卒中合并房顫患者抗凝合理用藥更新

指南推薦卒中合并房顫患者應(yīng)行抗凝治療注.ESC：EuropeanSocietyOfCardiology歐洲心臟病學會；AHA：AmericanHeartAssociation美國心臟協(xié)會；ACC：AmericanCollegeOfCardiology美國心臟病學會；HRS：TheHeartRhythmSociety美國心律協(xié)會抗凝治療是缺血性卒中合并房顫治療的基石2014ASA卒中/TIA二級預防指南2014中國缺血性卒中/TIA二級預防指南2012ESC房顫管理指南2014AHA/ACC/HRS房顫管理指南那么神經(jīng)科內(nèi)卒中合并房顫患者應(yīng)當如何合理用藥呢？第一頁，共30頁。缺血性卒中合并房顫患者卒中再發(fā)風險及出血風險高既往卒中/TIA是OAC治療出血并發(fā)癥的獨立危險因素1既往卒中/TIA合并房顫患者卒中復發(fā)風險高2ProgCardiovascDis.2015Sep-Oct;58(2)177-94.2.Neurology.2007

Aug7;69(6):546-54.2.5倍缺血性卒中/TIA合并房顫患者vs.無卒中史房顫患者RR=2.5，95%CI（）卒中風險增加2.5倍第二頁，共30頁。神經(jīng)科卒中合并房顫患者應(yīng)注意的三項問題治療前治療中特殊人群啟動時機劑量選擇患者管理隨訪內(nèi)容藥物轉(zhuǎn)換患者依從性劑量錯誤處理出血并發(fā)癥的處理急性期管理急性期后管理手術(shù)相關(guān)處理其他心血管合并癥處理治療前治療中特殊人群啟動時機劑量選擇患者管理隨訪內(nèi)容藥物轉(zhuǎn)換患者依從性劑量錯誤處理出血并發(fā)癥的處理急性期管理急性期后管理手術(shù)相關(guān)處理第三頁，共30頁。2015歐洲心律學會（EHRA）指南：1-3-6-12原則

房顫合并卒中/TIA啟用/重啟抗凝推薦方案TIA或腦卒中缺血性卒中

優(yōu)先抗凝顱內(nèi)出血不優(yōu)先抗凝排除顱內(nèi)出血(CT或MRI)TIA1天后

輕度腦卒中(NIHSS＜8)中度腦卒中(NIHSS8-16)重度腦卒中(NIHSS＞16)3天后第6天排除顱內(nèi)出血(CT或MRI)第12天排除顱內(nèi)出血(CT或MRI)6天后開始12天后開始出血及相關(guān)風險因素可被治療出血及相關(guān)風險因素不可被治療4-8周后開始考慮左心耳閉塞H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第四頁，共30頁。利伐沙班預防房顫患者卒中再發(fā)的

常規(guī)劑量是20mgQD#

對于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次一般情況下推薦患者服用

20mgQD利伐沙班利伐沙班說明書第五頁，共30頁。以下情況，可考慮服用15mgQD#

對于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次中度腎功能不全（CrCl30-49ml/min）低體重（≤50Kg）高齡（＞75歲）√利伐沙班說明書√√第六頁，共30頁。明確利伐沙班與藥物相互作用影響影響藥物代謝機制聯(lián)合藥物推薦級別中度P糖蛋白競爭和（或）（中度）CYP3A4抑制胺碘酮，拉霉素，紅霉素；氟康唑，氟康唑可用P糖蛋白競爭或CYP3A4抑制

決奈達隆；奎尼??；環(huán)孢霉素，他克莫司，環(huán)孢霉素，他克莫司NAP糖蛋白競爭（弱）和CYP3A4抑制維拉帕米；地爾硫卓；萘普生有影響，腎功能受限時慎用P糖蛋白競爭和CYP3A4抑制地高辛，阿托伐他汀無影響胃腸吸收H2B；質(zhì)子泵抑制劑；鋁鎂氫氧化物（強效）P糖蛋白/BCRP和CYP3A4/CYP2J2競爭或誘導劑和（或）CYP3A4抑制利福平；伊曲康唑；酮康唑；泊沙康唑；伏立康唑；卡馬西平***，苯巴比妥***，苯妥英***，圣約翰麥汁***；艾滋病毒（HIV）蛋白酶抑制劑不推薦紅色

-禁用；黃色-可維持原劑量，但若有2種以上黃色合用需專家評價；陰影–無相關(guān)數(shù)據(jù)；NA：無相關(guān)數(shù)據(jù)H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第七頁，共30頁。需提醒患者服用利伐沙班的注意事項H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.24：00√1粒每天365√一日一次√不可間斷√定期隨診√與餐同服第八頁，共30頁。治療前治療中特殊人群啟動時機劑量選擇患者管理隨訪內(nèi)容藥物轉(zhuǎn)換患者依從性劑量錯誤處理出血并發(fā)癥的處理急性期管理急性期后管理手術(shù)相關(guān)處理卒中合并房顫患者應(yīng)注意的三項問題第九頁，共30頁。進行抗凝治療的房顫患者隨訪內(nèi)容清單每次訪視1.告知患者帶來剩余的藥物：記錄和計算平均依從性；2.對嚴格遵從服藥方案重要性的再教育；3.告知提高依從性的方法（特制的盒子、智能手APP等）1.體循環(huán)（TIA、腦卒中、外周血管）2.肺循環(huán)1.“令人討厭”的出血：可能的辦法？（PPI、痔瘡的切除等）。鼓勵患者盡可能堅持抗凝；2.出血對生活質(zhì)量的影響或存在風險：預防可能出血？需要調(diào)整抗凝適應(yīng)癥或劑量？仔細評估與NOAC的相關(guān)性：決定繼續(xù)用藥（鼓勵這樣做），臨時停用（采用橋接），或者改變抗凝藥物1.處方藥物；非處方藥物2.仔細考慮用藥時間間隔：即使臨時使用也可能存在風險！1.腎功能：CrCl15-30ml/min患者2.腎功能：CrCl15-30ml/min患者3.血紅蛋白，腎和肝功能依從性血栓栓塞出血其他副作用伴隨用藥采血每3個月每6個月按醫(yī)囑H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第十頁，共30頁。AF合并CKD患者服用利伐沙班需考慮多重因素CKD是房顫患者血栓栓塞和出血事件的獨立危險因素AF合并CKD患者使用NOACs需考慮多重因素評估CKD患者卒中和出血風險至少一年監(jiān)測一次腎功能幾個月內(nèi)腎功能惡化，應(yīng)該考慮以下的監(jiān)測方案：Ⅰ-Ⅱ期CKD(CrCl＞60ml/min)：1年Ⅲ期CKD(30ml/min＜CrCl＜60ml/min)：6個月Ⅳ期CKD(CrCl≤30ml/min)：3個月考慮NOACs對腎功能的影響，仔細權(quán)衡風險和效益拜瑞妥

是AF合并輕、中度CKD患者的合理選擇NOACs不適用于透析治療的AF患者H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第十一頁，共30頁。腎功能隨訪監(jiān)測周期1月后2月后3月后4月后5月后6月后√√√7月后8月后9月后10月后11月后12月后√開始隨訪CrCl15-30ml/min患者監(jiān)測周期CrCl30-60ml/min患者監(jiān)測周期CrCl

>60ml/min患者監(jiān)測周期首次隨訪H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第十二頁，共30頁。利伐沙班一般無需監(jiān)測凝血指標NOACs一般無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標，也不應(yīng)根據(jù)凝血化驗指標進行劑量或服藥間隔的調(diào)整在以下情況下需要凝血指標化驗服藥后至少24小時以上采血才能準確評估患者真實凝血功能在某些特定情況下，例如藥物過量及急診手術(shù)，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子標準試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策NOACs的達峰時間很短，解釋凝血指標時必須要了解取血與服藥的間隔時間；峰值多在服藥后3小時左右根據(jù)不同腎功能對藥物半衰期的影響進行判斷肝腎功能不全潛在藥物相互作用懷疑藥物過量特殊臨床情況出血事件血栓事件需要急診手術(shù)急診H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第十三頁，共30頁。VKAs與利伐沙班合用直至INR達到合適范圍（INR≥2.0），注意：合用期間需要在下一次利伐沙班給藥之前監(jiān)測INR停用利伐沙班24小時后監(jiān)測INR值來確?？鼓ЧＫ幒笠粋€月內(nèi)密切監(jiān)測INR(至少3次2-3之間)下次服用利伐沙班起始注射用抗凝藥物下次服用利伐沙班時起始其他NOACs，注意藥物濃度可能增高的情況(如腎功能不全)利伐沙班VKAs利伐沙班注射用抗凝藥物利伐沙班NOACs如何從利伐沙班轉(zhuǎn)換為其他抗凝藥物或其他NOACs治療期間抗凝方案轉(zhuǎn)換：利伐沙班轉(zhuǎn)換為其他H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第十四頁，共30頁。INR≤2.0，立即起始利伐沙班2.0<INR<2.5，立即起始NOACs(最好第二天起始)INR≥2.5，預估INR<2.5所需時間，監(jiān)測INR值普通肝素：停藥后(半衰期±2h)，立即起始利伐沙班低分子肝素：下次注射低分子肝素時起始利伐沙班阿司匹林或者氯吡格雷停藥后，立即起始利伐沙班藥物相互轉(zhuǎn)換要在保持抗凝作用的同時最大限度減少出血的風險VKAs利伐沙班注射用抗凝藥物利伐沙班阿司匹林/氯吡格雷利伐沙班如何從其他抗栓藥物轉(zhuǎn)換為利伐沙班治療期間抗凝方案間轉(zhuǎn)換：其他轉(zhuǎn)換為利伐沙班H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第十五頁，共30頁。NOACs在用藥后12-24小時抗凝作用有所減低，因此患者依從性對抗凝治療至關(guān)重要該指導提出8條保證順從性的建議重視患者教育重視患者家屬教育監(jiān)測醫(yī)生依從性采取輔助措施*制定嚴密隨訪計劃考慮患者意見決定是否監(jiān)測INRNOACs轉(zhuǎn)換VKAs*短信提醒等一日一次比一日兩次依從性更好指南強調(diào)關(guān)注患者依從性

提出多方面改善依從性的8條建議H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第十六頁，共30頁。真實世界：利伐沙班依從性顯著優(yōu)于華法林2個美國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫回顧性分析HR0.63(95%CI0.59–0.68)

p<0.001利伐沙班華法林至患者中斷用藥時間(天)100908070605040060120180240300360利伐沙班N=7,259，華法林N=7,2592HR0.66(95%CI0.60–0.72)p<0.0001利伐沙班華法林至患者中斷用藥時間(天)患者依從性(%)100908070600306090120150180利伐沙班N=3,654，華法林N=14,6161患者依從性(%)1.LalibertéFetal.CurrMedResOpin.2014;30(7):1317-1325.2.NelsonWWetal.CurrMedResOpin.2014;30(12):2461-2469.第十七頁，共30頁。

真實世界：利伐沙班依從性顯著優(yōu)于其他NOACs利伐沙班vs.

達比加群：p<0.001

阿哌沙班：p=0.076利伐沙班vs.

達比加群：

p<0.001

阿哌沙班：p=0.037CriveraCetal.CurrMedResOpin.2015Oct;31(10)1831-40.美國回顧性分析第十八頁，共30頁。劑量錯誤相關(guān)處理劑量錯誤在日常實踐中很常見，一旦出現(xiàn)劑量錯誤應(yīng)按照如下建議處理劑量錯誤處理措施漏服一日一次漏服≤12h，補服漏服>12h，直接跳過本次劑量，按照醫(yī)囑照常一日一次服用一日兩次漏服≤6h，補服漏服＞6h，直接跳過本次劑量，按照醫(yī)囑照常一日兩次服用雙倍劑量一日一次次日正常服用一日兩次停用當日劑量，次日按原計劃服用忘了是否吃過一日一次當出血風險低(HAS-BLED≤2)或血栓風險高(CHA2DS2-VASc≥3)，建議采取另一種藥，然后繼續(xù)計劃劑量方案出血風險高(HAS-BLED≥3)或血栓風險低(CHA2DS2-VASc≤2),，建議要等到下一個預定的劑量。一日兩次停用當日劑量，次日按原計劃服用藥物過量住院監(jiān)測或者采取緊急措施H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第十九頁，共30頁。評估可能的出血風險和嚴重程度密切監(jiān)測出血征象(wait-and-see)凝血指標化驗如有必要，短期內(nèi)使用活性炭減少NOACs的吸收出血*懷疑藥物過量評估是否出血未出血藥物過量處理(未出血)H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第二十頁，共30頁。使用NOACs時出血處理中、重度出血致命性出血輕度出血延遲或停止一次劑量考慮合并用藥的影響支持措施：機械按壓手術(shù)止血補液輸血新鮮冰凍血漿血小板替代對于達比加群利尿考慮血液透析以下措施作為參考：PCC：50U/kgaPCC：50U/kg

最大劑量200Ukg/天rFVIIa：90μg/kgNOACs的短半衰期使得停藥時間成為最重要的“拮抗劑”維生素k和新鮮血漿一般無用，除非有其他指征出血并發(fā)癥處理H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第二十一頁，共30頁。治療前治療中特殊人群啟動時機劑量選擇患者管理隨訪內(nèi)容藥物轉(zhuǎn)換患者依從性劑量錯誤處理出血并發(fā)癥的處理急性期管理急性期后管理手術(shù)相關(guān)處理神經(jīng)科卒中合并房顫患者應(yīng)注意的三項問題第二十二頁，共30頁。擇期手術(shù)根據(jù)出血風險分類無需停止抗凝藥物的手術(shù)牙科操作拔出1~3顆牙齒牙周手術(shù)膿腫切開引流植入定位眼科手術(shù)青光眼或白內(nèi)障手術(shù)內(nèi)窺鏡檢查淺表手術(shù)（如：膿腫切開引流；小的皮科手術(shù)）出血風險低的手術(shù)內(nèi)窺鏡活檢前列腺或膀胱活檢室上性心動過速的電生理檢查或射頻導管消融（包括經(jīng)間隔穿刺的左側(cè)消融）非冠脈造影檢查起搏器或ICD植入術(shù)（不存在復雜的解剖學異常，如先天性心臟病）出血風險高的手術(shù)簡易左室上性心動過速的導管消融（WPW）脊髓或硬膜外麻醉：診斷性腰椎穿刺胸部手術(shù)；腹部手術(shù)；大型矯形外科手術(shù)肺活檢經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)腎活檢體外沖擊波碎石（ESWL）出血風險高且增加栓塞風險的手術(shù)復雜的左側(cè)消融（肺靜脈隔離：VT消融）對于每位患者，應(yīng)評估其本身的出血和血栓栓塞的風險，并與內(nèi)科醫(yī)生討論后決定治療方案ICD，植入式心臟除顫器；*手術(shù)前上一次服藥時間為≥24h至1hH.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第二十三頁，共30頁。計劃手術(shù)前利伐沙班的停用時間服用利伐沙班且肌酐清除率在15~30ml/min的患者，無論出血風險屬于低危或高危，均推薦至少停藥24h以上，出血風險低危及高危停藥時間分別為≥36h或≥48h出血低?！?8h≥24hCrCl≥30ml/min?≥36hCrCl15-30ml/min?出血高危H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第二十四頁，共30頁。術(shù)后重新啟動利伐沙班治療的時機術(shù)后6~8h48~72h備注：但是對很多外科手術(shù)，術(shù)后48~72h內(nèi)開始服用足量抗凝藥物使出血風險增加超過了心源性栓塞的風險。我們也需要考慮，在發(fā)生出血并發(fā)癥和/或需二次手術(shù)的情況下，NOAC類藥物無特異的拮抗劑心房顫動患者外科手術(shù)后使用低劑量的NOAC的安全性和有效性（如髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預防VTE的劑量）尚無相關(guān)資料H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.對于術(shù)后需要制動的操作，應(yīng)采取適當?shù)念A防血栓栓塞的措施，如術(shù)后止血完全，可于手術(shù)結(jié)束6~8h后給予中等劑量低分子肝素，但NOACs抗凝治療應(yīng)在侵入性操作后48~72h開始口服NOACs后2h即可達到最大抗凝效應(yīng)手術(shù)后即刻能夠完全止血適用于微創(chuàng)的脊柱/硬膜外麻醉或清潔的腰椎穿刺手術(shù)（非放血性液體引流）第二十五頁，共30頁。需急診介入手術(shù)患者的處理注意事項如需急診手術(shù)應(yīng)停用NOACs如果手術(shù)不能推遲，可以考慮抗凝逆轉(zhuǎn)如果手術(shù)可以推遲，至少在末次給藥12h(最好為24h)后進行手術(shù)H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.第二十六頁，共30頁。服用抗凝藥物中，出現(xiàn)再發(fā)卒中的急性期治療患者處理措施急性出血性卒中立即停藥VKAs治療的患者建議PCC或新鮮冷凍血漿替代VKAs無明顯持續(xù)出血指征時，按大出血評價和處理急性缺血性卒中缺血性卒中后NOACs的重啟時間取決于梗塞面積的大小若無法估計前次服藥時間，aPTT或PT延長提示不應(yīng)溶栓若缺血性卒中急性發(fā)作于新型口服抗凝藥(NOAC)末次給藥24(-48h)內(nèi)，且無法評估抗凝效果時，可對閉塞血管進行機械再通治療√√×若缺血性卒中急性發(fā)作于新型口服抗凝藥(NOAC)末次給藥24(-48h)內(nèi)，且無法評估抗凝效果時，可對閉塞血管進