成人斯蒂爾病診治

成人斯蒂爾病診治第1頁(yè)/共52頁(yè)Still′sdisease1897年GeorgeF.Still報(bào)道幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎全身型第2頁(yè)/共52頁(yè)4歲

關(guān)節(jié)有固定趨勢(shì)第3頁(yè)/共52頁(yè)7歲女，手梭形腫脹10歲男，手關(guān)節(jié)膨大第4頁(yè)/共52頁(yè)3歲半女，2歲半發(fā)病4歲女，發(fā)病在15月前第5頁(yè)/共52頁(yè)

歷史命名1897年,Still首先報(bào)告一組具有全身表現(xiàn)的兒童慢性關(guān)節(jié)炎1943年Wissler描述了一組急性發(fā)熱性疾病,類似敗血癥,但血中找不到病原學(xué)證據(jù),臨床上表現(xiàn)一些變態(tài)反應(yīng)特點(diǎn)1946年Fanconi作了補(bǔ)充描述,因其臨床癥狀酷似敗血癥或感染引起的變態(tài)反應(yīng),稱為

WisslerFanconi綜合征或“變應(yīng)性亞敗血癥”1971年Bywater報(bào)道了成人類似表現(xiàn)，開(kāi)始使用成人Still病這一名稱第6頁(yè)/共52頁(yè)

概述斯蒂爾病本是指系統(tǒng)型起病的幼年型慢性關(guān)節(jié)炎，但相似的疾病也可發(fā)生于成年人，稱為成人斯蒂爾病(adultonsetStill’sdisease，AOSD)本病曾稱為“變應(yīng)性亞敗血癥”1987年以后統(tǒng)一稱為AOSD第7頁(yè)/共52頁(yè)

病因遺傳背景HLA-BW35HLA-DRB1HLA-B17HLA-B18HLA-B35感染因素病毒（風(fēng)疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、E-B病毒、肝炎A/B/C、HIV、巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒B19、人皰疹病毒6、流感及副流感病毒、柯薩奇病毒、?？刹《镜龋┘?xì)菌（小腸結(jié)腸耶爾森菌、空腸彎曲桿菌、沙眼衣原體、肺炎衣原體、肺炎支原體、疏螺旋體）第8頁(yè)/共52頁(yè)

發(fā)病機(jī)制免疫因素

淋巴結(jié)反應(yīng)性增生

Th1/Th2細(xì)胞失衡單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的異?！行沫h(huán)節(jié)炎性細(xì)胞因子（IL-I、IL-6、IL-8、IL-2、IL-18、TNF-α、IFN-γ、MIF）粘附分子ICAM-1JRheumato1．2004，31：2189—2198ArthritisResTher,2005．7：R1281-1288ArthritisResTher，2005．7：R616—624ArthritisRheum,2005,53:320-327第9頁(yè)/共52頁(yè)

主要炎性因子第10頁(yè)/共52頁(yè)第11頁(yè)/共52頁(yè)

流行病學(xué)資料缺乏的、不精確的患病率（日本和歐洲）1～10/1000，000女性稍多于男性16～35歲沒(méi)有家族聚集性的報(bào)道第12頁(yè)/共52頁(yè)AOSD主要臨床表現(xiàn)Adult-onsetStill’sdisease:pathogenesis,clinicalmanifestationsandtherapeuticadvances.Drugs2008;68:319–337.PouchotJandFautrelB.MaladiedeStilldel’adulte.syndromessyste′miques.5thedn.,inpress.Paris:Flammarion–Me′decineSciences,2008.第13頁(yè)/共52頁(yè)

發(fā)熱每天一個(gè)高峰或兩個(gè)高峰>39oC特點(diǎn)：無(wú)發(fā)熱期，一般情況良好“不明原因發(fā)熱”的疾病之一第14頁(yè)/共52頁(yè)

關(guān)節(jié)炎/痛發(fā)生率64～100%病初可能是短暫的、輕微的，數(shù)月后演變成嚴(yán)重的、破壞性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎累及膝、腕、踝，甚至雙肘、髖、肩、MCP等發(fā)熱時(shí)重，熱退減輕或緩解JournalofRheumatology1990;17:1058–1063.RevueduRhumatisme(Englished.)1995;62:748–757.Drugs2008;68:319–337.第15頁(yè)/共52頁(yè)AOSD慢性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)表現(xiàn)第16頁(yè)/共52頁(yè)第17頁(yè)/共52頁(yè)

皮疹橙紅色-粉色斑疹或斑丘疹高熱出現(xiàn)，熱退消失特點(diǎn)：小的、稀疏的、非癢的少見(jiàn)非典型表現(xiàn)：瘙癢疹、紫癜、皮膚劃痕征、脫發(fā)及禿頭、血管性水腫、座瘡樣皮疹、蕁麻疹Koebner現(xiàn)象：受熱或搔抓等機(jī)械刺激可使皮膚呈現(xiàn)彌漫性紅斑RevueduRhumatisme(Englished.)1995;62:748InternationalJournalofDermatology1997;36:928–931.JournalofRheumatology1996;23:385–387.第18頁(yè)/共52頁(yè)第19頁(yè)/共52頁(yè)第20頁(yè)/共52頁(yè)

其它表現(xiàn)咽痛咽試子培養(yǎng)（-），抗炎治療無(wú)效淋巴結(jié)腫大質(zhì)地軟，壓痛(+）、粘連肝腫大質(zhì)地軟、可有肝酶增高呈良性經(jīng)過(guò)脾腫大輕度至中度、質(zhì)軟心包炎、胸膜炎炎性漿膜腔積液特征第21頁(yè)/共52頁(yè)

其它表現(xiàn)

肺部發(fā)生率0～53%胸膜炎最常見(jiàn)胸水性質(zhì)為滲出液急性肺炎臨床特點(diǎn)是咳嗽、咳痰、胸悶、氣短等呼吸道癥狀較輕肺部干濕性羅音等異常體征較少患者高熱程度往往與較輕的呼吸道癥狀和肺部體征不符合氣管肺活檢證實(shí)為局限性的炎癥或伴有纖維化,沒(méi)有血管炎或毛細(xì)血管炎的證據(jù)但患者對(duì)抗生素治療無(wú)反應(yīng)，激素反應(yīng)較好間質(zhì)性肺炎ARDS少見(jiàn)但危及生命肺動(dòng)脈高壓有報(bào)道第22頁(yè)/共52頁(yè)(圖1)雙肺紋理增強(qiáng),少許斑片影診斷為:間質(zhì)性肺炎(圖2)肺CT示:雙肺彌漫分布網(wǎng)織樣改變,多發(fā)斑片影,伴雙側(cè)胸腔積液相隔2月，浸潤(rùn)病灶明顯進(jìn)展第23頁(yè)/共52頁(yè)

少見(jiàn)表現(xiàn)眼部累及干燥綜合征、結(jié)膜炎、虹膜炎神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)局部缺血性卒中、無(wú)菌性腦膜炎急性肝衰竭急性腎衰DICFlammarionMe′decine-Sciences,2003,pp.175–180.Nephrology,Dialysis,Transplantation1997;12:1714–1716AnnalsoftheRheumaticDiseases1990;49:283–285.第24頁(yè)/共52頁(yè)

實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查

出現(xiàn)率（％）ESR增快白細(xì)胞增加12～40109/L幾乎10071-97正細(xì)胞正色素性貧血59-92中性粒細(xì)胞增加(≥80%)55-88低白蛋白血癥44-85肝酶升高35-85血小板增多血培養(yǎng)陰性52–62100%第25頁(yè)/共52頁(yè)

實(shí)驗(yàn)室檢查免疫學(xué)檢查缺乏自身免疫的證據(jù)

RF（-）、抗CCP(-）、ANA（-）高鐵蛋白血癥正常5～10倍活動(dòng)期標(biāo)志、評(píng)價(jià)治療效果糖化鐵蛋白比值下降≤20%CRP增高第26頁(yè)/共52頁(yè)

自然病程自限性單次發(fā)作后緩解，幾周至幾月

19～44%反復(fù)間歇發(fā)作10～41%慢性更頻繁的關(guān)節(jié)病變35～67%1/3發(fā)展成侵蝕性關(guān)節(jié)炎第27頁(yè)/共52頁(yè)JRheumatol1992;19:424–30.ArthritisRheum1987;30:186–94.AOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)第28頁(yè)/共52頁(yè)

鑒別診斷原則從發(fā)熱待查視角進(jìn)行鑒別病毒感染共同點(diǎn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、肝損傷不同點(diǎn)病程相對(duì)短，熱度相對(duì)低

WBC總數(shù)↓、淋巴↑可檢出病毒抗體第29頁(yè)/共52頁(yè)

鑒別診斷細(xì)菌感染共同點(diǎn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)痛、WBC↑不同點(diǎn)一般情況差，毒性表現(xiàn)血培養(yǎng)及骨髓培養(yǎng)可（+）抗生素治療有效第30頁(yè)/共52頁(yè)血漿降鈣素原(procacitonin,PCT)PCT是降鈣素前體肽,無(wú)激素活性,在炎癥和敗血癥時(shí),內(nèi)毒素和細(xì)胞因子誘導(dǎo)CTmRNA的表達(dá),刺激各器官的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌大量的PCT,故細(xì)菌感染時(shí)PCT水平升高;

在病毒感染時(shí)產(chǎn)生的γ干擾素削弱CTmRNA表達(dá),故病毒感染時(shí)PCT水平低下采用放射免疫分析法和夾心免疫放射分析法健康人PCT血清濃度很低,通常<0.1μg/L,0.5μg/L被認(rèn)為是感染性疾病診斷的分界值較高敏感性和特異性的新的預(yù)警指標(biāo)有益于細(xì)菌感染與非細(xì)菌炎癥的鑒別診斷CritCare,2005,9(6):816～824第31頁(yè)/共52頁(yè)

鑒別診斷腫瘤淋巴瘤白血病共同點(diǎn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)痛、WBC↑不同點(diǎn)一般情況每況愈下血常規(guī)可提供線索骨髓細(xì)胞學(xué)檢查可助診斷淋巴結(jié)活檢組織病理學(xué)檢查第32頁(yè)/共52頁(yè)成人Still病淋巴結(jié)組織學(xué)改變分為4種類型非典型副皮質(zhì)區(qū)增生型:副皮質(zhì)區(qū)增生,血管增生、B/T免疫母細(xì)胞增生,淋巴濾泡組織細(xì)胞過(guò)度增生型:副皮質(zhì)區(qū)明顯增生伴血管增生、竇組織細(xì)胞增生,組織細(xì)胞聚集,無(wú)淋巴濾泡;富于免疫母細(xì)胞型:副皮質(zhì)區(qū)增生伴大量免疫母細(xì)胞浸潤(rùn);濾泡增生型:皮質(zhì)區(qū)、副皮質(zhì)區(qū)、髓質(zhì)區(qū)均有大小不等的濾泡

非典型副皮質(zhì)區(qū)增生型和富于免疫母細(xì)胞型易誤診為淋巴瘤

第33頁(yè)/共52頁(yè)

大細(xì)胞淋巴瘤淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞,細(xì)胞大,胞質(zhì)豐富,呈黏附性生長(zhǎng),竇性分布腫瘤細(xì)胞一致性表達(dá)CD30和EMAAOSD大細(xì)胞散在分布,無(wú)竇性生長(zhǎng)只有部分大細(xì)胞表達(dá)CD30和EMA

且表達(dá)強(qiáng)度不等第34頁(yè)/共52頁(yè)

鑒別診斷其它結(jié)締組織病SLEMCTDPss血管炎共同點(diǎn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)痛不同點(diǎn)特有的自身抗體特有的皮損皮損不隨體溫變化而變化血管造影有助診斷第35頁(yè)/共52頁(yè)自身炎癥性疾病

發(fā)作性自身炎癥反應(yīng)：不明原因反復(fù)發(fā)熱，典型炎癥，中性粒細(xì)胞↑，急性反應(yīng)物↑沒(méi)有自身免疫性抗體和抗原特異性T細(xì)胞主要是一類家族性基因缺陷性疾病全球范圍內(nèi)越來(lái)越多第36頁(yè)/共52頁(yè)

鑒別診斷腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期熱綜合征(TNFreceptor-associatedperiodicsyndrome,TRAPS)

主要表現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、皮疹、胸腹部疼痛、結(jié)膜炎、眶周水腫急性相反應(yīng)指標(biāo)增高白細(xì)胞、血沉、CRP、SFNSAID及激素有效,但不改變預(yù)后,秋水仙堿無(wú)效有報(bào)道etanercept(25mg每周2次,療程9個(gè)月)可控制病情

原因：TNF受體基因發(fā)生錯(cuò)義突變，氨基酸替換引起該受體不能正常脫落，產(chǎn)生持續(xù)的信號(hào)傳導(dǎo)，使炎癥反應(yīng)強(qiáng)化和放大第37頁(yè)/共52頁(yè)

鑒別診斷急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞性皮膚?。⊿weet綜合征）臨床特征為發(fā)熱、中性粒細(xì)胞↑、皮膚痛性紅斑結(jié)節(jié)、急性多關(guān)節(jié)炎病理示真皮大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)15%合并腫瘤,其中主要是血液系統(tǒng)腫瘤NSAIDs和激素有效第38頁(yè)/共52頁(yè)FOU體會(huì)反對(duì)濫用激素除非藥物熱、CTD、炎癥性血管炎切忌無(wú)目的使用抗菌藥物病原學(xué)檢查陽(yáng)性率下降，使得診斷更艱難。引發(fā)藥物熱及二重感染慎用退熱劑除非高熱超高熱、心臟病首選物理降溫發(fā)熱本身是防御反應(yīng)，不是過(guò)高熱不急于退熱規(guī)范診斷性治療按可能性較大的病因進(jìn)行治療，期待獲得療效。結(jié)核–抗癆3周第39頁(yè)/共52頁(yè)第40頁(yè)/共52頁(yè)

治療

經(jīng)驗(yàn)性，缺乏循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)NSAID

急性發(fā)熱炎癥期應(yīng)用僅20%有效需大劑量：吲哚美辛150～250mg/d病情緩解后繼續(xù)用1～3月監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)第41頁(yè)/共52頁(yè)

治療

糖皮質(zhì)激素用量Pre0.5～1mg/kg/d嚴(yán)重內(nèi)臟損傷甲強(qiáng)龍沖擊0.5～1g/d×3d

數(shù)小時(shí)或數(shù)天，戲劇性效果第42頁(yè)/共52頁(yè)

治療

DMARD首選MTX7.5～20mg/w單用MTX不緩解或以慢性關(guān)節(jié)炎為主的慢性期，應(yīng)聯(lián)合其他D