第三十九章氨基糖苷類抗生素廖

化學(xué)基本結(jié)構(gòu)：由苷元和氨基糖分子通過氧橋連接而成。氨基糖+氨基醇環(huán)（苷元）第一節(jié)氨基苷類抗生素現(xiàn)在是1頁\一共有39頁\編輯于星期四Waksman(瓦克斯曼)：俄裔美國微生物學(xué)家1943年發(fā)現(xiàn)灰色鏈霉菌產(chǎn)生鏈霉素，1952年獲NobelPrize鏈霉素在臨床上的應(yīng)用,拯救了無數(shù)結(jié)核病患者；氨基糖苷類抗生素品種多達200余種，其中有實用價值的品種不下30種，以抗菌譜廣、療效好、性質(zhì)穩(wěn)定、生產(chǎn)工藝簡單等優(yōu)勢，在市場上占據(jù)了相當(dāng)?shù)姆诸~。肺結(jié)核病人胸部X光照片現(xiàn)在是2頁\一共有39頁\編輯于星期四天然氨基糖苷類根據(jù)來源分類：阿米卡星、奈替米星異帕卡星、阿貝卡星來自鏈霉菌屬來自小單胞菌屬鏈霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大觀霉素慶大霉素、西索米星小諾米星、福提米星半合成氨基糖苷類現(xiàn)在是3頁\一共有39頁\編輯于星期四【體內(nèi)過程】（共性）吸收：為有機強堿，口服難吸收，僅用于腸道感染和腸道消毒。多采用肌內(nèi)注射給藥。分布：穿透力差，不易透過血腦屏障。血漿蛋白結(jié)合率低，可透過胎盤屏障，主要分布于細(xì)胞外液；在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高，代謝慢，注意腎毒性和耳毒性。消除：不被代謝，原形腎小球濾過，隨尿排泄，故可用于泌尿道感染?，F(xiàn)在是4頁\一共有39頁\編輯于星期四【抗菌作用與機制】（共性）【抗菌譜】1.G-菌：對G-桿菌有強大殺滅作用；對G-球菌效差。3.結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星

4.腸球菌、厭氧菌：無效（厭氧菌天然耐藥）

2.G+球菌：耐藥金葡菌(MRSA、MRSE)：有效鏈球菌：微弱現(xiàn)在是5頁\一共有39頁\編輯于星期四抗菌機制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成干擾細(xì)菌胞漿膜通透性

現(xiàn)在是6頁\一共有39頁\編輯于星期四aminoglycosidesTarget:核糖體30Ｓ亞基細(xì)菌蛋白質(zhì)合成現(xiàn)在是7頁\一共有39頁\編輯于星期四AP肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAP轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)位酶現(xiàn)在是8頁\一共有39頁\編輯于星期四肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAP氨基苷類現(xiàn)在是9頁\一共有39頁\編輯于星期四抗菌機制1、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成起始階段：30S亞基始動復(fù)合物和70S亞基始動復(fù)合物的形成肽鏈延伸階段：造成ｍRNA密碼錯譯，合成無功能的蛋白質(zhì)終止階段：阻止肽鏈的脫落和核糖體循環(huán)現(xiàn)在是10頁\一共有39頁\編輯于星期四抗菌機制2、干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性破壞細(xì)菌體屏障保護作用現(xiàn)在是11頁\一共有39頁\編輯于星期四G-cellenvelope現(xiàn)在是12頁\一共有39頁\編輯于星期四殺菌特點：?僅對需氧菌有效，對厭氧菌無效；?速率和持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)；?抑菌后效應(yīng)（PAE）長，持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)；?初次接觸效應(yīng)（FEE）：細(xì)菌首次接觸氨基苷類時，能被迅速殺死；?堿性環(huán)境中抗菌活性增強；現(xiàn)在是13頁\一共有39頁\編輯于星期四1、產(chǎn)生鈍化酶；乙?；噶姿峄赶佘栈覆煌耆徊婺退幫耆徊婺退帯灸退帣C制】（共性）在這類耐藥菌中，編碼這些鈍化酶的耐藥基因通常是由質(zhì)粒攜帶且其中很多與轉(zhuǎn)座子相連，加速了這些耐藥基因在種間的傳遞。現(xiàn)在是14頁\一共有39頁\編輯于星期四現(xiàn)在是15頁\一共有39頁\編輯于星期四2、改變細(xì)胞外膜通透性；3、作用靶位改變；【耐藥機制】（共性）現(xiàn)在是16頁\一共有39頁\編輯于星期四?

1、主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌感染，但由于治療劑量血藥濃度較低，治療嚴(yán)重感染療效不理想，常采用聯(lián)合用藥：廣譜青霉素類第三代頭孢菌素氟喹諾酮類?

2、腸道感染：口服不吸收，可以治療胃腸道感染、腸道術(shù)前準(zhǔn)備、肝昏迷（如新霉素）等【臨床應(yīng)用】（共性）?

3、結(jié)核桿菌感染：鏈霉素、卡那霉素現(xiàn)在是17頁\一共有39頁\編輯于星期四【不良反應(yīng)】（共性）耳毒性：引起毛細(xì)胞糖代謝和能量利用障礙—毛細(xì)胞退變損害第8對腦神經(jīng)（前庭、耳蝸神經(jīng)），引起：前庭神經(jīng)損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐；新霉素>卡那>鏈霉素>慶大>妥布>奈替耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降低、甚至永久性耳聾新霉素>卡那>慶大>妥布>鏈霉素>奈替現(xiàn)在是18頁\一共有39頁\編輯于星期四預(yù)防：

嚴(yán)格控制適應(yīng)證，兒童，老人，孕婦更應(yīng)慎重用藥期間注意發(fā)現(xiàn)早期毒性，及早停藥有條件時監(jiān)測聽力避免與其他的耳毒性藥合用（呋塞米，依他尼酸、萬古霉素類、順鉑等）避免合用鎮(zhèn)靜催眠藥原因：由于內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度過高，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的能量產(chǎn)生和利用，引起內(nèi)耳毛細(xì)胞膜上Na+-K+泵發(fā)生障礙，導(dǎo)致毛細(xì)胞受損?，F(xiàn)在是19頁\一共有39頁\編輯于星期四

2、腎毒性

表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等；新霉素>卡那>慶大>妥布>鏈霉素>奈替機制：藥物經(jīng)腎臟排泄，并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，損害近曲小管上皮細(xì)胞預(yù)防：長期應(yīng)用要定期檢查腎功能腎功能不良的患者慎用或禁用避免與其他腎毒性藥物合用：萬古霉素、多粘菌素、兩性霉素B、第一代頭孢菌素類等現(xiàn)在是20頁\一共有39頁\編輯于星期四3、神經(jīng)肌肉麻痹：大劑量心肌抑制、血壓降低、肢體癱瘓、呼吸衰竭機制：與Ca2+結(jié)合，或在突觸前膜與Ca2+競爭離子通道結(jié)合，抑制乙酰膽堿的釋放。現(xiàn)在是21頁\一共有39頁\編輯于星期四3.神經(jīng)肌肉麻痹：大劑量阻滯（運動神經(jīng)-肌肉接頭）防治：避免與肌松藥合用；一旦發(fā)生，可采用新斯的明和鈣劑搶救。與劑量、給藥途徑、用藥種類有關(guān)多在胸、腹腔給藥時產(chǎn)生大量、快速靜脈滴注時易引起氨基苷類不主張靜脈注射給藥，以免引起呼吸驟?，F(xiàn)在是22頁\一共有39頁\編輯于星期四4、過敏反應(yīng)（以鏈霉素多見）表現(xiàn)：嗜酸性粒細(xì)胞、皮疹、藥熱、過敏性休克等。接觸性皮炎（新霉素最常見）

特點：過敏性休克發(fā)生率僅次于青霉素，但死亡率高。防治：（1）皮試（2）葡萄糖酸鈣+腎上腺素現(xiàn)在是23頁\一共有39頁\編輯于星期四5、其他

表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、面部發(fā)麻、血小板減少現(xiàn)在是24頁\一共有39頁\編輯于星期四常用氨基苷類藥物（各藥）現(xiàn)在是25頁\一共有39頁\編輯于星期四鏈霉素

最早用于臨床的氨基糖苷類藥物，第一個用于臨床的抗結(jié)核藥?！究咕V】

對結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強大，對銅綠假單胞菌無效。

【耐藥性】易產(chǎn)生耐藥性例如：大腸桿菌引起的尿路感染，開始敏感濃度為1μg/ml，經(jīng)3～5天治療后，敏感濃度增加1000倍；結(jié)核桿菌更易產(chǎn)生抗藥性，必須聯(lián)合用藥。現(xiàn)在是26頁\一共有39頁\編輯于星期四【臨床應(yīng)用】

①兔熱病與鼠疫治療的首選藥，后者常與四環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用；②亦可與青霉素合用治療細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；③對結(jié)核桿菌作用強大，應(yīng)與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用；

④與四環(huán)素合用治療布魯菌病。

土拉菌?。ㄍ脽岵。┦且环N由扁虱或蒼蠅傳播的嚙齒動物的急性傳染病。感染者會出現(xiàn)高燒、渾身疼痛、腺體腫大和咽食困難等癥狀?，F(xiàn)在是27頁\一共有39頁\編輯于星期四【不良反應(yīng)】①耳毒性，第八對腦神經(jīng)損害；②神經(jīng)肌肉阻滯（發(fā)生率較高），口周、面部、四肢麻木；③過敏性反應(yīng)、過敏性休克；發(fā)生率不高，但死亡率高，皮試陽性率不高。④少見腎毒性現(xiàn)在是28頁\一共有39頁\編輯于星期四慶大霉素（gentamicin）【抗菌譜】

對G-桿菌，金葡菌敏感；

氨基苷類中治療G-桿菌感染首選藥（價格便宜、療效確實）現(xiàn)在是29頁\一共有39頁\編輯于星期四【臨床應(yīng)用】①、合用β-內(nèi)酰胺類---嚴(yán)重G-桿菌感染，或病因未明G-桿菌混合感染，腸球菌、G-桿菌或銅綠假單胞菌所致的心內(nèi)膜炎。②、合用羧芐西林---銅綠假單胞菌感染。③、合用甲硝唑或氯霉素---盆腔、腹腔需氧與厭氧菌混合感染。④、尿路、人工心瓣膜術(shù)前，口服用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備。⑤、眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染?，F(xiàn)在是30頁\一共有39頁\編輯于星期四【不良反應(yīng)】1、耳毒性，以前庭損害為主；2、可逆性腎損害也多見；3、偶見過敏反應(yīng)及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用?！袂巴スδ軗p害>耳蝸神經(jīng)損害>腎毒性>神經(jīng)肌肉阻滯現(xiàn)在是31頁\一共有39頁\編輯于星期四妥布霉素特點：

1、抗菌活性不及慶大霉素相似，

2、但抗銅綠假單胞菌作用較慶大霉素強2-5倍。

?3、用于各種嚴(yán)重G-桿菌感染，一般不作為首選藥，對銅綠假單胞菌感染或需較長時間用藥者，宜用妥布霉素。現(xiàn)在是32頁\一共有39頁\編輯于星期四卡那霉素特點：1、與鏈霉素相似，對結(jié)核桿菌有效，對銅綠假單胞菌無效；2、耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細(xì)菌易耐藥；3、臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥?，F(xiàn)在是33頁\一共有39頁\編輯于星期四阿米卡星（丁胺卡那）

特點：

1、氨基糖苷類中抗菌譜最廣，對結(jié)核、銅綠假單胞菌均有效；

2、對鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性；

3、用于腸桿菌及銅綠假單細(xì)胞菌所致的感染，

亦可作為二線抗結(jié)核藥與其它藥物聯(lián)合用于結(jié)核病的治療；

4、不良反應(yīng)：耳毒性明顯現(xiàn)在是34頁\一共有39頁\編輯于星期四現(xiàn)在是35頁\一共有39頁\編輯于星期四奈替米星特點：1、對G-菌包括腸桿菌及銅綠假單胞菌均有良好抗菌作用；2、對G+球菌的作用強于其它氨基糖苷類；3、對多種鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性，與其它藥物無交叉耐藥；4、不良反應(yīng)最輕，耳毒性、腎毒性發(fā)生率較低，癥狀輕微?，F(xiàn)在是36頁\一共有39頁\編輯于星期四【氨基苷類對酶的穩(wěn)定性與不良反應(yīng)比較】藥物

對滅活酶穩(wěn)定性過敏反應(yīng)耳毒性腎毒性N-M接頭阻斷鏈霉素

+++++/++++++卡那

++++/+++++++慶大

+++++++++妥布

++++/+++/++++阿米

++++++++++奈替

++++++？現(xiàn)在是37頁\一共有39頁\編輯于星期四1、氨基糖苷類抗菌機理2、氨基糖