6%)(N=312)2(0.6%)1(0.3%)9(2.6%)11(3.2%)J-ACT：治療36小時內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率MinematsuKetal.Presentedat5thWorldStrokeCongressJ-ACT：rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中日本臨床試驗現(xiàn)在是13頁\一共有52頁\編輯于星期三靜脈用rt-PA溶栓治療,sICH和3個月的死亡率都呈降低趨勢（溶栓治療后90d）研究項目時間窗（小時）癥狀性腦出血（sICH）死亡率（3個月）獨立生活率（3個月）NINDS310.9%17%47.2SITS-MOST37.3%11.3%54.8%ECASSI624.9%22.3%41.6%ECASSⅡ68.5%10%40.3%ATLANTIS3–56.9%17.3%34%ECASSⅢ3–4.52.4%7.7%52.4%2008年的ECASS

Ⅲ,sICH已經(jīng)降到2.4%現(xiàn)在是14頁\一共有52頁\編輯于星期三rt-PA治療后HT比例與安慰劑相似TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.24.3%19.6%12.2%15.2%安慰劑(n=386）rt-PA(n=407)發(fā)生率(%)梗死區(qū)域邊緣較小的點狀淤血50403020100梗死區(qū)域較大的點狀淤血,但無癥狀現(xiàn)在是15頁\一共有52頁\編輯于星期三Globaloutcome(mRS0–1,BarthelIndex95–100,NIHSS0–1)day90,adjustedoddsratiowith95%confidenceinterval,n=2775Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.薈萃分析顯示:愈早溶栓,預(yù)后愈好(NINDS,ECASSI+II,ATLANTIS)TimeInterval(OTT)[min]Adjustedoddsratio1.5hOR2.8**3hOR1.5*4.5hOR1.4*6hOR“1.2”0.00.51.01.52.02.53.03.54.060120180240300360現(xiàn)在是16頁\一共有52頁\編輯于星期三LevyDE,etal.Stroke,1994,25:291-297rt-PA溶栓的時間,劑量和出血率相關(guān)時間3-6h6h6-8h出血率<10%25%53%使用劑量<0.95mg/kg，并發(fā)嚴重腦出血的危險較低。隨劑量增加，出血率增加現(xiàn)在是17頁\一共有52頁\編輯于星期三rt-PA治療組出現(xiàn)偏高顱內(nèi)出血的原因TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血者基線時病情較重出血者NIHSS評分偏高（20分），而整體研

究人群平均為14分出血者CT掃描中9%出現(xiàn)腦水腫，而整體研

究人群僅為4%現(xiàn)在是18頁\一共有52頁\編輯于星期三ECASSⅢ

OddsofFavorableOutcome(mRS0–1)at90DaysSubgroupOddsRatio95%CI

Age<65years1.611.05–

2.48Age≥65Years1.150.80–

1.64BaselineNIHSS0–

91.280.84–

1.96BaselineNIHSS10–

191.160.73–

1.84BaselineNIHSS≥202.320.61–

8.90Alteplasewaseffectiveinvarioussubgroups,includingpatientsolderandyoungerthan65years(P=.230),andwasindependentoftheseverityofstrokeatbaseline(P=.631).現(xiàn)在是19頁\一共有52頁\編輯于星期三rt-PA溶栓治療

不增加總體死亡率,預(yù)后良好率高于安慰劑組所有的溶栓治療都會增加出血的風(fēng)險;rt-PA的出血風(fēng)險低于尿激酶、鏈激酶

3小時時間窗Placebor-tPADelta 癥狀性顱內(nèi)出血1.1%5.8%+4.7%mRS0,1NINDS(<3h)

ECASSⅢ(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%現(xiàn)在是20頁\一共有52頁\編輯于星期三溶栓增加出血風(fēng)險的可能因素基線癥狀嚴重高齡治療時間延遲既往有阿司匹林服藥史既往有充血性心力衰竭病史纖溶酶原激活物抑制劑活性降低違背了NINDS協(xié)議血糖升高或糖尿病病史

強調(diào)所有因素都不能抵消rtPA的整體益處--2008年歐洲缺血性卒中及TIA治療指南現(xiàn)在是21頁\一共有52頁\編輯于星期三22其他造成溶栓后出血的因素對比劑對局部血管內(nèi)皮的毒性作用反復(fù)腦血管造影促成血管內(nèi)成分外滲現(xiàn)在是22頁\一共有52頁\編輯于星期三rt-PA溶栓治療后HT的危險因素臨床因素生化標記物影像學(xué)改變?nèi)芩▌?劑量、用藥途徑、時間窗、不同的溶栓劑)血糖升高CT上早期缺血改變卒中嚴重度紅細胞增多基線CT上大面積梗塞、水腫、占位效應(yīng)年齡基質(zhì)金屬蛋白酶升高腔梗的存在糖尿病史鈣結(jié)合蛋白升高PWI上血流灌注少血壓高早期纖維蛋白原降解凝血病血腦屏障破壞心衰史MRI上有微出血或白質(zhì)疏松現(xiàn)在是23頁\一共有52頁\編輯于星期三溶栓后發(fā)生HT的時間溶栓后顱內(nèi)出血多發(fā)生在最初的4小時內(nèi)溶栓36h后，發(fā)生HT的可能極低(ECASSⅢ顯示sICH大多發(fā)生在12～36h）自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率約為5％2007年美國成人缺血性卒中早期治療指南--美國心臟病協(xié)會、美國卒中協(xié)會卒中委員會現(xiàn)在是24頁\一共有52頁\編輯于星期三病例病因性別年齡序號組別

27G0男6040G5女7443G5男4854G0男7181G4男5695G0男8096G6男72預(yù)后有/無血腫及從發(fā)病到(mRs)發(fā)現(xiàn)血腫時間死亡時間

6用藥后24h第3天(48h)5用藥后24h

4用藥后24h

6用藥后24h第2天(24h)2用藥后24h

6用藥后24h第2天(24h)5用藥后24h

rt-PA治療后發(fā)生顱內(nèi)出血的時間一覽表Paul.Trouillas,Stroke1998,29:2529現(xiàn)在是25頁\一共有52頁\編輯于星期三溶栓后出血轉(zhuǎn)化(HT)的機制與分類溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險與預(yù)后溶栓后出血的治療措施標準化溶栓,降低出血風(fēng)險現(xiàn)在是26頁\一共有52頁\編輯于星期三HT的處理（2010年指南）aICH的預(yù)后與無HT相比無差異，目前尚缺乏對其處理的研究證據(jù)；缺乏sICH后怎樣處理和何時重新使用抗栓藥物的高質(zhì)量研究證據(jù)。推薦：aICH者暫時無特殊治療建議（D級證據(jù)，Ⅳ級推薦）。sICH按腦出血處理。先停用抗血栓藥（C級證據(jù)，I級薦）,可以使用凝血因子和血小板輸注（D級證據(jù)，IV級推薦）。發(fā)生出HT又有血栓高危的患者，建議病情穩(wěn)定后7～10d開始抗栓治療。中國急性缺血性腦卒中診治指南2010.中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：146-153現(xiàn)在是27頁\一共有52頁\編輯于星期三各國指南對溶栓血壓的規(guī)定2007年美國AHA/ASA缺血性卒中早期治療指南對血壓急劇升高者應(yīng)積極治療,目標為24小時內(nèi)血壓降低15%,一般認為,當收縮壓>220mmHg或平均血壓>120mmHg時,應(yīng)給予降壓治療對適合rtPA溶栓且存在高血壓的患者,治療前應(yīng)使血壓控制在≤185mmHg/110mmHg,并在溶栓后至少24小時內(nèi)將血壓平穩(wěn)控制在180mmHg/105mmHg水平以下。由于卒中后溶栓時間窗很短,很多存在持續(xù)高血壓(高于建議水平)的患者不宜進行靜脈r-tPA溶栓;現(xiàn)在是28頁\一共有52頁\編輯于星期三2009年歐洲缺血性卒中及TIA治療指南更新溶栓前將血壓控制于<185/110mmHg(Ⅳ類證據(jù)，優(yōu)良臨床實踐)。中國急性缺血性腦卒中診治指南2010溶栓前血壓應(yīng)控制在收縮壓<180mmHg,或舒張壓<100mmHg（C級證據(jù)，I級推薦）現(xiàn)在是29頁\一共有52頁\編輯于星期三降壓藥物：首選靜脈給藥拉貝洛爾或艾司洛爾(betablockers) 尼卡地平(calciumchannelblocker)依那普利(ACEinhibitor)非諾多泮(dopamineagonist)最好避免硝普鈉能同時增加ICP，降低MAP,嚴重降低CPP現(xiàn)在是30頁\一共有52頁\編輯于星期三溶栓后出血轉(zhuǎn)化(HT)的機制與分類溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險與預(yù)后溶栓后出血的治療措施標準化溶栓,降低出血風(fēng)險現(xiàn)在是31頁\一共有52頁\編輯于星期三

卒中早期溶栓治療的成功來源rT-PA時間規(guī)范現(xiàn)在是32頁\一共有52頁\編輯于星期三A.溶栓藥物選擇rt-PA美國、歐盟、加拿大、澳大利亞、中國等以A級推薦的首選溶栓藥物。鏈激酶高的出血并發(fā)癥和不良預(yù)后被國際上摒棄。尿激酶只有中國批準使用尿激酶用于缺血性腦卒中的溶栓治療。不過中國卒中指南仍首先推薦使用rtPA*2007美國缺血性卒中早期治療指南不推薦臨床試驗之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治療。（III類建議，證據(jù)水平C)現(xiàn)在是33頁\一共有52頁\編輯于星期三rt-PA的使用劑量和方法標準劑量：劑量：0.9mg/kg(最大劑量為90mg)，總量10%推注，1-2分鐘以上推完，余量大于60分鐘點滴完。現(xiàn)在是34頁\一共有52頁\編輯于星期三縮短院內(nèi)時間延誤是當務(wù)之急B.院內(nèi)急救AIS的“黃金1小時”NINDSNIHwebsite.Strokeproceedings.Latestupdate2008.現(xiàn)在是35頁\一共有52頁\編輯于星期三時間就是大腦,Timeisbrain.現(xiàn)在是36頁\一共有52頁\編輯于星期三各國指南一致推薦:發(fā)病3h和3-4.5h內(nèi)靜脈溶栓2007ASA/AHA和2008ESO：發(fā)病3小時內(nèi)缺血性卒中患者，靜脈應(yīng)用rt-PA(0.9mg/kg，最大劑量90mg)，其10％劑量推注，余量持續(xù)60分鐘輸注完（I類證據(jù)，A級推薦）2008ESOupdate：推薦在缺血性卒中癥狀發(fā)作4.5小時內(nèi)給予靜脈rt-PA(0.9mg/

Kg,最大劑量90mg)，其中10%靜脈注射，剩余藥物60分鐘靜脈點滴(I級推薦,A級證據(jù))。2009ASA/AHAupdate:卒中后3－4.5小時內(nèi)用rt-PA溶栓治療應(yīng)該在合適的病人中實施。（I類建議，B級證據(jù)）2010中國指南:對缺血性腦卒中發(fā)病3h內(nèi)（I級推薦，A級證據(jù)）和3～4.5h（I級推薦，B級證據(jù)）的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥嚴格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。

現(xiàn)在是37頁\一共有52頁\編輯于星期三2005GuidelinesUpdate-1有神經(jīng)系統(tǒng)體征的缺血性卒中神經(jīng)系統(tǒng)體征不會自然消失的神經(jīng)系統(tǒng)體征不是小而孤立的除外蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)病3小時在3小時內(nèi)沒有外傷和其他卒中在3小時內(nèi)沒有心肌梗死在21天前沒有胃腸道和泌尿系出血在14天前沒有外科手術(shù)史在7天前沒有動脈穿刺術(shù)沒有顱內(nèi)出血病史血壓沒有超過180/110mmHg現(xiàn)在是38頁\一共有52頁\編輯于星期三2005GuidelinesUpdate-2沒有外傷出血的證據(jù)沒有使用抗凝劑INR<=1.7如果48小時內(nèi)使用過肝素,aPTT必須正常血小板>=10萬mm3血糖濃度>=50mg/dL(2.7mmol/L)沒有腦損害繼發(fā)性癲癇的病史CT沒有顯示>1/3大腦半球的梗死灶病人或家屬知道治療可能帶來的危險和益處知情同意:向家屬及患者交代治療的目的、可能的效果、溶栓后出血并發(fā)癥、血管再閉塞可能,并簽字。GuidelinesfortheEarlyManagementofPatientsWithIschemicStroke2005GuidelinesUpdateAScientificStatementFromtheStrokeCounciloftheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociationHaroldAdams,MD,FAHA;RobertAdams,MS,MD,FAHA;GregoryDelZoppo,MD,MS,FAHA現(xiàn)在是39頁\一共有52頁\編輯于星期三C.腦卒中早期診斷技術(shù)應(yīng)用的建議應(yīng)對卒中患者進行全面評估，包括病史、一般體檢和神經(jīng)系統(tǒng)查體及影像學(xué)和實驗室檢查（I級推薦，B級證據(jù)）在進行靜脈rt-PA溶栓或其它再通等治療前，應(yīng)進行常規(guī)CT平掃檢查，有條件且時間允許時可考慮MRI-DWI檢查（I級推薦，A級證據(jù)）多模式CT或MRI可以提供更多信息，改善卒中的診治（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）。但對于癥狀出現(xiàn)時間窗內(nèi)(≤4.5小時)者，不能因血管病變檢查而延誤溶栓治療（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）現(xiàn)在是40頁\一共有52頁\編輯于星期三腦梗死超早期的顱腦CT表現(xiàn)局部或半球的腦腫脹(腦溝結(jié)構(gòu)模糊)皮層下灰白質(zhì)界限不清豆狀核輕微的受損害，結(jié)構(gòu)模糊大腦中動脈區(qū)略低密度大腦中動脈區(qū)典型低密度大腦中動脈異常密度顯影RvonKummer,LBozzao,CManelfeetal.Springer-Verlag,Berlin,1995現(xiàn)在是41頁\一共有52頁\編輯于星期三局部或半球的腦腫脹

溶栓前后的對比3h24h現(xiàn)在是42頁\一共有52頁\編輯于星期三部分腦皮質(zhì)、島葉外側(cè)緣和豆狀核灰白質(zhì)界限消失和腦溝變淺現(xiàn)在是43頁\一共有52頁\編輯于星期三大腦二級動脈異常密度顯影現(xiàn)在是44頁\一共有52頁\編輯于星期三頭顱CT排除梗塞范圍大的征象（明顯的占位效應(yīng)伴中線移位；急性低密度灶或腦溝消失>MCA供血區(qū)1/3)頭顱CT排除顱內(nèi)出血，顱內(nèi)腫瘤，動靜脈畸形，蛛網(wǎng)膜下腔出血溶栓不宜！現(xiàn)在是45頁\一共有52頁\編輯于星期三D.對血壓的要求和處理溶栓前血壓目標：收縮壓>185或舒張壓>110mmHg首選：拉貝洛爾10-20mg/1-2min，每10min可重復(fù)或加倍使用，最大劑量300mg。尼卡地平5mg/h靜滴，每5min增加2.5mg/h直至最大劑量15mg/h，如血壓還未控制，再考慮用硝普納如血壓未降低或不能維持在預(yù)期水平,則不宜進行溶栓溶栓治療同時要檢測血壓達標(≤140/90mmHg)現(xiàn)在是46頁\一共有52頁\編輯于星期三E.減少繼發(fā)性腦出血的誘發(fā)因素年齡應(yīng)該<80歲病情嚴重程度評價：NHISS>25分或昏迷為禁忌血液學(xué)檢查:凝血功能相關(guān)指標正常溶栓后24小時內(nèi)不用抗血小板藥物和抗凝藥物現(xiàn)在是47頁\一共有52頁\編輯于星期三開放肘正中靜脈輸液通道，靜